肾癌的DC免疫治疗进展夏远博2011.01.06Contents前言1DC的作用2DC与肾癌的预后及DC疫苗种类3前景展望4前言早期临床
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现：早期临床表现具有隐蔽性、多变性和非特异性治疗：可通过根治性肾切除术达到理想的治疗效果肾癌亦称肾细胞癌(RCC)，是最常见的肾脏实质性恶性肿瘤晚期临床表现：临床上出现典型的三联征(血尿、疼痛、肿块)时往往已有广泛进展，一般认为是肾癌晚期的标志。治疗：目前尚无有效的治疗手段肾癌对放疗、化疗均不敏感。但肾癌是一种免疫原性很强的肿瘤，对晚期肾癌的治疗，免疫治疗有其独特优势，尤其是DC在免疫治疗中的基础地位确立以来，肾癌的免疫治疗取得了很大的进展，各种形式的DC瘤苗已在肾癌的免疫治疗中开始尝试，其疗效显著且副作用小，显示了明显的优势。DC的作用DC与肾癌的预后肾癌的预后是肿瘤的生物学特性和机体的免疫状态等多因素的综合效应，DC是重要的抗原提呈细胞，有潜在的能力去引发身体中的免疫反应。研究表明人体肿瘤微环境中DC的数量、功能与肿瘤的预后呈正相关。肿瘤组织中DC浸润数量越多，其疾病预后越好。同时，浸润DC的数量越多，RCC淋巴结转移的可能性越小。肾癌微环境：DCPKRCC？因而DC用于肾癌免疫治疗具有极大的临床意义。方法目的抑制治疗肾癌的DC疫苗种类肿瘤裂解物或肿瘤粗体抗原致敏DC肾癌抗原负载DC肾癌细胞与DC融合肾癌mRNA转染DC细胞因子基因修饰DC或肿瘤细胞肿瘤裂解物或粗体抗原致敏DC肿瘤细胞超生波紫外线反复冻融研磨过滤肿瘤细胞悬液DCDC宿主抗肿瘤T细胞反应需一系列的抗原决定簇，而不仅是某一个抗原，给予全细胞抗原可能是最简单有效的方法。因其不需要鉴定特异性抗原，且多个抗原的存在可减少因抗原阴性引起肿瘤免疫逃避的可能性。Gitlitz等从14例RCC病人的外周血CD14+前体细胞获取DC，并在含GM-CSF、IL-4和10％自体血清的培养液中培养，添加经3次反复冻融得到的自身肿瘤裂解产物制备疫苗，治疗12例病人，结果显示疫苗有很好的耐受。Wang等用负载自体肿瘤细胞裂解物的DC疫苗联合CIK治疗10例晚期肾癌患者，在4例有可评价病灶的患者中1例部分缓解(PR)，2例疾病稳定(SD)，1例进展(PD)。肾癌抗原负载DC肾癌的TSA、TAA目前知之不多，仍在不断探索中。G250是一种广泛表达于RCC的肿瘤相关抗原。细胞裂解物致敏DC抗原蛋白致敏DCVS①特异性强，更有效地诱导DC②副作用小，避免自身免疫疾病产生③操作方便，不需获取肿瘤组织即可治疗，利于临床推广应用Tso等用G250与GM-CSF进行融合形成G250-GM-CSF融合蛋白(FP)，FP经棒状病毒表达体系表达、分离纯化后加入培养体系中，同时加入IL-4等细胞因子，培养出带有RCC相关抗原的成熟DC疫苗，这种DC高表达CD83等成熟表面分子，产生强大的CTL效应，研究提示这种FP将在制备肾癌DC疫苗中发挥重要作用。但肾癌TAA或TSA目前难以鉴定、证实，所以限制了其广泛使用。肾癌细胞与DC融合肿瘤细胞和DC可通过聚乙二醇或电融合技术实现融合。这种杂合体既表达了全部肿瘤细胞抗原，又有DC的抗原呈递功能和T细胞激活功能。研究表明，成熟DC比未成熟DC融合后具有更强的抗肿瘤CTL反应和抵御肿瘤再攻击能力。Alexander等采用电融合术将同种异体的DC与RCC病人自身的癌细胞融合成DC疫苗，用皮下接种法治疗17例转移性RCC病人，随访6个月后，疗效显著，其中4例肿瘤完全消退，2例肿瘤缩小50％以上，除个别有低热外，无明显不良反应。Marten等用健康人PBMC来源DC与肾癌细胞融合，经皮内注射治疗12例进展期肾癌患者，结果4例病情稳定，大部分患者外周血淋巴细胞对肾癌细胞的细胞毒性增强，无明显不良反应。这表明DC融合疫苗治疗肾癌是安全有效的。肾癌mRNA转染DC从大量肿瘤标本中提纯肿瘤细胞mRNA，或通过PCR技术从有限的肿瘤组织中扩增足够数量的mRNA，以肿瘤mRNA冲击DC，接种体内后可产生明显的抗肿瘤反应。肾癌组织mRNAPCR技术肿瘤特异性mRNA差异筛选肿瘤抗原基因修饰的DC疫苗基因导入DCGarderet等通过体外实验
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，提取肾癌组织mRNA转染的DC能够明显诱导肿瘤特异性T细胞免疫应答；同种异体肿瘤组织mRNA转染同样也可引起这种免疫应答，这说明了在RCC患者中有共同的肿瘤抗原存在，而正常人mRNA则不能，提示这种免疫治疗方法是相对安全的。细胞因子基因修饰DCDC的成熟、分化及对抗原的呈递有赖于其周围的微环境，其中细胞因子对这种微环境可产生重要的影响。为此改变DC所处肿瘤微环境中相关细胞因子的浓度，无疑是提高DC抗原呈递和抗肿瘤效应的又一途径。DCmDC活化更强的CTL效应CD40LCD40促进如果联合肿瘤抗原基因及细胞因子基因一起导入DC，则效果可能会比单独用肿瘤抗原基因或细胞因子基因修饰DC更好。Nishiyama的一项体外实验研究发现，应用IL-12与肿瘤抗原共同刺激DC，其诱导的CTL活性明显增强。前景展望 目前，转移性RCC在很大程度上仍属于难治性恶性肿瘤。但长期的随访的数据分析显示，一部分患者已经从免疫治疗中获益。随着分子生物学、免疫学、基因工程学的飞速发展，采用肿瘤mRNA刺激DC及多途径基因转染的DC，能提供更多更有效的可供识别的抗原表位，并可克服HLA限制，是最具发展前景的DC疫苗制备方法。选择合适的剂量、筛选更有效的RCC抗原、摸索赋予DC抗原的最佳方式等问题将是今后DC免疫治疗研究的热点。相信随着DC疫苗技术的成熟，以DC为基础的RCC免疫治疗将显示出美好的应用前景。参考文献[1]罗道升.树突状细胞疫苗在肾癌免疫治疗中的前景[J].国外医学泌尿系统分册,2004,24(1).[2]唐亮.树突状细胞疫苗在晚期肾细胞癌治疗中的研究进展[J].国际泌尿系统杂志,2007,27(5).[3]刘世会.树突状细胞为基础的肾癌免疫治疗进展[J].重庆医科大学学报,2007,32(7).[4]胡志.树突状细胞融合瘤苗的制备及其在肿瘤免疫治疗中的应用[J].国际肿瘤学杂志2007,34(8).[5]孔令波.树突状细胞与肾细胞癌免疫治疗进展[J].国际泌尿系统杂志,2006,26(3).[6]WangH，ZhouFJ，WangQJ，etal．EfficacyofAutologousRenalTumorCellLysate-loadedDendriteCellVaccineinCombinationwithCytokine-inducedKillerCellsonAdvancedRenalCellCarcinoma：aReportofTenCases．ChineseJournalofCancer，2006，25(5)．致谢感谢武总在试用期间的亲切关怀！感谢李玉成主管、高天龙老师在技术、物资工作上的热情指导和帮助！感谢每一位
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