GMP验证指南

GMP验证指南 第一篇 总 则 第一章 验证的由来及意义 第一节 引言 世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那 时候起巳经从一国走向世界。 在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药 品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，1992年发布了修订版。国家药品监督管理局成立以后，从强 化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。 在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规 范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。 本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中 的地位和作用。 第二节 验证的由来 同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后 采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有 益的。 ——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生． ——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到 405 个病例。污染菌为欧文氏菌 (Erwimz spp) 或阴沟肠杆菌 (Enter－obactercloacae)。 1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。 ——1976年据美国会计总局(General Accounting Office)的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。 频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查．考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀 微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小 容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面： ?水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统； ?厂房及空调净化系统； ?灭菌柜的设计、结构及运行管理； ?产品的最终灭菌； ?氮气、压缩空气的生产、分配及使用; ?与产品质量相关的公用设备； ?仪表、仪器及实验室管理; ?注射剂生产作业及质量控制的全过程： 调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法 规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及 生产过程中的各种偏差及问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ．FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空 调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程．例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭苗柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好 性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染，管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆，操作人 员缺乏必要的培训等．FDA将这类问题归结为“过程失控”——企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制 生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差， 而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要 检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量” 为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，它首次将验证以文件的形式载人GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。 第三节 术语、缩略语 由于各个国家GMP发展的不平衡，验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不同领域的工程技术人员往往 按照他们自己的经验来描述同一概念的事物，因此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱。例如，一些人员讲 灭菌设备的验证，它的本意是指灭菌设备性能的一般确认，尚没有涉及工艺条件，实际生产中采用的工艺条件通 常以程序来描述，如115?，35min，这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证。这种状况不 利于同行之间的交流。为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义，本章从WHOGMP 1992、美国cGMP及《制药工艺验证》等材料中收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作简要的解释。 (1) Automated Quality Assurance Inspection Equipment(AQAI)／在线自动质量保证检查设备 如标签条形码系统、称量自动检查系统等。 (2)Bioburden／生物负荷 存在于原辅材料及其中间产物中的微生物(杂菌或标准中规定菌株)的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果(杂菌或标准中规定菌株)没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而 言，生物负荷则以污染菌论处。生物负荷试验包括总菌落数(污染水平)及污染菌耐热性检查。 (3)Business Planning & Control System (BPCS)／业务 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 及控制系统。 (4)Challenge test/挑战性试验 旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定 的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加 入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。 又如，为了验证7无菌过滤器的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除10 的缺陷假单孢菌的技术要求来进 行菌液过滤试验。 (5)CIP／在线清洁 Cleaning in Place的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的 清洁工作。 (6)Certification／合格证明 常指某一机器设备／设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而 准于交付使用的证明文件。 (7)Concurrent Validation／同步验证 指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获 得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 (8)Design Qualification (DQ)／设计确认 通常指对项目设计 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调 系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素， 因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。 (9)Edge－of－failure／不合格限 指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是 工艺失控，产品不合格。 (10)Good Engineering Practice (GEP)／工程设计规范。 (11)HVAC／空调净化系统 是Heating Ventilation and Air Conditioning的译意。洁净厂房设计规范中称为净化空调 系统。 (12)InstallationQualification(1Q)／安装确认 指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。 (13)Laboratory Information Management System (LIMS)／实验室信息管理系统。 (14)Material Requirements Planning (MRP)／物料需求计划系统。 (15)Operational Qualification (OQ)／运行确认 为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化 工作。 (16)Out－of－specification Results／检验不合格结果 指检验不符合注册标准或药典标准的结果。当检验中出 现这一情况时，应按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。 (17)Performance Qualification (PQ)／性能确认 为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可 以指模拟生产试验。 (18)Piping & Instrument Diagrams (P&IDS)／管线仪表图。 (19)Poly－alpha Olefin (PAO)／聚－α烯烃 一种用于高效过滤器检漏的新材料。 (20)Process Flow Diagrams (PFDS)／工艺流程图。 (21)Product Validation／产品验证 指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产能 确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控(必要时)的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。 (22)Process Validation／工艺验证 也可译作过程验证，常指与加工产品有关的工艺过程的验证。 (23)Prospective Validation／前验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按 照预定验证方案进行的验证。 (24)Retrospective Validation／回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用 性的验证。 (25)Revalidation／再验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的， 旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。 (26)Systems，Application and Products in Data Processing (SAP)／应用及产品数据处理系统 一种具有材料控制、产品成本核算及需求管理功能的计算机管理系统。 (27)SIP／在线灭菌 Sterilization in Place的译意，常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭 菌。冻干腔室用环氧乙烷灭菌也属在线灭菌。 (28)Turnover Packages／验证文件集 系指验证总计划、验证计划、验证方案草案及验证实施过程中收集的各种 验证资料类文件的总称。 (29)Utility Flow Diagrams (UFDS)／公用介质流程图。 (30)User Requirement Specification (URS)／用户需求标准或用户技术要求。 (31)Validation Protocol／验证方案 一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。举例来说，某一 生产工艺的验证应说明所用的设备、关键工艺参数或运行参数的范围、产品的性状、取样计划、应当收集的数据、 验证试验的次数和验证结果可以认可的标准。同批生产记录相类似，验证方案通常由三大部分组成：一是指令， 阐述检查、校正及试验的具体内容，二是设定的标准，即检查及试验应达到什么要求；三是记录，即检查及试验 应记录的内容、结果及评估意见。 (32)Validation Master Plan／验证总计划 验证总计划，也称项目验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。 验证总计划一般包括：项目概述，验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证 的组织机构，验证合格的标准，验证文件理要求，验证大体进度计划等内容。 (33)Validation Plan／验证计划 验证总计划需要将整个项目分成若干系统，如空调净化系统、制药用水系统、 配制系统、灌装系统、灭菌、包装等，并按其特点编写验证计划及验证方案。验证计划按验证总计划制订，每一 系统制订一验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。 (34)Validation Report／验证报告 对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核 并作出评估的文件。 (35)Worst Case／最差状况 系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时 可能发生。如注射用水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察 系统的供水能力。 计算机系统验证中的其他术语因其专业性强，列在第六篇“计算机系统验证管理”中。 以上术语中，Qualification(确认)和Validation(验证)的词意较难区别。在美国FDA官员编写的《药品生产验证》(Pharmaceutical Process Validation)中，他们认为这两个词系同义词。“确认”这个词往往用在有技术规格及运行参 数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用“验证”这个词。我国《规范》 (1998年修订)中“验证”一章中有关词汇的词义基本与FDA的一致。就本书第一版中有关“验证”的定义，曾与美 国FDA通晓中英文的华裔官员作过多次讨论而定。在我国《规范》第三十六条中提到的“设备„„验证”，指的 是设备或系统安装确认(1Q)及运行确认(OQ)的内容，性能确认(PQ)则进人工艺验证的范畴，如一洗瓶机，OQ只 涉及它的空车运行试验，PQ则须验证设备按设定的清洁程序运行时能否达到预期的清洁效果；又如，一个超净 工作台，PQ的结果只是证明达到洁净要求的环境条件，没有药物产品。国内有的学者用图1—1来阐述各项验证的相关性。 不同标准中，同一英文单词可能有不同的译文。如在制药工业中，Product通常指药品，在ISO／DIS 8402—1991《质量管理与质量保证词汇》中，则指活动或过程的结果，它可以指硬件、软件、它们的组合甚至可以是其对环 境的影响；Validation在该《词汇》中译作确认。在实际工作中，应当注意两个问题：一是资料的来源；二是不 要将设备与工艺截然分开，把注意力过多放在词义上，以致忘却了“工艺以设备为基础，设备离了工艺就失去意 义”的事实。 第四节 验证的内涵 我国《规范》(1998年修订)在第十四章第八十五条将验证界定为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动 或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。可见，验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质 量活动，它是实施GMP的基础。 多年来GMP的实践使越来越多的人认识到： ?药厂的运行必须以质量保证体系为手段，有明确的“标准”，以便做到“有章可循，照章办事”；而“标准”的 确立又必须以生产设备、方法、规程、工艺验证的结果为基础。 ?人员实施GMP需要按“标准!对各种过程进行控制，实现过程确实受控的目标。 ?过程管理遵循动态法则。在按“标准”对影响质量的各个因素加以监控的同时，又必须用各种过程监控的实际 数据来考核“标准”制订的合理性及有效性，或对已验证状态是否发生了漂移作出评估，进而通过再验证的手段 或对历史数据进行回顾总结的办法对“标准”进行必要而适当的修订。“标准”应依托于过程并最终为过程受控 服务。 从历史的回顾及自身的实践中可以得出这样的结论，即企业常规的生产运行需要确立可靠的运行标准。这一广 义的标准除了产品的质量指标外，还包括厂房、设施、设备的运行参数、工艺条件、物料标准、操作及管理规程， 如人员通过培训考核上岗等等。验证是确立生产运行标准的必要手段。一个新建药厂如未经验证投入运行，可视 为无标生产，其药品生产及质量管理全过程的受控将无现实的基础。一个已运行多年的药厂，如不以回顾性验证 的方式对已获得的各种数据资料进行回顾检查，对关键的工艺不作适当的再验证或对已验证过的状态缺乏有效的 监控，它也不可能做到过程受控。在这种条件下，成品最终检查的合格并不能确保出厂批的产品都达到了规定的 标准。 验证是制药企业定标及达标运行的基础，验证文件则是有效实施GMP的重要证据。 第五节 企业实施验证的原则要求 WHO GMP l992在其第一部分“制药工业的质量管理”第5节中阐述了对验证的原则要求，指出：“验证是GMP的重要组成部分，应按照预定的方案进行验证；应有书面的验证总结，概述验证结果和结论，并予保存归档。生 产工艺和规程／方法的确立应以验证的结果为基础，并需定期进行再验证，以确保达到预期结果。应特别注意生 产工艺、检验及清洁方法的验证。” 接着，它对工艺验证(Process Validation)提出了如下具体要求： ?关键工艺应该进行前验证或回顾性验证； ?采用新的工艺规程或新的制备方法前，应验证其对常规生产的适用性；使用指定原料和设备的某一确定生产工 艺应能够连续一致地生产出符合质量要求的产品； ?生产工艺的重大变更(包括可能影响产品质量或工艺重现性的设备或物料变化)都必须经过验证。 我国《规范》(1998年修订)以第七章整篇的篇幅阐述了验证的要求。其内容与WHO GMP指南一致，但增加了验证不同阶段的工作内容、验证的组织及实施、文档管理等方面的条款。 遵循WHOGMP指南及我国《规范》(1998年修订)对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本企业的标准： ?必须制订验证总计划并按计划实施验证。 ?有完整的验证文件并经过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。 ?必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证的结果。 ?验证方案应当包括验证目标、方法及合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。 ?系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案(1Q)进行确认。 ?必须根据批准的运行确认方案(OQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行确认。运行 确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。 ?必须根据批准的性能确认方案(PQ)对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行确认。性能确认应 当在常规生产的环境条件(或等同的生产条件)下进行。 ?除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于3个，所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均必须有适当的验证 文件。 ?定期进行预防性维修及校正／校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工图应当 准确并应及时更新。 ?应规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性的要求。 ?11系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程，人员须经适当培训。 ?12与产品相接触的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算机，均应列 入清洁验证方案进行验证。 ?13原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。 ?14已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查 及批准文件，均应归档。 ?15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查／校正或试验，以确保其已验证过 的状态。 ?14已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查 及批准文件，均应归档。 ?15关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查／校正或试验，以确保其已验证过 的状态。 第二章 项目设计建设中的验证 第一节 将验证哲理融入设计 实施GMP认证制度对我国制药业有相当大的影响，尤其在中国加人世贸组织后，将迎来更大的挑战，一些 企业厂房：飞设备陈旧，不经改造不可能通过GMP认证，需要对老厂立项进行技术改造；另一些；有雄心和一 定实力的企业则试图以更高的标准建厂，在这种形势 F，，理解项目设计建设中的验证思想显得特别重要。 质量保证的理念告诉我们： ?药品的质量、安全性和疗效是设计和生产出来的； ?药品质量不是检查或检验出来的； ?药品生产全过程必须控制，以确保成品符合预定质量标准。 同药品生产的哲理一样，符合GMP要求的工厂是设计和建造出来的，不是事后检查及验证出来的，施工、 调试及验证的全过程必须严格控制，才能确保项目建设符合GMP的要求。实践证明，符合GMP的要求远不是项目一开始就能够自行转化为现实的事，它必须从项目初步设计开始，在设计、建造和试车全过程中通过各种努 力才能实现。许多项目陷入误区，没有确保符合GMP的要求，与设计不合格有关；或认为只要设计按GMP做了，验证的要求就一定会得到满足，剩下的工作只是按设计施工，做好记录。然而事实往往把良好的愿望 远远地抛到了一边。例如，某厂建了一套纯化水系统，注意到了原水化学指标的变化并将分配系统设计成循环回 路，以为遵循了GMP原则，但忽视了其他必要的防止微生物生长的措施，预处理及处理均没有考虑防止微生物 污染的措施，产水段及用水回路缺乏足够的取样点，系统运行状况无法监控，以致在投人生产使用时，使用回路 的微生物污染大大超过了饮用水的标准。另一个厂将近百米纯化水管路埋人地下，以致不仅需要时无法将管路系 统中的积水排空，而且难以检查维修。又如，在非最终灭菌无菌产品厂房设计中，将无菌灌装与不需要无菌制备 的配液放在同二级区，没有分隔，形式上提高了配液的级别标准，实际上大大增加了最终成品微生物污染的风险。 这类设计方面的缺陷，’应在审查中及早查明，及早纠正。 另外，验证及确认的结果会证实设计是否有误。验证管理中要求对出现的偏差进行调查及评估则是纠正设 计差错的重要手段。好的设计可以用验证来证实，验证活动中又通过验证获得的数据发现工程或设备设计中的失 误，开及时采取纠正措施，二者相辅相成。例如，某厂引进的一台现代化的大容量注射剂过热水灭菌釜，底部循 环水装有滤网，以防止灭菌过程中瓶子破碎时玻璃碎片进人喷淋系统。安装确认中曾发现喷淋效果异常，经查系 破碎的玻璃堵塞喷淋头所致，进一步调查表明，造成偏差的根本原因是滤网边缘弧形没有与灭菌釜底部．的弧形 完全吻合。此问题不仅影响循环水喷淋的均匀分布及产品受热的均匀性，而且有可能造成循环泵的损坏。将安装 确认的结果及时通报后，对原设计作了一点微小的修改，就把影响质量的风险排除了。这类事件在工程建设中并 不少见。 由此看来，世上没有绝对完美的设计。在设计期间，为了使整个项目符合GMP的要求，需要对GMP的各种原则不断进行回顾审查并协调设计。要防止顾此失彼的情况发生，以保证符合GMP要求的不只是单个的系统或项目的某个组成部分。应当知道，只有将 GMP的各种原则最佳运用，使设计的各个方面匹配后，才会使项目 完全符合GMP的要求。为了实现这一目标，要经常召开GMP碰头会，通报验证的进展＼结果及出现的偏差， 对影响GMP的关键区域或系统重点进行讨论。指定专人从事项目的GMP协调是个好办法，有利于设计单位、 施工单位飞建设单位及主管药监部门之间在GMP问题上的良好沟通。 既然验证的哲理是设计的重要指导思想， 因此负责验证的人员应尽早介入设计，和建设单位一起确定验证总的思路，包括起草验证总计划，确定实施确认 和验证的框架原则，为良好的设计创造必要的条件。 第二节 重视项目建设中的清洁 建设现代化的药厂不仅需要好的设计，而且需要高素质的施工队伍。施工队伍的素质极大地影响工程质量， 不文明施工给验证及整个工程建设带来麻烦的情况时有发生。例如，某一新建项目的水系统在试车时，发现水压 很大，供水量却大大低于设计标准，后采在系统确认中查明，管道系统有几处机械过滤器已积累了大量安装时遗 留的废物，如电焊条断头＼铁屑等，结果系统不得不重新清洗，拖了确认的进度。又如，在灭菌柜验证时，发现 同一灭菌程序运行时，两台同一型号并联安装的灭菌器获得的几值相差较大。经查，其中一台灭囱釜冷却水的水 阀被一木块堵塞，在冷却阶段时冷却水的流量大为减少，产品的冷却速度广慢。这些情况告诉我们，必须重视项 目建设中的清洁，必须在施工队伍的业务培训中灌输质量保证的理念，必须对项目建设中的清洁实施严格的监督 管理o． 药品生产需要洁净厂房。任何一种注射剂的生产都需要在非常严格控制的清洁环境中进行。洁净环 境必须监控并符合各种严格的标准。因此，应当从两个方面去阐明对清洁的要求：一是对厂房设备的设计要求； 二是厂房的建筑要求，以便保持符合GMP要求的生产环境。 一、厂房建造中的清洁 厂房建造就其特点采说，施工作业事实上总会影响到清洁环境。在建造无菌药品的生产厂房时，应当让承包 商和建设单位的员工充分理解GMP对厂房建造的要求，以便在施工中采取必要的措施减少负面影响。 应当注意一般工作区的清洁施工状况，特别应注意洁净室的工地卫生。施工规则中应规定不得将任何食品 ＼饮料＼香烟等东西带人工地。要注意检查死角地带是否存在啮齿动物、昆虫和残余食物。如果一根鸡骨头或一 小片三明治不小心封人了墙里，在对洁净厂房进行确认时，有可能引起严重的问题。使用木制物品尤其是小的木 块或木质包装材料时，可能出现同类问题，均须注意。 在炎热季节里有些地方工人们有食用盐片的习惯，应注意避免盐水或含盐化合物接触不锈钢产品。应避免使用碳氢化合物的燃油和产品，如切割液＼汽油或煤油等，水 泥在固化期间会很容易吸收这些化合物，给此后的粉面及涂漆带来麻烦。干砌的墙和其他建筑材料的表面也应注 意这类问题。 预防这种情况发生的措施有：建立清洁规程并随时检查，在墙完工前禁封这些地力；便用电或热 空气来代替燃油；将切割操作从建筑物里移到室外进行等。 许多工程项目常常会碰到边生产、边改造或边检修的问题。在这种情况下，防止产品受污染和保持物料及 生产的合理流向是极为重要的。要小心地安排好人流和物流，控制粉尘、碎屑和噪声，确保介质及有关服务处于 良好状态。生产车间和建筑单位必须事先全面周到地考虑，作好计划，以尽可能避免停产或产品报废事件的发生。 二、管道、HVAC系统的清洁 管道、HVAC系统在制作和安装过程中必须特别注意清洁卫生，应当达到设计文件中规定的材料清洁、制 作、焊接等方面的要求和标准。在工程招标阶段，这些要求和标准必须明确写入与承包商的 合同 劳动合同范本免费下载装修合同范本免费下载租赁合同免费下载房屋买卖合同下载劳务合同范本下载 中，以避免验证 人员在提出验证要求时再冒出追加费用和延误工期的问题。 管道系统制作过程的不同阶段必须确立加工的清洁标准。这一标准必须包括材料的控制、材料的隔离、运 输、清洁、焊接、性能指标和检查要求。 不锈钢管子、配件及组件必须保存在清洁、单独的区域，这些区域应有防止灰尘和碎屑污染的措施。所有 部件必须有防护帽，应检查防护帽是否损坏。许多项目工程都要求有袋封规程，即把单个的部件各自封在不同的 塑料袋中并挂上牌子和适当的安装图号或注上编号，以防止污染和发生差错。 在处理不锈钢材料时，通常都要求操作人员穿上干净的衣服，带上棉布白手套以避免手对不锈钢材料带来 污染。夹钳、装卸架等工夹件或小车，凡与管道部件表面直接接触的部位，均应使用适当的材料，不允许用碳钢 条。其他工器具，如金属刷也应当使用适当的材料制作。 应该用蚀刻工具在不锈钢材料(如不锈钢标示牌)上做临时记号，不要用一般的记号笔做记号，以免脱落后 带来麻烦。使用干净的布擦拭不锈钢材料的表面，并注意尽量不要使用化学清洁剂。 应当在一个尽可能好的环境条件进行加工能将外界污染分隔开来。 由于需加工风管的规格及所需加工设备的型号和大小等原因，空调净化系统的风管一般总在远离最终安装 点的地方制作。在风管运输中，风管末端应加保护盖或用适当材料封口，以防止内表面受到污染。不得利用套装 的形式(即将小管依次装入大一号风管以缩小运输体积的方法)运送风管。 风管安装连接时，应按规程进行检查，以确保风管中的碎屑物等确实已被清除。工具、材料以及碎屑遗留 在风管里，不仅会造成系统损坏，而且可能导致风量平衡最终调节以及系统最终确认时出现严重问题。 空调净化系统最后调试时，首先需对系统吹洗。在整个安装阶段，不管安装单位采用了什么办法，尽了何 种努力，风管系统肯定会被弄脏。为了避免污染房间和设备，应该在所有的送风口和回风口安装临时过滤器。这 种措施一则可防止外部的污染物被吸人系统，二则能防止系统中的污染物散发到房间中。 三、设备的清洁 在施工建筑阶段，项目进度计划中总会有一些大型设备提前安装的情况，它们暴露在污染的空气和不良的建 筑环境中。在此情况下，应该建立一个预防和检查设备的规程，规程的重点在保护机械设备的同时，还应该阐明 如何维护设备清洁的内部条件不遭破坏。确保连接口(如法兰)封好并有保护措施，确保开口或可穿通设备保持密 封状态，确保管嘴的连接处不处于暴露状态等，一定会获得节省时间和节约投资的良好效果。 此外，应当在设备和设施的设计、更衣和人员出入口的控制、空调净化系统的设计以及清洁规程等方面提出明确的清洁要求。 做 好清洁工作，符合预定的清洁要求，既是项目建设的需要，也是顺利进行确认及验证的必要条件。只有在项目设 计、建设及验证过程中，重视清洁，才能在事实上建好符合 GMP要求的厂房。 第三节 项目和验证的协调 在调试验证期间，人力资源的短缺往往会对项目建设产生重大影口向。系统进行试车、对验证文件的审核＼ 制订／修订验证方案和标准操作规程＼实施安装确 认及运行确认，所有这些都需要人员和时间的投入。 项目的预算和时间计划表必须能如实反映这个情况， 并且能反映出什么是影响进度和工程质量的重要环 节，忽略或遗忘GMP的某个环节，有可能造成工程 延误或导致质量风险的严重后果。 一般说来，实验室及检验方法的确认要先 完成，否则会影响验证计划的实施，特别是通用介 质、微生物＼内毒素检查更应该先行，验证试验中 如有特殊项目，必要时可委托外单位检验。制药用 水系统＼空调净化系统及生产设备的安装确认＼运 行确认等应按计划实施，在实际工作中出现问题时， 应及时研究对策，及时采取措施，保证工程及验证 的进度。 如前所述，指定专人从事项目的GMP协调是个好办法。它有利于设计单位＼施工单位＼建设单位及主管药 监部门之间在GMP问题上的良好沟通(图1—2)o GMP协调员在项目建设的关键时刻应积极发挥作用，使项目建 设各单位及其相关人员按系统工程的要求协同工作。这种协调，当然包括验证总计划中规定的各种文件记录。应 特别注意掌握验证总计划中规定的各种验证文件的进展情况，项目建设与验证文件应当同时协调，同步进行。一 个成功的项目应当具备硬件符合要求、验证总计划听要求的各种文件齐全的特征。只有这样，验证才能为日后常 规生产的质量保证奠定基础，才能顺利通过有关主管部门的验收及药监部门的GMP认证。 第三章 验证的分类及适用条件 在“药品生产验证指南”总则中FDA的专家将验证基本上分为三大类:前验证(Prospective Validation)、回顾 性验证(Retrospective Validation)和再验证(Revalidation)。在企业验证的实践中，验证还存在另一种形式，即同步 验证(Concurrent Validation)。每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。 第一节 前 验 证 前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。这一方式通常用于产品要求高，但没有历史资料 或缺乏历史资料，靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过程。 无菌产品生产中所采用的灭菌工艺，如蒸汽灭菌、干热灭菌以及无菌过滤应当进行前验证，因为药品的无菌 不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言，我国和世界其他国家的药典一样，把成品的染 菌率不得超过百万分之一作为标准；对不能最终灭菌的产品而言，当置信限设在95％时，产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否达到设定的标准，必须通过前验证——以物理试验及生物指示剂试验来 验证。 氨基酸以及葡萄糖类输液产品生产中采用的配制系统及灌装系统的在线灭菌程序应当前验证，因为企业必 须有可靠的手段，在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌，灌装用 具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶，、胶塞的灭菌以及最终可以灭菌产品的灭菌，冻干剂生产相应的无菌灌装 工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全生产的先决条件，因此要求在有关工艺正式投入使用前完成前 验证。 新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式，不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实 现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新品开发计划的终点，也是常规生产的起点。对于一 个新品及新工艺来说，应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现 性及可靠性，而不是优选工艺条件，更不是优选处方。因此，前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺的开 发资料。从现有资料的审查中应能确信： ?配方的设计、筛选及优选确已完成； ?中试性生产已经完成，关键的工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经摸清； ?已有生产工艺方面的详细技术资料，包括有文件记载的产品稳定性考察资料； ?即使是比较简单的工艺，也必须至少完成了一个批号的试生产。 此外，从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变”现象。为了使前验证达到预计的结果，生产和管理人员在前 验证之前进行必要的培训是至关重要的。其实，适当的培训是实施前验证的必要条件，因为它是一项技术性很强 的工作。实施前验证的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求，消除盲目性，否则前验证就有流于形式的 可能。由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案，或在验证中没有制订适当的合格标准，结果验证获得了一 大堆所谓的验证文件，但最终并没有起到确立“运行标准”及保证质量作用的事例并不少见。 第二节 同步验证 同步验证系指“在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依 据，以证明某项工艺达到预计要求的活动”。以水系统的验证为例，人们很难制造一个原水污染变化的环境条件 来考察水系统的处理能力并根据原水污染程度来确定系统运行参数的调控范围。又如，泡腾片的生产往往需要低 于20％的相对湿度，而相对湿度受外界温度及湿度的影响，空调净化系统是否符合设定的要求，需要经过雨季 的考验。这种条件下，同步验证成了理性的选择。如果同步验证的方式用于某种非无菌制剂生产工艺的验证，通 常有以下先决条件： ——有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分； ——有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性等比较好； ——对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。 在这种情况下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时 获得两方面的结果：一是合格的产品；二是验证的结果，即“工艺重现性及可靠性”的证据。验证的客观结果往 往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。专家们对这种验证方式的应用曾有过争议，争议的焦点是在什么条 件下可以采用这种验证方式。在无菌药品生产工艺中采用这种验证方式风险太大，口服制剂中一些新品及新工艺 也比较复杂，采用这种验证方式也会存在质量的风险。当然，验证是一个技术性很强的工作，人员的素质及设备 条件将直接影响验证的结果和可靠性。什么条件下采用何种验证方式，企业须根据自己的实际情况作出适当的选 择。重要的问题是在制订验证方案并实施验证时，应当特别注意这种验证方式的先决条件，分析主客观的情况并 预计验证结果对保证质量可靠性的风险程度。 第三节 回顾性验证 当有充分的历史数据可以利用时，可以采用回顾性验证的方式进行验证。同前验证的几个批或一个短时间 运行获得的数据相比，回顾性验证所依托的积累的资料比较丰富；从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控 制状况的全貌，因而其可靠性也更好。 回顾性验证也应具备若干必要的条件。这些条件包括： ——通常需要求有20个连续批号的数据，如回顾性验证的批次少于20批，应有充分理由并对进行回顾性 验证的有效性作出评价； ——检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示并可用于统计分析； ——批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件。不难理解，没有明确的工艺条件下的数据是无 法用作回顾性验证的。以最终混合而言，如果没有设定转速，没有记录最终混合的时间，那么相应批的检验结果 就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何对偏差的调查及说明，这类缺 乏可追溯性的检验结果也不能用作回顾性验证； ——有关的工艺变量必须是标准化的，并一直处于控制状态。如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方 法、微生物控制等。 同步验证、回顾性验证通常用于非无菌工艺的验证。一定条件下二者可结合使用。在移植一个现成的非无 菌产品时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，支运行一段时间，然后转入回顾性 验证阶段。经过一个阶段的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。这些数据和资料 包括： ——批成品检验的结果； ——批生产记录中的各种偏差的说明； ——中间控制检查的结果； ——各种偏差调查报告，甚至包括产品或中间体不合格的数据等。 系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。回顾性工艺验证 还可能导致“再验证”方案的制订及实施。回顾性工艺验证通常不需要预先制订验证方案，但需要一个比较完整 的生产及质量监控计划，以便能够收集足够的资料和数据对生产和质量进行回顾性总结。 第四节 再 验 证 所谓再验证，系指一项生产工艺、一个系统或设备或者一种原材料经过验证并在使用一个阶段以后， 旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证。根据再验证的原因， 可以将再验证分为下述三种类型： ?药监部门或法规要求的强制性再验证； ?发生变更时的“改变”性再验证； ?每隔一段时间进行的“定期”再验证。 一、强制性再验证和检定 强制性再验证／检定包括下述几种情况： ?无菌操作的培养基灌装试验 (WHO GMP指南的要求)； ?计量器具的强制检定，包括：计量标准，用于贸易结算、监测方面并列人国家强制检定目录的工作 计量器具。安全防护、医疗卫生、环境监测方面并列入国家强制检定目录的工作计量器具。 此外，一年一次的高效过滤器检漏也正在成为验证的必查项目。 二、改变性再验证 药品生产过程中，由于各种主观及客观的原因，需要对设备、系统、材料及管理或操作规程作某种变更。 有些情况下，变更可能对产品质量造成重要的影响，因此，需要进行验证，这类验证称为改变性再验证。例如： ?原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式(如将铝塑包装改为瓶装)的改变； ?工艺参数的改变或工艺路线的变更； ?设备的改变； ?生产处方的修改或批量数量级的改变； ?常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。 上述条件下，应根据运行和变更情况以及对质量影响的大小确定再验证对象，并对原来的验证方案进 行回顾和修订，以确定再验证的范围、项目及合格标准等。重大变更条件下的再验证犹如前验证，不同之处是前 者有现成的验证资料可供参考。 三、定期再验证 由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安全性起着决定性的作用，如无菌药品生产过程中使用的灭菌 设备、关键洁净区的空调净化系统等。因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。 第四章 验证的组织及实施 第一节 验证职能机构及职能 组织机构是管理的主体。企业应根据本企业的具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。例如， 可以在质量管理部门内设验证职能管理机构负责验证管理工作，该机构的主管最好由具有仪表、计算机、制药、 微生物学和数理统计知识，并有一定药品生产质量管理经验的人员担任，以适应验证管理工作的特殊需要。如将 国有企业的技术、质检、计量、工艺开发合并为QA(质量保证部)，那么，验证就应由QA来主管。主管验证的 专职人员应当是熟悉工艺和设备的管理人员，此人应有相当的实际工作经验。由于验证是一项经常性的工作，由 专管部门及专人管理是必要的。现在国内外已有咨询公司提供验证服务，其作用不可否认，但企业日常的验证管 理工作不能完全依赖外部资源。 验证专职管理机构的职责一般包括： ?有关验证管理及操作规程的制订和修订； ?变更计划的审核； ?日常验证计划、验证方案的制订和监督实施； ?日常验证活动的组织、协调； ?参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证； ?验证的文档管理等。 常设的验证职能机构一般能够适应验证日常管理的需要。 对于一个全新的制药工厂或车间，或者一个大型的技改项目，则有大量的验证工作需在较短时间内完成，那 么就需要成立一个临时性验证组织机构，该组织机构呈矩阵式结构(见图l—3)。 验证委员会由企业主管副总经理、验证经理以及来自质量、工程、研究与开发(R＆D)、生产部门的经理组成。验证委员会主要负责验证的总体策划与协调、验证文件的审核批准，并为验证提供足够的资源。 验证作为项目的工作内容，项目验证部设验证经理。项目验证部的验证经理以及来自各职能部门的代表组成验证部，负责验 证文件的制订以及验证活动的协调。项目的验证经理在项目验证过程中起重要作用，负责掌握验证进度和所有验 证工作的协调。 验证小组承担验证项目的具体实施工作，组长由验证经理指定验证部的某一成员担任，其他组 员则来自各职能部门，主要来自被验证对象(设备或系统)的使用部门。项目的验证实际由数个不同的验证组共同 实施完成，不同的验证小组负责不同的子系统或设备，其基本原则是系统或设备的接受者(交付常规生产后的使 用者)必须在质量管理部门指导下直接参与甚至主管该系统或设备的前验证，以便在验证完成后有足够的能力来 管好和用好设备。 企业如不设验证的专职机构，则须明确验证的日常工作由哪个职能部门主管，哪些部门协助， 应有适当的管理程序阐明验证的组织及实施办法，以使验证这一重要的基础管理工作落到实处。 第二节 前验证的一般步骤及要点 前验证的一般步骤及要点可用图l－4来说明。图的左边列出了从设计到投产过程中企业应完成验证不同阶段的 工作内容，右边则标出了实施验证的责任及参与单位。从图中可以看出，企业对验证的全过程负责，但实施验证 过程中，验证的具体工作却并非完全由企业的人员承担。 一、设计确认 设计确认(OQ)是由设计、咨询单位专家、本企业高层领导和专业技术人员参加，对设计进行审查和确认。 根据GMP的要求、本企业设定的目标、设计中所选用设备或系统用户实 际使用的反馈意见、咨询单位专家提供的数据资料，审查设计的合理性，看设计中所选用的设备或系统的性能及设定的技术参数是否符合GMP要求，是否适合本企业产品、生产工艺、维修保养、清洗、消毒等方面的要求。邀请资深专家参与设计确认是非常 有益的。 FDA认为，法规并不规定企业必须将新建企业或大型技改项目的设计方案报FDA认可，但他们不能拒绝企业对设计进行审核的请求。错误或不完善的设计完全有可能使企业最终浪费资金。 我国现在也参照国外科学管理的经验，采用类似的办法。企业可将新建项目上报国家药品监督管理局GMP认证管理中心，由GMP认证管理中心组织专家对设计进行审核。在设计资料正式上报前，企业应当对设计进行 内审，即完成设计确认。 二、安装确认 安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查， 对设备、备品备件的检查验收以及设备的安 装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。 从原则上看，安装确认包括两方面的工作。其一是核对供应商所提供的技术资料是否齐全，如设备、仪表、材料的合格证书、设备总图、零 部件图纸、操作 手册 华为质量管理手册 下载焊接手册下载团建手册下载团建手册下载ld手册下载 、安装说明书、备品备件清单等，并根据所提供资料与设备核对，检查到货与清单是否相符， 是否与订货合同一致；其二是根据工艺流程、安装图纸检查设备的安装情况，如设备的安装位置是否合适，管路 焊接是否光洁，所配备的仪表精度是否符合规定要求，安装是否符合供货商提出的安装条件等。应在安装确认的 实施过程中做好各种检查记录，收集有关的资料及数据，制订设备或系统标准操作规程的草案。 安装确认的具体工作通常包括以下内容。 1．技术资料检查归档 即资料档案化工作。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或手册，统一编号归 档，并在图纸上签注姓名、日期和编号。检查是否有证书、证书是否准确。检测流量、压力、温度、重量等的关 键仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、钝化、质量等是否有合格证；仔细检查校验证书的内容，如有效期、 限度、结果、校正编号。技术说明书或手册包括图纸是对设备进行测试的依据，它们应对设备的特性及功能作详 细说明，并能具体指导维护、 操作、查找及排除故障等。在安装确认中如发现供货商提供的资料有差错或不完 善，应及时向供货商索取。 2.备品备件的验收 由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单检查实物，将清单编号存档，将实物验收入库。入库备件应 按设备管理要求，做好台账。 3．安装的检查及验收 由专人根据工艺流程、安装图纸检查实际安装情况，发现不一致的地方应直接在图纸上做上醒目的红色标 记，签字并注明日期，并将偏差情况直接记录在偏差与漏项清单上。 以下各项可供安装检查验收时参考。 (1)电气 由持证人员按照规范对照检查电气安装图纸。常见的做法是对关键设备电路抽检其10％，如 果发现明显不一致，则必须责成安装单位返工，或对图纸作出修改，并由 责任者签名并签注日期。此后，需再进行复检。最坏的情况下需要全检，以免因电气线路安装的失误损坏设备。 (2)压力容器及真空罐 对于压力罐/真空罐及其分配系统，要检查是否已有主管部门测试后所出具的合 格证书。 (3)材质、光洁度、钝化、焊接等 检查是否有合格证书，同时需对实物进行目检，必要时须进行测试。 (4)主要设备的特性检查 检查已安装设备(如泵、贮罐、热交换器)的主要特性，如型号、系列号、尺寸、有无损坏等。如发现运输或安装中发生某种程度的损坏，应对损坏类型及其影口向作出评估。 (5)过滤器 检查包装的完好性及合格证书，除菌过滤器通常需作完好性试验。 (6)公用工程 对重要的设备或系统，应将所用的公用介质列一清单，并按清单逐项检查其连接、位置、 尺寸、消耗量及所供介质的质量状况。 (7)维修 应当在安装确认时即检查是否具备日后维修的条件，如设备维修孔是否已经设置，是否预留 了足够大小的维修空间。应检查传送带、齿轮箱用的润滑油是否正确等。此外，还应检查用于将产品和油隔离的 密封件、垫圈等是否符合要求。必须对检查的结果作出相应的评价。 (8)环境与安全检查 如存在因特殊的环境条件有可能影响GMP或某项工艺的安全运行，应对这种影响作出评价。 应检查竣工图及管道标识是否完成。在安装确认中，缺竣工图或竣工图不完全是最常见的偏差。这种 偏差所造成的后果在分析故障或需进行技术改造时，才能深切地感觉到。安装确认中，应十分注意避免出现这方 面的偏差。 三、运行确认 运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。 在运行确认的过程中需考虑设备运行的各项参数是否稳定，各步作业功能与标准是否一致，仪表是否 可靠，运行中安全性是否有保证等因素。同时也应全面考虑草拟的标准操作规程是否适用，必要时应作出相应的 补充与修改。安装确认与运行确认一般可以由设备供应商与使用单位共同完成。供货商通过运行确认，将设备或 系统调至适当的工作状态，同时培训了企业的人员；企业则通过这一活动，学习了操作、日常维护保养的技巧并 验收设备。 运行确认应注意以下各点。 1．计量器具检定／校准 设备安装后检查流量、压力、温度、重量等关键仪表是否已经检定／校准并有相应的标志，如贴上校 验合格标签。检定／校准时，应按检定规程或内控校准方法进行，结果应及时记录、签注姓名和日期。 2．功能测试 按照有关标准以及设备技术说明书所列标准，检查设备的每一功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、热 水管防烫、表面防滑、危险作业、有碍健康的工作条件及噪声等，确证其符合标准。 3．操作规程及培训 主要设备应制订相应的操作、清洗、日常维修规程，这些规程一般由设备的使用部门负责起草，并由质量管 理部门批准。能否编写这类规程在一定程度上可以说是培训成效的见证，如果在运行确认中还没有规程的草案， 就很难有理由认为人员已经达到了培训的要求。应制订这类规程的草案并在运行确认的后期由有关人员批准这类 草案，使其成为正式规程。有正式的规程是运行确认最终批准的先决条件。 设备操作及设备维修人员均应接受适当的培训，人员的培训应予考核。培训的内容、学员、教师、培 训考核结果均应记录归档。\ 四、性能确认 性能确认(PQ)是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。 就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。 如工业蒸汽、冷冻站、压缩空气系统、净化空调系统，它们的性能确认即是系统试车，，没有模拟生产可言。 就生产设备而言，性能确认系指通过系统联动试车的方法，考察工艺设备运行的可靠性、主要运行参 数的稳定性和运行结果重现性的一系列活动。故其实际意义即指模拟生产。 模拟生产时，应根据产品的特点设计工艺运行条件，所用原料多数情况下可用替代品代替，如用空白 颗粒进行片剂模拟生产，又如可用水代替一般药液进行输液的模拟生产。对一些技术含量较高或工艺条件较为苛 刻的产品而言，需要用产品处方中规定的原料按产品的处方(可酌情修改，以降低验证费用)进行模拟生产，以便为试生产打下良好的基础。应当理解，性能确认中可能需要做清洁验证的一些预试验，如做在线清洁程序的运行 试验，其目的只能是检验设备的运行情况。因此，在注射剂生产中，如用水采代替产品进行模拟就存在局限性， 要是没有加原辅材料，去讨论它们的残留是没有实际意义的。另外，如在性能确认中使用了辅料或某些原料，那 么就有条件进行清洁验证的试验。由于正式生产与模拟生产并不相同，应当在产品验证——试生产中再适当取样， 收集数据，确认清洁验证的效果。 一般情况下，模拟生产至少应重复3次。对于比较简单、运行较为稳定、人员已有一定同类设备实际 运行经验的生产线，也可跳过模拟生产，直接进行试生产。 性能确认中应注意以下各点： ?流量、压力和温度等监测仪器必须按国家技术监督部门规定的标准进行校验，并有校验证书； ?制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到有关部门或试验室； ?性能确认时至少应草拟好有关的SOP(Standard Operating Procedure，标准操作规程)和BPR(Batch Production Record，批生产记录)草案，按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参数； ?将验证数据和结果直接填人方案的空白记录部分，或作为其附件，避免转抄。人工记录和计算机打 印的数据作为原始数据。数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。 五、工艺验证及产品验证 在验证的术语中，收录了“工艺验证(Process Validation)”。工艺验证与设备及系统的确认在实际上是一个不 分割的整体，尽管它更多地与生产设备相关。以注射剂生产用的灭菌柜为例，灭菌柜在安装确认及运行确认后， 需要进行性能确认，性能确认中当然需要对产品的灭菌程序进行验证，如121?10min，需进行热分布试验或热穿透试验，并在验证中考察装载方式给产品灭菌带来的影响。因此，灭菌柜性能确认中包括了灭菌工艺的验证内 容。配制设备、灌装机、贴签机也都存在类似的情况。因此，除了清洁验证(尤其是在线清洁)、无菌操作的培养 基灌装试验外，许多工艺过程，如洗瓶、洗塞、配液、灌装、灭菌、贴签一般都不予单列，因为这类工艺过程的 验证已在工艺设备确认的同时完成了。 产品验证应注意以下各点： ?新产品或新工艺有完善的研究开发资料，以至工艺设备性能确认中能够拟订出能切合生产实际的验 证方案； ?产品／工艺开发部门、质量管理部门及生产部门至少应当制订出生产方法、批生产记录、标准操作 规程的草案； ?根据法定标准制定产品质量标准、中间控制标准； ?制订好成品和中间控制取样计划，以确保样品的代表性并有足够的样品对有关工艺参数进行考察； ?制订必要的产品稳定性考察计划，通过稳定性考察进一步确认工艺参数的合理性和可靠性； ?为确认工艺的重现性，至少需要进行连续3批的试生产； ?产品验证的批次量应尽可能与实际生产的批次量一致； ?与产品生产相关的工艺，已在相关设备／系统的性能确认中通过验证； ?产品验证试验如因故无法按预计验证方案进行，或验证结果达不到预计标准时，须调查原因，采取 必要的纠正措施，对验证方案作适当修订后再继续进行。验证方案的重大修改，均需经质量管理部经理和生产部 经理的共同批准； ?只有验证总计划获得最终批准后，质量管理部门方有权批准通过稳定性考察并符合法定标准的产品 投放市场。 特殊的工艺验证，如清洁验证及培养基灌装将在本书验证专论中进行阐述。 第三节 回顾性验证 回顾性验证是质量控制中常见的一种手段，它的适用范围较宽，可用于辅助系统及生产系统的许多工艺过程。 FDA的专家曾利用图l—5来说明它的流程及应用。 第四节 验证合格标准的确定 在关于验证内涵的讨论中已经提到，验证是确立并保持企业稳定可靠运行状态的必要手段，因而验证 合格的标准远远超出了成品质量标准的范围。它总体上包括管理标准及技术标准两大方面。实施验证必须确立适 当的验证合格标准，它是企业质量定位的基础。 从技术及经济的观点来看，作为验证合格的标准，必须具备三个基本条件：现实性、可验证性和安全性。 ?现实性 即验证不能超越客观物质条件的限制或造成沉重的经济负担，以至无法实施。例如无菌冻干粉 针剂生产中，新型的设备已有了在线清洁及在线灭菌系统(见图l－6)，但老一些的设备没有在线清洁系统，特别 是一些小型的设备，批量很小，不能要求企业都毫无例外地采用在线清洁的方式进行清洁。对于这类冻干机来说， 手工清洁法可能是企业惟一的选择。要是这类设备具有在线灭菌的功能，有了保证产品安全性的主要手段，用电 力纺将纱布包住、灭菌，或使用经无菌过滤的消毒酒精对腔室进行擦拭清洁也是一种选择。为了降低纱布掉纤维 的风险，通常要求作一次性使用。在这些现实的条件下，再来制订验证的具体标准。如果冻干机既无在线灭菌的 设备，又只能用手工法清洁，那么微生物污染的风险就比较大，在培养基无菌灌装时，是很难通过验证的。 (2)可验证性 即标准是否达到，可以通过检验或其他适当的手段加以证实。 (3)安全性 标准应能保证产品的安全。作为药品生产企业，验证合格的标准应以保证产品的安全性作为先 决条件。一个错误或不合理设计及建造的系统，应当在适当改造后再用验证的方法去证明它的可靠性，而不要用 有限试验的结果替它的不合理性辩护。例如某无菌药品生产厂，因净化空调系统设计中没有考虑值班风机，为了 节约能量，采用白天运行晚上关闭的办法。事实上，静态条件下微粒及沉降菌测试的结果并不能为产品的安全性 提供有效的证据，更不能用澄明度检查结果的汇总数据采证明不设值班风机的合理性。 在设定验证合格标准时，应遵循以下原则。 ?凡我国《规范》及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规的要求及设计标准。如厂房的洁净度、 可灭菌注射剂的灭菌程序，不得使用含石棉的过滤器，与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经 净化处理，符合生产要求。生产用注射用水应在制备后6h内使用，制备后4h内灭菌72h内使用，或者在80?以上保温、65?以上保温循环或4?以下存放等。如企业设备或工艺确有其特殊性，需要采用更适合本企业的方 法，那就需通过验证，用验证的数据来证明所采用方法的合理性。 ?国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO GMP已有明确要求或国际医药界已有公认惯例的，可作为本企业设 定验证标准的参考依据。如最终灭菌产品污染菌存活的概率低于百万分之一(中国药典2000年版已收载此标准，但许多小针品种达不到规定的灭菌要求)；非最终灭菌注射剂3批通过3000瓶的培养基灌装，每批低于0.1％的染菌率(置信度95％)；洁净区实施动态监控标准，除菌过滤器在使用前后应采用适当方法(如发泡点试验法)检查其完好性，同一只过滤器的使用不得超过一个工作日，除非经过验证„„等等。专家们认为，我国已经加入世贸 组织，在这样的条件下采用国际通用标准已势在必行。因此，可能条件下在验证中采用国际通用的标准是明智的 选择。 ?从全面质量管理的观念出发来设定验证方案及有关标准。在许多情况下，特别是管理方面的标准，合格 标准有时难以量化，难以从现成的资料上去寻找制订标准的依据。企业应从验证的内涵上，从全面质量管理的观 念出发，根据工艺、设备及人员的实际情况自行设定标准。以人员的培训和考核为例，一些企业的做法是除理论 考核外，还规定了实际操作的标准，他们将已知无菌的样品让被考核人员进行实际操作，只有100批样品的检验均为阴性结果时，人员方可从事产品的无菌检查。又如当无菌作业区需增添新员工时，除了理论及实践课程外， 还利用每年2次培养基灌装的机会来考核新员工，让其在培养基灌装试验中担任里要角色，如培养基试验达到了 标准，此员工方能从事无菌灌装产品的生产。这类企业的做法司供参考。 还可以颗粒干燥用烘房的验证为例来讨论标准问题。按验证的一般程序，完成安装确认及运行确认后烘房 即可投入使用。当引入稳定性较差的新品时，不要以为安装确认及运行确认已经做过了，即可按工艺要求设定烘 房的温度和时间参数，着手进行新品的产品验证，再用成品检验的结果来评价“干燥工序”的可靠性和重现性， 即用成品检验的结果作为颗粒于燥验证合格的标准。这样做存在质量风险。因为空载时，烘房腔室内的温差一般 可小于 5?，但在装载时，设计及安装存在缺陷的烘房温差可能要大得多。这样，高温点的颗粒有可能产生降解， 而低温点的尚没达到干燥要求。产品的成品检验由于取样的局限性，往往反映不出这种偏差。比较合理的做法是： 第一步应用再验证的方式复查装载时的热分布状况，然后取不同温度点的颗粒测定其含量／降解物及水分，看指 标是否在规定的范围内，以此设定干燥程序的控制参数；在此基础上再进行产品验证。 制订验证合格标准中还有一个重要问题是样品的代表性及取样计划。例如，现在有些生产冻干粉针剂的企 业以福尔马林熏蒸法对冻干腔室灭菌，然后用棉签法或沉降碟法取样，来证明熏蒸的有效性。棉签法或沉降碟法 取样有很大的局限性，它们不足以说明熏蒸的合理性及有效性。从科学性及对产品的安全性上看，这样落后的消 毒方式及取样法在科学技术发达的今天是难以接受的。又如，在一些无菌制剂生产厂，由于产品处方或工艺设备 条件方面的问题，产品只能用流通蒸汽灭菌，而对生产过程总的污染情况不作监控，企图以成品无菌检查的结果 来证明灭菌的有效性。这是对我国药典标准的误解。中国药典2000年版在灭菌法的附则中，对灭菌达到的标准 已有明确的阐述：产品经灭菌后，产品中污染菌存活的概率应 低于百万分之一。药液中灭菌前污染菌的耐热性 及污染水平是评估无菌是否达标的先决条件。这样的试验不做，灭菌达标就失去了基础。第五节 工艺验证及产品验证的相关性 在验证讨论中，往往会碰到一个问题，即工艺验证与产品验证的关系。有人认为产品验证属 工艺验证，他们认为工艺验证涵盖了产品验证，这种观点并没有错。一般说来，工艺验证的范围要宽一些，产品 验证的范围窄。众所周知，IQ及OQ主要是检查设备本身在其规定运行参数范围下的功能，并完成技术资料(说明书、维修手册、安装竣工图、安装过程中出现的问题及解决办法、安装运行综合评估、安装验收报告等)的档案化工作。系统及工艺设备的设计总是会考虑各种产品的特点及通用要求，因而其运行参数及范围必然要宽一 些，然而在生产某特殊产品时，宽范围的工艺参数或设定的条件可能满足不了特殊品种生产的质量要求，所以需 要在设备或系统的某一定范围内进行试验，这即是所谓的工艺验证，它实际是指设备、系统在某具体品种生产条 件下进行的各种必要试验，具有准模拟生产或模拟生产的性质，工艺验证以产品验证为终点。验证过程其实是个 动态的过程，前者与后者并不能截然分开。然而，IQ和OQ的要求与工艺验证毕竟是有区别的，二者是不同阶 段的工作。工艺验证的先决条件是完成IQ、OQ。我国《规范》 (1998年修订)第四章中提到了设备验证，它的实际内容应当是IQ及OQ，此后即转人工艺验证阶段。 也有学者利用一个简单的数学模式来阐述DQ、IQ、OQ、PQ与验证的关系，即 式中，n表示系统、设备。 可见，物料及程序可结合设备一起在工艺验证中同时完成。这种表达方式有助于对 GMP及验证涵义的理解。 第五章 验证文件 第一节 验证文件的基本内 FDA非常明确地要求对设备及系统进行确认及验证。确认(Qualification)的目的是确立工艺设备和辅助系统始终能在设定的条件下正常运行，一个特定工艺条件下生产的产品符合放行的全部要求。而验证，正如定义所说 的那样，它提供以上事实的“文件依据”。 “文件证据”的概念应当体现到标准的制订＼各类合同文件、卖方设计报告书、测试检查和最后试车等各 个方面。对新的厂房设备而言，文件和记录的要求是遵循验证总计划(Validation Master Plan)，按周密制订的计划进行验证并作好记录。验证总计划明确了文件化的要求，因此它是实施GMP的起点。 为了获得这些“文件依据”，每一个新的项目都必须有一个全面而完整的文件系统(a Comprehensive Documentation Package)。如同质量体系文件在质量管理中的地位和作用一样，验证文件在验证活动中起着十分重 要的作用。它是实施验证的指导性文件，也是完成验证，确立生产运行各种标准的客观证据。由图l－7可以看出，验证文件主要包括验证总计划(即验证规划)、验证计划、验证方案、验证报告、验证总结(包括验证小结和项目验证总结)及实施验证过程中形成的其他相关文档或资料。 一、验证文件的标识 验证文件的标识是验证资料具备可追溯性的重要手段，同其他质量文件一样，每一文件都须用专一性的编 号进行标识。标识的方法与标准操作规程或基准批生产记录相类似。具体方法可由企业根据自己的情况决定，基 本要求是它的专一性、可追溯性及方便使用。 现以标识000－VMP－Pl为例说明。它由三部分组成，前面一组的三个数字是某一设备或系统的代号，可 预先确定；中间的一组字母表示文件内容，如VMP表示Validation Master Plan，即验证总计划。运行确认、性能确认、工艺验证则可分别用OQ、PQ、PV表示。第三组代码的第一个字母表示文件的性质，如P表示计划(Plan)或方案(Protoc01)，R表示报告(Report)，S表示小结(Summary) 最后的阿拉伯数字表示文件的版本号。文件的 编号由项目部或主管验证的机构统一制定。 二、文件的审核批准 所有的验证文件必须由下述人员审核、批准并签注姓名和日期。 ——文件起草人：通常是验证组的人员，他／她将对文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、 结论、陈述及参考标准。因此，文件起草人员往往是有一定资质的专业技术人员或管理人员。 ——质量管理部经理：文件须经过质量管理部经理签字批准，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施 过程及结果符合GMP规范和企业内控标准的要求。 ——主管副总经理：验证文件是重要的质量体系文件，它直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来 的产品质量水平。因此，必须得到最高管理机构的认可和批准。 ——生产部或工程部经理：他们是日后生产运行的负责人。他们应当通过验证熟悉并掌 握保持稳定生产的关键因素，以便履行各自的职责。此外，他们应提供验证所必需的资源、 人员、材料、时间及服务。他们的会签意味着实施验证试验的可行性，或对验证报告和验证 小结中的结果、建议及评估结论的认可。 ——验证实施人员：按文件要求实施验证，观察并做好验证原始记录，对实施验证的结果负责。 ——审核(项目部或合适的专仆人员)：审核人员的签字确保文件准确可靠，并同意其中的内容与结论。审 核人员通常是专业技术人员。 三、验证总计划 验证总计划又称作验证规划，它是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件．企业的最高 管理层须用验证总计划给企业质量定位。执行什么样的GMP规范，就有什么样的水平，我国《规范》(1998年 修订)是制订验证总计划的最低标准。在我国已经人世 之后，企业如果只是满足于我国规范的要求，就难以很好地适应客观市场大环境的变化。应当参照WHO GMP的要求，根据我国《规范》(1 998年修订)的标准以及本 企业产品的特殊要求，制汀好验证规划。它将直接决定企业的总体水平。 验证规划一般包括如下内容。 (1)简介 对项日／工厂的概述，包括项日的总投资、建筑面积、生产能力和产品等内容。例如，一 个新建的大容量注射剂生产厂项目简介通常包括以下系统： ?厂房及平面布局，包括仓库及称量间； ?工业蒸汽； ?净化空调系统； ?制药用水系统； ?冷冻站； ?变电房； ?压缩空气； ?氮气系统； ?制备系统(配液)； ?灌装系统； 11灭菌柜； ? ?12计算机控制系统； ?13包装线等。 (2)验证的目标及合格标准 即GMP和其他药监法规的要求，以及企业产品及工艺的特殊要求。 (3)组织机构及其职责 验证组织机构的人员组成以及各个人员的职责权限。 (4)验证的原则要求 包括对IQ．OQ、PQ等一般验证活动的概述，验证文件的管理、偏差及漏项的处理原 则等。 (5)验证范围 结合图文对项日的各个需验证的系统及相关验证项目作出的原则性说明。 (6)相关文件 列出项目验证活动所涉及的相关管理及操作规程的名称和代号，如“人员的培训”、“厂房验 证指南”、“制药用水系统验证指南”、“湿热灭苗程序验证指南”、“变更的管理”等，它们是项日验证的支持系统。 (7)验证进度计划。 (8)附录 平面布置图、工艺流程囤，系统田以及其他各种图表等。 从上可见，验证规划包括了与药品生产及质量控制相关的各个方面。为了适应不同企业的不同验证要求，通 常需将企业所属的系统按其与产品质量的相关性分为两个大类：与产品质量直接相关的系统列入主系统，其他的 则列入辅助系统。采用这一分类法的目的在于突出重点，以避免某些影响质量的重要因素在实施中被遗留或疏忽。 以压缩空气为例，在一些药厂中仅作为自动控制的动力源，与产品不相接触。这种情况下，验证的主要内容是设 备的能力问题，关键在工厂满负荷运行状态下的压力是否达到预计要求；但在大容量注射剂及冻干剂生产／中就 不同了，工厂常用它来去除最终淋洗后瓶中的水滴，因此需用0．22μm的过滤器过滤，并要验证其无油性质。 四、验证计划 根据验证规划制订每个系统的验证计划。验证计划一般应包括下述内容； ?简介——概述被验证系统或子系统验证计划的内容； ?背景——对待验证的系统进行描述，最好结合图文说明系统的关键功能及操作步骤； ?目的——阐述系统所要达到的总体验证要求，如符合GMP的要求，设备的材质、结构、功能、安装等应达到的各种标准； ?验证的有关人员及其职责； ?验证内容——分别介绍进行IQ、OQ、PQ时所需进行的试验／调试或检查； ?验证进度计划； ?附录，如相关文件、表式等。 五、验证方案 从本质看，验证方案的起草是设计、检查及试验方案的过程，因此它是实施验证的工作依据，也是重要的 技术标准。验证的每个阶段，如IQ、OQ、PQ等都应有各自的验证方案。实施验证活动以前，必须制汀好相应 的验证方案。 验证方案遵循“谁用谁起草”的原则，如生产没备验证方案由生产车间起草，公用工程验证方案由下程部人 员起草，检验方法验证方案由Qc起草等等。在形式上，方案一般由验证小组组长起草，并由上管部门经理审核， 必要时应组织有关职能部门进行会审。如生产工艺的验证方案可由来自生产部门的上管负责起草，生产经理负责 审枝。验证方案只有经批准后才能正式执行。与产品质量直接相关的验证方案均须由质量经理批准，其他情况下 也可采用相关部门经理批准，质量部门会签的办法。 验证方案的内容包括：简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验项日、验证实施步骤、合格标准、漏 项与偏差丧及附录。 六、验证原始记录 验证按预先制订并批准的方案实施。验证方案包括指令及记录两大部分，即除了规定了应当如何做、达到 什么标准以外，还规定了应当完成的记录．指令有时只有文件的编号，如清场的标准操作规程，内容需要从相应 的规程中查阅。验证的记录应及时、清晰并有适当的说明。 验证过程中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差，甚至出现无法实施的情况，这种情况称为漏项。它们 均应作为原始记录在记录中详细说明。这部分的内容可作为验证方案的附件，附在验证报告中。原始记录中还有 一些是设备的自动记录。这类记录只有实施验证的人员在记录上作出必要的说明，签名并签注日期后，才能成为 文件，进入原始记录。 七、验证报告及小结 某一系统所有验证活动完成后，应同时完成相应的验证报告。这同生产作业一样，每一工序生产作业完成了， 就得到该工序的批生产记录。验证各个阶段的工作全部完成后，应准备一份验证小结，对所有相关的验证报告进 行总结。验证报告及小结应包括以下内容。 (1)简介 概述验证总结的内容和目的。 (2)系统描述 对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。 (3)相关的验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。 (4)人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。 (5)验证合格的标准 可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准(如洁净 区的级别)，应注明标准的出处，以便复核。 (6)验证的实施情况 预计要进行哪些试验，实际实施情况如何，如有些系统的自动控制系统作为计算机验 证单列，有的则作为系统功能的组成部分在系统验证过程中完成．又如包装线的验证，只需做到PQ(性能确认)， 不必进行所谓的产品验证。这些均可在此项中作出筒要说明。 (7)验证实施的结果 各种验证试验的主要结果，可能时应有一汇总表。如以灭菌程序的验证为例，可列出 各个产品灭菌程序的挑战性试验结果，共进行了多少次，最高及最低标准灭菌时间F0值，有时，此项也可与上一项合并起来写。 (8)偏差及措施 阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。有人说世上没有完美的没计， 设计往往带有创新，创新则不町能万事均与预期要求或结果相符，没有偏差．将验证过程中所观察到的各种问题 及解决办法记录在案，对今后设备的维修及生产运行极为重要。那些对产品质量有直接影响的因素，应予亢分注 意，它们是制订常规生产操作规程的重要背景资料。在验证小结中，务必不要遗留这些内容．验证完成后，人员 发生了变化，临时参与验证工作的人员从事其他工作去了，系统或设备的使用者刘整个验证过程未必都会很清楚， 繁忙的实际工作往往使人难以有足够的时间再去看成堆的原始记录，固此，应当将小结作为验证的结晶切实写好， 它是文件转化为生产力的重要途径。这里可列举一个实例来说明。某纯水系统用自来水作为原水，原水的氨氮含 量一般不超过百万分之一，验证过程中(通常要一年时间来考察季节变化的影响)有—段时间出现了氨氮含量超过百万分之十的高峰期，此后离子交换树脂的能力突然下降，而且尤法恢复。这种问题很容易与原水的污染相联系 起来。分析偏差时，原以为是树脂中毒，需要更换。最后请有关专家通过多种试验查明，树脂交换能力突然下跌 的原因仅足阳床及阴床间的隔离网局部破损，少量的阳离子树脂流入了阴床所致。少量的阳离子树脂流人了阴床 对降低阳床的交换能力而言，尚不是个严重问题，然而在阴离子树脂再生时，混入阴床的阳离子交换树脂在强碱 作用下，由氢型转化成钠型，它在运行中不断释放出阳离于，由于出水质量是以电导值控制的，电导超标时整个 离于交换柱就无法正常运行，从而给人以离子交换树脂中毒，无法再生的假象。隔离网更换后，问题很快就解决 了。俾这样的偏差、调查的结论及采取的措施如不列入验证小结，可以认为是一种资源的浪费，因为它对系统运 行中故障分析的参考价值实在是太大了。 (9)验证的结论 明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。 八、验证总结报告 在整个工程项目验全部结束后，验证经理应对项口验证进行总结，对各验证小结作出评价，说明验证完成的 情况、主要偏差、措施及综合评仙意见。项日验证总结的内容一般包括：概述，背景；范围；验证小结报告的要 点；结论意见和验证文件清单。 质量管理部的验证主管负责验证文件的文档管理。验证完成后，有关文件的复 印件应交付有关设备的使用部门作为设备档案(历史文件)的重要组成部分。 第二节 回顾性验证文件 在企业的验证实践中，往往存在两个方面的具体问题．一是依据3批产品的验证试验来证明工艺过程的可靠性及稳定性往往是不充分的：二足许多企业在长期的生产运行中摸索、改善并在事实上掌握了稳定生产的工艺条 件，但文件资料不十分完善，即缺乏确立丁艺条件的系统资料。在这两种情况下，需要进行同步验证或回顾性验 证，以获得必要的回顾性验证文件。 第一种情况通常与新品、新工艺或新设备的采用相关。应当将3批产品验 证达标看作是验证的最低要求，企业有必要在这个基础上开展同步验证，设计适当的取样方案，对那些影响质量 的因素进行更长时间的考察，以确认工艺条件。在第二种情况下，如果有较长的生产历史，有较充实的原始数据 资料，则可以根据一年或半年连续批的数据进行回顾，审核工艺条件对保证产品质量的可靠性。如果资料尚不够 充分，则可按第一种情况处理，进行同步验证。 许多国家都要求对药品生产相关的各种数据进行统计分析，其中心思想即是对产品质量进行宏观控制。因此， 应当将回顾性验证看作是一项经常性的工作，特别是出现偏差或不达标的情况下，应及时进行调查，采取纠正措 施。在正常情况下，也需进行总结，以文件的形式来证明生产全过程的受控状态和所设定工艺条件的有效性。 参 考 文 献 1 Edmund M．Fry Current Good Manufacturing Practice Requirements in the USP．见： 中外GMP学术 会议论文集．北京：1988 2 Bernard T， Loftus Robert A． Nash Pharmaceutical Process Validation． 1993 3 Cathy L Burges，Esquire Clin． Research & reg．1993， 10 (3)： 137～157 4 Irving J Pflug．Syllabus for an Introductory Coursein the Microbiology & Engineering Of Sterilization Processes. May，1982．4～14． 5 E M Fry． The Conference for the Mutual Recognition Of Inspection in the Respect Of the Manufacture Of Pharmaceutical Products．EFTA，1982 6 李全林等．输液的工业生产．北京：中国医药科技出版社，1991．177 7 Jeffery N Odum．Sterile Product Facility Degign and Project Management Interpharm Press，Inc，1997 本篇撰稿：无锡华瑞制药有限公司 邓海根 第二篇 厂房与设施的验证 第一章 药品生产企业的厂房与设施 第一节 GMP对药品生产企业厂房与设施的要求 一、概述 药品生产企业的厂房与设施是指制剂、原料药、药用辅料和直接接触药品的药用包装材料生产中所需的建 筑物以及与工艺配套的空气调节、水处理等公用工程。 GMP要求制药企业消除混药和污染，最大限度地减少任何药品生产所包含的、通过检验最终产品不能消除 的风险。为达到这一目的，制药企业生产必须具备与其生产相适应的厂房和设施，这包括规范化厂房以及相配套 的净化空气处理系统、照明、通风、水、气体、洗涤与卫生设施、安全设施等。 药品生产企业为了防止来自各种渠道的污染，采取了多方面的污染控制措施，普遍采用洁净技术，并初步 形成了综合性的洁净技术体系作为洁净室的主要组成部分。空气净化是极为重要的，它与洁净室的建筑设计有着 极为密切的相互依存关系。纯水及高纯工业气体往往是生产过程所必需的，它们虽各有其可以安置在洁净厂房外 的独立制备工艺，但往往由于生产中的种种特定条件，其使用点一般均在洁净室内。 关于工业用洁净室方面的指南、规定、标准参考资料、解说和应用实例，我国过去已经发表过许多文献予 以介绍。空气中的悬浮尘埃的控制技术，20世纪70年代初期在我国药品生产企业运用时还是先进技术，而现在 已从一般尘埃的控制转变到生物微粒的控制，形成了生物洁净技术。 在药品生产企业洁净室的发展过程中，1950年高效过滤器的研制、1962年层流(现在称单向流)概念在洁净室方面的应用以及1963年美国联邦标准209的发表，都是很大的技术革新。高效过滤器的发明和使用、以单位 体积空气中0．5μm悬浮尘粒来规定空气洁净度、层流概念的形成和应用、美国联邦标准209标准的修订及推广等，使洁净技术获得了很大的发展。 水与工业气体在药品生产上都普遍使用，它们或者与产品容器相接触，或者直接参与药品的化学、物理过 程，甚至是药品的主要原料。它们的纯净程度往往要比空气洁净程度对于产品质量有着更加直接的影响。 二、我国 GMP(1998年修订)对药品生产企业厂房与设施的要求 因为厂房与设施是药品生产的重要条件，是实现 GMP的“硬件”；WHO及各国的GMP中均有关于厂房与设施的专门章节。国家药品监督管理局1998年修订的《药品生产质量管理规范》 (以下简称《规范》)第三章和第四章亦对厂房与设施条件作了具体要求。其中第八 条～第十二条为《规范》对药品生产企业厂房的通则要求，这里不再重述。 三、药品生产企业洁净室(区)的特点 GMP规定：制剂，原料药的精、烘、包，制剂所用的原辅料，直接与药品接触的包装材料的生产均应在洁 净区域内进行。药品生产企业的洁净室或洁净区系指对尘粒及微生物污染需进行规定的环境控制的区域，其建筑 结构、设备及其使用均具有减少对该区域污染源的介入、产生和滞留的功能。因此药品生产企业的洁净室有其自 身的特点，它同时兼顾了诸如电子行业以控制微粒为目的的工业洁净厂房以及医院手术室等以控制微生物为主要 目的的生物洁净室的要求。 就控制环境中的微粒而言，对药品生产企业洁净室同样重要。微粒，特别是尘粒的存在直接影响药品质量， 危及人们的生命安全。大量临床资料表明，如药品被7～2μm的尘粒污染了，尤其是静脉注射用药，可以导致 热原反应、肺动脉炎、微血栓或异物肉芽肿等，严重的会致人死命。粒子进入血管系统对人体的危害，与粒子数 量、粒径及理化性质有关。许多国家的药典对微粒污染均有控制标准：美国药典(USP)24版规定每瓶输液中大于或等于 10μm的粒子不得超过10 000个，大于或等于25μm的粒子不得超过2000个；英国药典 (BP自1973年版起规定，每毫升输液中大于或等于2μm的粒子不得超过1000个，大于或等于5μm的粒子不得超过100个；我国药典1985年版首次对输液不溶性微粒作出限定，规定每毫升中大于或等于10μm的粒子不得超过50个，大于或等于25μm的粒子不得超过5个。除输液外，其他注射剂、滴眼剂和口服剂等也都要求在洁净的环 境中生产，只是各自要求的洁净度不尽相同。根据这个要求，在设计药品生产企业洁净室时，必须对可能产生微 粒、尘埃的环节，如室内装修、环境空气、设备、设施、容器、工具等做出必要的规定，此外还必须对进入洁净 厂房的人员和物料进行净化处理，分为人流通道和物流通道。 然而，药品生产企业洁净室对环境洁净度的控制尚不仅限于微粒。 药品，鉴于它治病救人的特殊作用，在生产环境中除了对非生命污染物——微粒要加以限制外，还必须对有生命的污染物——微生物做出必要的规定。 因为它们对药品的污染比微粒更甚，不加以控制则对人体危害更为严重。微生物多指细菌和真菌，可以在一切地 方产生，有很强的繁殖力。空气中的微生物多数附着在灰尘上，也有的以芽孢状态悬浮在空气中。微生物污染是 指因微生物产生、附着而给特定的环境带来的不良影响。由于微生物不断生长和繁殖，因此它是“活的粒子”。 ～2124倍，因不同环境中微生物量也不相同(见表2—1)。在温度、湿度条件适宜的情况下，它们一昼夜可增殖10而对微生物的控制尤为重要，也更为棘手。对制药行业造成污染的主要是微尘、细菌飞病毒、热原、过敏性物质。 注射药如果被细菌污染，轻则导致患者局部红肿化脓，重则可引起全身细菌性感染性疾病。口服及外用药除了不 能有大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、活螨和螨卵外，对霉菌和杂菌也要进行限制(表2—2)。 表2－1 不同环境中微生物量 正是因为这些原因，药品生产企业洁净室必须同时对生产环境中的微粒和微生物加以控制。国家药品监督管 理局(SDA)颁布的《规范》附录中提出的药品生产洁净室(区)的空气洁净度级别(见表 2—3)就体现了这方面的要求，同时也反映出药品生产企业洁净室不同于其他工业洁净厂房的特点。 我国《规范》(1998 年修订)规定了药品生产企业洁净室(区)空气洁净度级别及其适用的生产种类和工序，既参照了 WHO 及发达国家的 GMP 要求，又考虑到国内药品生产企业的实际水平，并按无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制 剂分别提出要求，具有针对性。无论是国际性的 GMP 还是地区或各个国家的 GMP，其基本目的都在于将人为的差错控制到最低限度，有效地防止药品受到污染和质量下降，建立起完整的质量保证体系等三个方面。因此， 表2－2 药品的微生物检查要求 表2－3 药品生产洁净室(区)空气洁净度级别 作为药品生产必要条件的厂房、设施、设备等硬件，也必须从这些方面予以考虑，并给以满足。 第二节 厂房设计的确认 一、厂房与设施验证的内容 厂房与设施是药品生产的基本条件，涉及到各种建筑物、给排水、HVAC、电气、安全消防等公用工程。药 品生产企业规范化厂房的设计是一项技术性很强的工作，在这方面我们有很多成熟的设计与施工验收技术法规， 可以按照这些技术法规去开展工作。我国与药品生产企业规范化厂房有关的设计技术法规主要有：《洁净厂房设 计规范》、《建筑设计防火规范》、《厂矿道路设计规范》、《工业企业设计卫生标准》、《采暖通风空调设计规范》、 《采光设计标准》、《照明设计标准》、《给水、排水设计规范》等，并且还在不断修订、更新。国际上比较著名的 技术法规有：英国标准BS 5295、美国联邦标准209B(现已发展到209E)、洁净室系列国际标准IS014644等。 因此厂房与设施验证的主要内容就是与药品生产过程有直接联系的HVAC系统、水系统以及直接接触药品 的工业气体等。 我国《规范》将验证定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有 文件证明的一系列活动。”因此，厂房与设施的验证就是指证实建筑物、HVAC、水系统等确实能符合《规范》 及药品生产特殊要求的一系列活动。 在新建或改造厂房时首先碰到的就是厂房与设施的设计，因此做好设计的审查是十分重要的，它是以后验证 工作的基础，并决定了以后开展的工作。本节主要讨论厂房设计的确认，其他有关HVAC、水系统等设施的验证 详见以后的章节。 二、厂房设计的确认 厂房与设施设计的基本出发点是《规范》及我国政府颁发的各种技术法规，涉及面很广，所以建设单位在完 成了概念设计或初步设计后(可能有许多方案)，要组织工程技术、质量管理、工艺及生产管理＼消防安全管理等 专业人员对平面图及设计说明书进行确认，并得到有关政府部门的批准。 “设计是整个工程的灵魂”，厂房设计时要执行现行的《规范》和有关的标准、规范，符合实用、安全、经 济的要求，节约能源和保护环境。在可能的条件下应积极采用先进技术，既满足当前生产的需要，也适当考虑今 后发展的需要。对于利用原有建筑进行洁净技术改造 时，可从实效出发，充分利用已有的技术、设施和设备。 根据国家药品监督管理部门有关文件“关于新开办药品生产经营企业审批问题的通知” 精神，新开办的药品生产企业必须符合《规范》标准并具有新药或者国家重点发展的药品品种。新开办的药品生产企业及新建、改 建、扩建的药品生产车间应进行立项审查。其材料包括：?项目的可行性报告；?企业(车间)的地理位置图(应标明企业或车间周围的建筑物及环境状况)；?企业的平面布局图(应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区 的布局，厂区的人流、物流通道等)；?生产车间平面布局图(应标明人、物流向，洁净区洁净级别，洁净厂房内 部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等)。省级药品监督管理部门收到全部材料后，在一个月内组织药品监 督员及有关专家对项目进行论证。论证通过后，可由企业选择设计院进行设计。 药品生产企业在设计上必须从降低人为差错、防止药品交叉污染和混杂、建立产品质量体系和设备选择等方 面对厂房、设施等硬件进行考虑。 (一)降低人为差错 例如： ?各操作室必须有足够的面积和空间，防止因场地拥挤而造成操作上的差错。例如不 同产品的包装流水线应予分开或设置屏障，并保持足够的间距。 ?布置上必须设置能区分检验前和检验后之原辅料。半成品和成品的存放区，以便有 效地分出待验品、合格品和不合格品，不因存放的混乱而造成生产上的差错。 ?设置中央称量室。任何剂型共同而又最重要的基本操作就是按处方正确称量。以往 由于没有固定的称量间，称量设备也缺乏专人保管、校验、维修，造成称量时原辅物料品的 差错、计量刻度的误认、称量设备的误差等现象屡见不鲜。为此，现代厂房布置强调设置专 门的称量室，同时要求称量室的净化级别与生产区相同。 (二)防止药品交叉污染和混杂 所谓交叉污染是指通过人流、工具传送、物料传送、空气流动等途径，造成不同品种药 品的成分互相干扰、污染，或是因人、工器具、物料、空气等不恰当的流向，让洁净级别低 的生产区的污染物传人洁净级别高的生产区而造成污染。所谓混杂是指因车间平面布局不当及管理不严，造成不合格的原料、中间体及半成品误作为合 格品继续加工、包装出厂，或生产中遗漏任何生产程序或控制步骤。 ?为防止污染，对进入洁净室的人和物要进行净化处理。因此，布置上要考虑于房间设置与净化级别相适应 的净化设施，如换鞋、更衣、盥洗＼缓冲等人体净化设施。物料人口应单独设置，传递的路线应尽量地短。物料 进入洁净区之前必须进行清洁处理，因此物料入口处要设置清除外包装的房间。无菌生产所需的物料经无菌处理 后再从传递窗中传送。房间应装有防尘及捕尘设施。 ?生产原料为防止污染，必须贮藏在与其他物料明显分开的场所。取样时更要有防止原料与样品被污染的 设施。 ?青霉素类药品的生产厂房不得与其他药品的生产厂房安排在同一建筑内；激素类、抗肿瘤类化学药品的 生产应使用专用设备，厂房应装有防尘及捕尘设施，空调系统的排气应经净化处理。 ?工艺过程中产生粉尘、有害物质、易燃、易爆物质的工序，其操作室与其他房间或区域之间应保持相对 负压，这时可使走廊保持正压，走廊的洁净度应同生产房间相同，这是药品生产企业洁净室不同于其他工业洁净 室的重点方面。 ?青霉素等强效致敏性药物、某些甾体药物、高活性有毒害药物的精制、干燥室和分装室既要阻止外部污 染空气的流人，又要防止内部空气的流出。因此，室内要保持正压，与相邻房间或区域之间要保持相对负压。 ?建筑物要求密闭，不使外界未经净化的空气进入洁净厂房，并且要设有“三废”处理设施和防止昆虫、 动物进入的措施。 ?洁净厂房操作室内的地面、墙壁和顶棚等，要使用发尘量小的建筑材料。对于无菌室等洁净级别要求高 的房间，所用的装修材料还须经得起消毒、清洁和冲洗。 ?为防止微生物的污染，对最后不能热压灭菌的制剂产品必须在滤除空气中微生物的无菌室内进行生产。 ?洁净室内使用的设备尽量密闭，并附有吸尘装置。生产所用的设备、器械和容器具尤其是与药物直接接 触的部分必须使用不与药品起作用、不吸附药物的材料。设备的传动部件要密封良好，结构上要防止运转时润滑 油、冷却剂等对物料的污染。 (三)产品质量的保证体系 ?医药工业洁净厂房应选在大气含尘浓度低，自然环境好，离空气污染区远，振动、噪声干扰小以及离全 厂人、货流繁忙地区比较远的位置，从根本上保证药品生产的优良环境。 ?厂房内各操作室及室内的设备、设施，应按工艺流程来合理布局，不得使与本岗位无关的人员或物料通 过该区域。要尽量分清人流、物流通道。 ?选用的设备要与生产批量相适应，不致造成前后批号的混乱而失去代表性。 ?质量检验室应有足够的面积、完善的检验设施和洁净的工作环境，以确保产品质量检验的准确无误。 (四)工程设计规范(GEP) 国外一些制药公司在厂房与设施建设时，除遵守政府的相关法规外，还有自己的特定标准，称之为GEP(Good Enginering Practice)。GEP中规定了厂房与空调通风，以及水、电、汽等公用工程的设计、安装调试及确认的具 体要求。在GEP中，建设文件的控制占据了极重要的位置，这些文件包括了设计过程、制作安装、土建、调试、 启动等内容。为了提供有效的信息，需建立一个工程建设文件层次结构，这个文件层次结构包括了项目进行中所 需的所有文件及相关文件之间的联系。较简单的文件层次(未表示出相互关系)如下。 1．工程文件 (1)设计意图(思想) (2)工艺流程图(Process Flow Diagrams，PFD’s)及管线仪表图(Piping and Istrumentation Diagrams,P＆ID’s) (3)设计说明 (4)设计图纸 2．施工、安装及调试文件 (1)采购文件 (2)供应商文件(图纸、规格、手册、校准报告等) (3)工厂试车文件 (4)设备和仪表一览表 (5)安装文件或图纸 (6)现场试车文件 (7)启动报告 3．操作文件 操作指南或手册 4．验证文件 (1)验证主计划 (2)验证方案 (3)生效的确认(IQ、OQ、PQ)报告 (4)生效的验证报告 (5)调试报告 (6)验证总结报告 (五)厂房设计确认的一般要求 1，厂址选择和总体规划 药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染。以洁净室(区) 为主的药品生产企业，其厂址的选择和总体规划除要考虑一般工厂建设所应考虑的环境条件，包括地形、气象、 水文地质、工程地质、交通运输、给排水、电力和动力供应及生产协作等因素外，还须按洁净厂房所具有的特殊 性对周围的环境也有相应的要求，对厂址环境污染程度进行调查研究。 药品生产企业总平面布置包括两方面的含义：一个是指有洁净厂房的工厂与周围环境的布置；另一个是指 该工厂洁净厂房与非洁净厂房之间的布置。 (1)新建工厂的厂址选择 一般有洁净厂房的工厂，厂址宜选在周围环境较洁净或绿化较好的地区，不宜选在多风沙的地区和严重灰 尘、烟气、腐蚀性气体污染的工业区，如果必须位于上述地区时，厂址应选择在其全年主导风向的上风侧或全年 最小频率风向的下风侧，应尽量远离铁路、公路、机场和烟囱。同时还应考虑： 目前和可预见的将来市政规划不会使工厂四周环境发生上述变化；水、电、动力(蒸汽)、燃料、排污及废水处理在目前和今后发展时容易妥 善解决。 药品生产企业厂址的选择为什么如此重视周围的环境呢?主要是由于大气污染对洁净室的影响和空气净化系 统的处理、管理等因素所决定的。洁净室的空气洁净度与室外环境有密切的关系。如果在选择厂址阶段不注意室 外环境的污染因素，虽然事后可以依靠洁净室的空调净化系统来处理从室外吸人的空气，但势必会加重过滤装置 的负担，并为此而付出额外的设备投资、长期维护管理费用和能源消耗。所以药厂选择在农村、郊区含尘浓度 低的地方，对空气净化处理是大有好处的。 老厂就地改造是在无法逃避尘粒污染源的情况下建造洁净室的，在空气洁净技术上是可行的，主要问题是 增加了高效过滤器的负荷，在运行管理上费用增加，且加剧了能源消耗。 (2)总体规划 厂址选定以后，须对厂区进行总体规划或总平面布置。 ?《规范》第八条指出： “生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍”。根据这个 规定，在建新厂或老厂规划改造时应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行归类，分区布置。厂区按生产、行政、 生活和辅助区划区布局，要有适用的足够面积的厂房进行生产和质量检定工作，保持水、电、汽供应良好。 ?总体规划须考虑风向，减少交叉污染。洁净厂房应避免污染，严重空气污染源应处于主导风向的下风侧。 对药品生产企业来说，制剂厂动力、能源消耗以及所产生的“三废”数量及质量，均低于化学合成和发酵的原料 药生产车间。所以，一般来说，常常将企业的管理部门、研究部门和制剂厂布置在位于主导风向上风侧的厂区内， 而将化学合成和发酵车间布置在位于主导风向下风侧的单独厂区内。特别要注意如制药厂内同时还生产青霉素 类产品时要防止其他产品被青霉素污染。 ?药品生产应在受控的洁净环境内生产。对于药品生产企业来说，药品生产的含义是指从原料、包装材料 的接受到成品发运出库的整个过程。因此，为了有效地保证药品的质量，尽量避免与减少生产过程中任一处理过 程所受的污染，较好的办法是让药品的全部生产过程均在内部进行。基于这样的认识，中小规模的制药企业往往 将其生产车间、仓库、公用工程、质量管理部门乃至办公室均集中在一栋厂房内。 ?厂区内道路的人流、物流分开对保持厂区清洁卫生亦是有一定作用的，这主要是因为药厂生产用的原料、 燃料、包装材料很多，成品、废渣还要运出厂外，运输相当频繁，如人流、物流不清，尘粒可以通过人带到车间。 ?保持厂区清洁卫生最重要的一个方面是“生产区内及周围应无露土地面”，这主要是通过绿化及其他一些 手段来实现的。 绿化有三个作用：滞尘，吸收有害气体与灭菌，美化环境。但是对绿化选用的树种要注意，不要过多种植 观赏花草及高大乔木，而应以种植草皮为主。 水面亦有吸尘作用。水面的存在既能美化环境，还可以起到提供消防水源的作用，因此制药厂厂址应靠近 湖泊或河流，或者建造人工喷水池。 2．防止害虫和气候对建筑物的影响 建筑物中的操作应防止鸟类、啮齿类动物、害虫等的侵入，吸人空气口应装有合适的护栅、防护网或过滤 器。 为避免气候对生产、运输的影响，通常可采用封闭式连廊(位于地上、架空或地下)将生产车间、仓库、质量管理部门、办公区等连接在一起。 3．空气洁净度级别 《规范》(1998年修订)对药品生产的空气洁净度规定了100级、10 000级、100 000级和300 000级四个级 别。所有药品生产用房，包括辅助区域，必须以空气洁净度分等级。“洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌或沉降菌必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况”，即要求对生产环境进行静态测试和动 态监控。 为保证尘埃粒子数和微生物不超过《规范》标准，建筑物应当设计成这样一种形式——即可以方便地清洁 房间并保持房间清洁，因此在选择地面、墙壁和天花板材质时，在进行风管、管道系统设计时，都应牢记这一原 则。 4．污染和危险程度分类 如某产品有可能污染其他产品，则需要有单独的厂房或特殊的设施，包括： ?抗生素类，例如青霉素、头孢菌素； ?高活性药物，例如激素、细胞抑制剂； ?放射性制剂； ?细菌培养； ?盗窃倾向品，例如麻醉药和酒精。 另外，还必须考虑产品的性质、成分和设备的安全性，它们会导致下列情况：爆炸，火灾，毒害，过 敏反应等。对这类产品的生产也要求特殊的厂房、设施和设备。 5．车间工艺布置的合理性 ?生产区应有足够的平面和空间，要有足够的地方合理安放设备和材料，以便能有条理地进行工作，从而 防止不同药品的中间体之间发生混杂，防止由其他药品或其他物质带来的交叉污染。 除了工艺所需房间外，还要合理考虑下列房间的面积：a．存放待检原料＼半成品的面积；b．中间体化验室面积；c．设备清洗面积；d．清洁工具间面积；e．原辅料的加工、处理面积；L存放待处理的不合格的原材料、半成品的面积，以免错误投产。 ?有相应措施采保证不同操作不在同一区域同时进行。例如，不同药品的包装流水线应予分开或设置屏障， 并保持足够的间距。 ?相互联系的洁净级别不同的房间之间要有防污染措施，如设置必要的气闸、风淋室、缓冲间及传递窗等。 ?在布置上要有与洁净级别相适应的净化设施与房间，如换鞋、更衣、缓冲等人员净化设施；物料人 口应单独设置，传递路线应尽量短；物料进入洁净区之前必须进行清洁处理，物料人口处要设置清除外包装的房 间。 ?原辅料、半成品和成品以及包装材料的存贮区域应明显，待验品、合格品和不合格品应有足够区域存放 并严格分开，存放区与生产区的距离要尽量缩短，以减少途中污染。 ?全车间的人流、物流应简单、合理，避免人流、物流混杂，控制人员出入和物料运输，避免无关人员或 物料通过正在操作的区域。 ?不同生产工序的生产区最好按工序先后次序合理连接，应采取适当措施，确保某一加工工序遗漏的可能 性降至最低。 ?应有足够宽的过道，结合处注以标志以防混药。 ?应有无菌服装(特别是生产或分装青霉素类药物)的洗涤、干燥室，并符合相应的空气洁净度要求。 ?应有设备及容器具洗涤区。对于有洁净度要求的设备及容器具，其清洁洗涤区洁净级别与该设备及容器 所在房间的级别相同。 车间布置可在平面图上表示，应标明人流、物流流向，洁净分区及各个房间的洁净度要求(包括100级层流罩的位置)、空气流向等。例如，以中间库为中心，制造(包装)房间 围绕在四周的工艺布局是固体制剂车间布置的常 用方法。 (六)洁净室(区)设计确认的要点 1．土建和装修 (1)地面。 地面要求能承受得住预定在房间内的生产活动，底层地面承重一般为： 生产车间 ?9.8MPa(1000kgf/ m 22 ) 实验室 ?7.8MPa(800kgf／m ) 22 立体仓库 ?14.7MPa(1500kgf／m) 办公室等 ?2.9MPa(300kgf／m) 车间底层的室内标高，不论是多层或单层，应高出室外地坪。房间面积的大小和层高只要能达到它们各自 的功能即可。新建生产车间的层高一般为2.8～3.5m，改造项目根据实际情况一般为2.3～2.5m，技术夹层净高1.2～2.2m，库房屋高4.5～10m(采用高位货架)，一般办公室、值班室高度为2.6～3.2m。 底层地面构造重点要解决一个基层防潮的性能问题。 楼面或地面面层材料要求整体性好，平整、无缝隙、耐磨、耐撞击、易清洗，若生产过程中有腐蚀介质泄 出时还要求地面能耐腐蚀。目前常用材料有三种。 ?无弹性饰面材。常用的有水磨石。 ?涂料。常用的有薄膜涂料及自流平涂料两种。 ?弹性饰面材。常用的有乙烯基塑料地面及PVC塑料地面。 (2)墙壁 洁净厂房的建筑围护结构和室内装修，应选用气密性良好且在温度和湿度等变化作用下变形小的材料，不 得含木质和纤维材料。墙壁和顶棚表面应光洁、平整、不起灰、不落尘、耐腐蚀、耐冲击、易清洗，应减少凹凸 面。墙与地面的交界处宜成弧形，或采用其他措施以减少灰尘积聚和便于清洗”。 (3)门与窗 门窗与内墙面宜平整，尽量不留窗台。外窗的层数和门窗的结构要充分考虑对空气和水汽的密封，使污染 粒子不易从外部渗入，防止由于室内外温差而产生结露现象。室内不同洁净度房间之间的内门、内窗以及隔断等 缝隙均需考虑密封。门窗造型要简单，不易积尘，清扫方便。门框不得设门槛。 洁净室内的窗尽量采用大玻璃，这样可减少积灰点，又有利于清洁工作。洁净室窗若为单层的，则窗台要 做成斜面。双层窗更适用于洁净度高的房间，因两层玻璃各与墙面平，无积灰点。 洁净室的门窗材料应选择耐候性好、自然变形小、制造误差小、容易控制缝隙、气密性好的材料。 (4)吊顶 吊顶应与风管、管道、灯具、风口等的安装脱开，做到光滑、无裂缝，易于清洗。吊顶分硬吊顶和软吊顶两 大类。硬吊顶即混凝土吊顶，这种形式的最大优点在于技术夹层内安装、维修较方便，吊顶无变形开裂之虞。软 吊顶即悬挂式吊顶，洁净室(区)常用的软吊顶有型钢骨架—钢丝网抹灰吊顶和彩钢板吊顶。 洁净室(区)内各种管道、灯具、通风口及其他公用设施，在设计和安装时应考虑使用中避免出现不易清洁的部位。 2．防爆区域的建筑要求 \ 防爆区域除了上述要求外，还要注意地面应采用半导体材料，因为静电会导致火灾或爆炸。地面、吊顶和墙 壁的材料应是耐火的，生产设备上无顶部泄爆口的还应设置防爆墙。 (七)特殊房间的设计确认要点 1．实验动物房 对实验动物进行繁殖、饲养、实验的场所一般称为实验动物房。有关实验动物的法规依据主要有：《中华人 民共和国实验动物管理条例》(国家科委，1988年)、《卫生系统实验动物管理暂行条例》(卫生部，1983年)、《医学实验动物管理实施细则》(卫生部，1989年)、《国家医药管理局实验动物管理办法》(国家医药管理局，1991年)、《医学实验动物管理实施细则》(卫生部，1998年)。 对不同级别的实验动物，在动物房的设计和管理上有不同的要求。从控制微生物的角度可分为隔离系统、屏 障系统、半屏障系统、开放系统和层流架系统等五类动物饲养环境。 动物房与生产厂房必须分开。动物房应有独立的空气处理系统，根据需要应有足够的动物用房，以保证： ——恰当地分离物种和测试系统； ——使新进入的动物与估计已带疾病的动物隔开； ——把各种研究对象分开； ——常规的测试室与专门贮藏室分开； ——应有处理死亡动物的隔离房间o 2．称量室 称量室是防止人为差错的首要地方。过去厂房设计时没有设置固定的称量室，常在配料岗位旁称量，将剩余 的原辅料就地存放，稍有疏忽就酿成大错。设置固定的称量室是防止差错的有效途径。称量室可以按产品品种分 散设置，也可以集中设置，称之为中心称量室。 国外药厂及一些合资制药企业都将中心称量室设在仓库附近。国外有些药厂还将它设在仓库内，使全厂使用的 原辅料集中加工、称量，然后按批号分别堆放待领用。这样可避免大批原料领出，也有利于集中清洗和消毒容器。 根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称量室和备料室，其空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕 尘和防止交叉污染的设施。 物料的称量和前处理(如原辅料的加工和处置)都是粉尘散发较严重的场所，故布置中为了加强除尘措施，这些 岗位尽可能采用多间独立小空间，这样有利于提高排风和除尘效率，也有利于不同品种原料的加工和称量。这些 加工小室在空调设计中特别要注意保持负压状态，在设计中特别要注意减少积尘点。如自净循环系统的称量室在 国外和国内一些合资企业使用较多，它的优点是创造洁净环境，并可以省去专门的除尘系统。图2—l所示是一种自净循环的称量小室。 3．QC实验室 《规范》对QC实验室设置的规定是“质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、 留样观察以及其他各类实验室，应与药品生产区分开。生物检定、微生物浓度检定和放射性同位素检定要分室进行”。对仪器的 要求是“对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其他外界因素影 响的设施”。最好有下列一些具有物理分隔的区域或场所(房间)： ?送检样品的接受与贮存区； ?试剂、标准品的接受与贮存区，可以设置试剂仓库； ?清洁洗涤区，用于试管等的清洗； ?特殊作业区； ?留样观察室(包括加速稳定性实验室)； ?分析实验区(包括仪器分析、化学分析、生物分析)； ?无菌实验室； ?数据处理、资料储存区； ?办公室； ?人员用室，例如更衣室和休息室。 如安装化学分析用的毒气柜，毒气柜的通风需良好，其风速在敞开时不得小于0.40m/s。 4．取样间 仓库可设原辅料取样区(间)，取样环境的空气洁净度与生产要求一致。按取样要求设计、施工，并配有取 样所需的所有设施。例如： ?清洁容器的真空系统； ?防止容器打开时污染物扩散、滞留的空气去污染系统，可以安装移动式除尘器； ?清洁的、必要时经灭菌的取样器具； ?启开和再行封闭容器的工具，而且最好能做到下次启开时可发现该容器已被打开过； ?说明某一容器已经取过样的标志或封签。 取样间的空气洁净度级别一般有10 000级、100 000级和300 000级。这是因为不管采用何种取样技术，在 取样时原料均要或多或少地暴露在空气之中，为了避免因取样而造成的原料污染，有必要使取样区与生产的投料 区具有同样的空气洁净度等级，甚至更高。 无菌生产用原料往往有比较严格的微生物限量要求，应在特殊的无菌条件下取样。例如，可在洁净区内100级层流装置下进行。 取样间最好设置在靠近仓库的待验区，在设计时也应考虑人流、物流问题，配置缓冲间及空气净化系统。 如果取样不在取样间进行，则取样时仍应有防止污染和交叉污染的措施。如采用移动式层流取样车。图2—2为移动式层流取样车示意图。 药品生产需要厂房、设备和设施等基本条件。目前我国还有相当多的企业生产 设施落后，与《规范》的硬件要求存在相当距离，这也就是普遍需要改造的原因。但是为达到同样要求、标准、 目的而采取的措施可以是各种各样的，改造工作必须因地制宜，应针对企业硬件的薄弱环节制订改造方案，不必 动辄斥巨资新建以求一步到位，完全可以采用旧房改建、扩建等技术更新的方案。