药品研发过程的质量管理

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008，39(9) 药品研发过程的质量管理 Quality Management of the Process of Drug Research and Development 杨世霆 (上海交通大学药学院， 卜海 200240) Yang Shi—ting (School ofPharmacy,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200240) 摘要：运用项 }1分解的方法，以药品管理法、药品注册管理办法和GMP为依据，对药品研发的不同阶段提 出了管理的重 点及 日标。为药品研究机构的质量管理体系建设提供参考 。 关键词：药品研发；项 目管理；伞面质量管理 中图分类号：R95 文献标识码：C 文章编号：1001—8255(2008)09—0712—03 药品研发过程中的质量管理是控制产品质量的 最初活动，其质量管理水平决定了最终的药品质 量。质量管理工作的早期介入是药品研发的基础性 1二作之 ， 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 药品研发过程，尤其是在早期研究 阶段，可有效地节省资金、加快药品研发进程。近 年来，我国医药企业和科研院所已对药品研发的规 范化问题引起了』 泛关注。 1 起源与现状 现代质量管理起源于工业部门，产业界基于过 管理的R&D项 目质量管理已较成熟。从20R纪 90年代开始，国内研究机构就开始了科研质量管理 体系的建设，开始认识到科研质量和信誉对于科研 T作的重要性，并逐渐开始在科研工作中借鉴和采 用质量管理的一些方法。目前国内医药企业的药品 研发， ‘般是以项 目管理的模式运作的，其中很重 要的就是项目的质量管理，由于质量管理同时还涉 及项目的其它内容，包括范围管理、时间管理、费 用管理、人力资源管理、沟通管理、风险管理、采 购管理和整体管理等8个方面。尽管有些研发人员 认为对质量的关注主要针对产品或服务的功能，研 发活动无法实施质量管理，但当研发部门采取了大 收稿日期：2008—07—23 作者简介：畅f仆霆 (1974)， ，工程师，执、l 药师，硕士研究生 l 方向：药物新剂型和药品牛 质量管理 。 l：0I 360 J843096 E—mail：yangst@sh163 net 量质量改进的措施，在考察具体效果后发现事实并 非如此。从寻求减少研发流程中缺陷的各种方法开 始，通过杜绝可见的损耗和隐藏的风险，在研发活 动的成本上做出了实质性的改进，缩减了开发周期 中各环节所需的时间，从而提高了整体效能。 这两年药品研发项目所体现出来的问题，是在 新的药品注册管理办法实施过程中逐渐暴露出来 的。比如：实验设计不科学；研发实验记录不完 整 ；实验结果不准确；方法研究草率；实验用原辅 料来源随意，没有经过有效资质审查，无法溯源； 实验用原辅料及各类试剂使用随意，没有相应科学 妥善的管理；实验室的温湿度控制不达标；实验的 规模及批次的重复上不具备实用性等。这些弊端 造成的后果是实验室产品和最终上市产品的质量不 具备同一性，生产不能按实验室得出的工艺条件实 施，实验室处方在工业生产中不可行，结果导致按 批准的处方和工艺不能组织有效的生产 ，给企业造 成极大的浪费。 所以有必要在药品研发企业建立相应的质量管 理体系，可以参照GMP~HISO的要求进行组织和实 施，以生产出符合研发目的的产品为目标，以药品 管理法、药品注册管理办法、GMP以及相关的法 律法规为依据，组织研究和试验。 2 药品研发项目的流程与相应的问题(图1) 2．1 在研发甄别和立项阶段，应重视前期调研，避 免专利侵权和违法违规现象的出现。这几年国内出 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008，39(9) 药品研发项目 甄别和立项 l l临床前研究 I l 临床研究 l l提交申报 制备l l初筛 药学l I药效药l 1毒理 研究I l理研究l l研究 图l 药品研发项目工作分解结构图 现的各类专利纠纷，如 “氨氯地平对映体的拆分专 利侵权纠纷”、 “奥氮平专利侵权纠纷案”、 “醋 酸奥曲肽权利纠纷”、 “江苏恒瑞医药股份有限公 司多西他赛案”、 “万生与三共奥美沙坦官司”、 “盐酸吉西他滨专利无效案”、 “伟哥应用专利中 国无效案”等，都是大家很关注的案子。这些案例 给了大家很多启示，专利意识在各公司也都已深入 人心 。产品开发前期，对药品专利情况 的调研至关 重要 。 除专利问题外，很多新药研发项目的立项还存 在以下问题：对国内外医药市场发展动态信息的把 握缺乏灵敏性；复方制剂的组方缺乏合理性；剂型 的选择依据缺乏可行性；药物作用机制的设计缺乏 严密性；新药类别的判断缺乏准确性等。项 目的所 有者——药品生产企业一般对市场动态较为灵敏， 而项目执行的主体——研发部门或机构，则对专业 内容把握较为准确。项目负责人应该在项 目策划阶 段，根据项 目的规模、 目标、开发周期等具体情 况，组织人员编制 《质量计划》，制定专门的质量 措施、资源和活动顺序。质量通过 《质量计划》及 其实施过程来达到，而非最终的质量检查。根据每 个项目的不同，有针对性的制定文件，有利于项目 最终的Jingo实施。 2．2 临床前研究阶段应关注实验室记录、规范以 及 文档 完整性 。并重视实验设计 的确 认 ，组织部 门的专家对实验设计的审核尤为重要，可防止发 生缺项漏项，确保实验设计有效合理。记录和文 件的管理是研发规范化管理工作的重要环节。主 要内容包括：编写规范、实验操作记录规范、本 工序实验人员责任落实、后工序接单检查责任 落实、实验完成后实验室负责流程单原件归档。 这套 管理制度 档案管理制度下载食品安全管理制度下载三类维修管理制度下载财务管理制度免费下载安全设施管理制度下载 保证了实验流程的可控和可追溯， 实验成果的共享程度高，减少了重复实验，提高 了实验室的整体水平。除流程单外，实验室对仪 器设备的状态、使用和维修也应有明确的记录制 度，所有维修都应有详细记录，以便今后出现问 题时参考，提高维修工作的效率和质量，有效提 高设备的使用率。实验中原辅料、试剂及其它各 类采购记录、仓库出入库台帐、原辅料供应商审 计、实验室及仓库温湿度记录、批生产记录、销 毁台帐都应该有明确的记录及保存制度。 药品的研发内容广、面积大，涉及不同的专业 范围，凡涉及药品安全性的实验研究，一般都采取 分包合作的方式，这是现代药品研发的一个显著特 点。分包项 目是项目的一个重要组成部分，分包项 目的好坏直接影响项 目的质量和企业的信誉。因 此，应有效管理分包项 目的各个环节，以确保分 包项 目质量和进度符合要求。企业在选择分包单 位的时候，要先建立相应的分包政策、程序，明确 分包方资质(~I3GLP)条件及评审过程与方法，及时 准确地发放分包 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 、确认要求规定、保留分包方 报告。准确清晰地说明分包项 目内容、质量技术要 求、项 目起止时间、验收评定 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 、交接内容、项 目控制节点等。 药品研发的后期，形成产品的主要问题是没有 经过中试或中试时问很短，产品没有生产文件或 维普资讯 http://www.cqvip.com 文件不足以指导生产、没有中控标准、生产现场出 现问题没有相应的解决 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。有些企业希望在中试 阶段解决产品的质量问题，但中试的定位与运作也 很矛盾，发生质量与进度的冲突时，如何取舍与平 衡。以前研发与制造的矛盾转化为研发与中试、中 试与生产的矛盾，中试成了矛盾的集散点。量产后 才发现产品可生产性差、成品率低、经常返工，影 响发货。所发生的大量设计变更，导致研发人员须 到处去 “救火”。以上问题提醒我们，在研发过程 中应重视中试的重要作用，在处方和工艺基本确定 后，就应该进行适当数量及规模的中试，并及时解 决中试中暴露的问题。 2．3 临床研究阶段应注重对临床研究基地的资质选 择及质量管理。前期的重点是对临床研究基地资 质的审核及临床项目的授权。进入临床研究后，受 试者权益、安全、健康必须高于对科学性和社会利 益的考虑。临床研究基地的伦理委员不能仅限于形 式，应确保受试人员的安全健康、实验数据的合法 性。研究者必须严格遵从试验方案，不得随意更 改；如需变更，须经伦理委员会的同意并告知申报 者。应彻底杜绝研究者编造试验数据、隐瞒不良反 应事件、提前破盲及改变试验结果等作弊行为。 临床研究方案应由申办者与研究者共同设计完 成，明确在方案实施、数据管理、统计分析、结 果报告、发表论文等方面的职责及分工。申办者同 时应任命合格的监查员，监查和报告试验的进行情 况、核实数据等；还应建立对临床研究的质量控制 和质量保证系统，必要时还可组织对临床研究的稽 查以保证质量。有些申办者在临床研究中往往缺乏 主动性，过分依赖研究者。如对试验方案的设计基 本上托付于研究者，不懂得共同参与协商；缺乏对 试验数据的监查，直到试验接近尾声也未有监查员 参与试验过程；未建立相关的质量控制和质量保证 系统⋯。实验的设计 、实验记录的保存 、实验药物 的来源发放销毁等、受试人员的原始文件等所有这 些记录的建立及保存必须准确、可靠、可溯源。 2．4 提交申报阶段应重视实验记录、档案的整理和 维护。现在很多企业在面临现场核查的时候就出现 档案资料缺损。在药品研发项目的管理方面，过程 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008，39(9) 文件和记录的完整保存对保证研发活动的持续顺利 进行非常重要。文件记录要有人进行管理，更改要 有程序规范。加强各类管理程序和流程的建设以及 关键节点的确认。做到每项工作有文件规范、有记 录、有人负责、受到监控，特殊事件有审批程序， 凡事都要做到可控、可溯源。 对药品研发结果的综合分析、整合与升华对提 升药品开发质量也至关重要，决定了项 目的质量和 使用价值。申报资料的撰写、研究报告、技术资料 等文件是药品开发产出的主要载体，申报资料、档 案整理、成果推广等后续工作对提高今后的药品研 发质量具有重要作用。在最后阶段的有效总结，发 掘潜在的有价值的技术内容，也是此阶段的重要工 作之一。 2．5 全面质量管理(TQM)、更加关注并满足顾客 需求。TQM是研发质量管理体系建设并取得成功 的关键。首先是要建立全员质量意识，以规范化的 工作模式开展科研工作。质量管理部门应从协助科 研人员工作的角度出发，找出项目管理的不足，阐 明采用质量管理的好处。通过充分的培训和自下而 上的讨论，使研究人员真正对质量管理产生兴趣， 从被动机械接受到产生疑问，直至开始探究质量管 理的真正涵义和具体做法，并主动参与其中。这样 才能真正使质量管理为科研活动增加价值。 药品研发产生的成果最终直接服务于生产部门 的应用需求。对于研发成果的评价，一方面要考虑 依托企业本身的评价体系，同时也要考虑提供资金 的顾客及利益相关方的需求。没有经济上的支持， 研发也无法进行。这就要求科研人员能主动收集各 方的反馈意见并能持续改进。 3 结论 药品研发质量管理的核心就是 “事前布控，事 后可溯”。关键就是有效的文件记录管理，建立可 实施并行之有效的规范流程。 参考文献： [1] 邓阿黎，向 楠，赵映前．新药临床试验中GCP实施的问 题与对策 [J]．中国临床药理学与治疗学，2004，9(10) 1197一l200． 维普资讯 http://www.cqvip.com