非甾体抗炎药(NSAIDs)研究进展

非甾体抗炎药(NSAIDs) (Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs) 研究进展 第二军医大学东方肝胆外科医院 俞卫锋 简 述 人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史； 全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有7～10亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二； NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25％。 非甾体抗炎药的历史回顾 1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物—吲哚美辛上市 1971年：John Vane等发现NSAIDs抑制COX，使PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛 芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类 （吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。 非甾体类抗炎药是与激素相对而言的，这一类药物其化学结构中缺乏激素所具有的甾环，故而得名。 非甾体抗炎药的历史回顾 1991年：Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两 种同工酶 1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布——辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布——默沙东公司的万络 帕瑞昔布——辉瑞公司的特耐（静脉注射用） 2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络 NSAIDs百年历程 挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题1 •平均每月开具100万份塞来昔布处方2 •平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布2 1960’- 1998年 2006年 全球第一个选择性COX-2抑制剂 ——塞来昔布获FDA批准在美国上市2 上百种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等1 消化道不良反应成为困扰非选择性NSAIDs临床应用的主要问题1 世界第一个NSAIDs类药物阿司匹林诞生1 塞来昔布获SFDA批准在中国上市2 成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-21 1.向继洲主编. 药理学.科学出版社. 2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. 但在NSAIDs类药物100多年的发展史中，其造成的胃肠道的损害成为困扰医学界的百年难题。 1998年全球第一个选择性COX-2抑制剂——西乐葆® （塞来昔布）获FDA批准在美国上市。西乐葆的上市，拉开挑战非选择性NSAIDs胃肠道损害这一百年难题的序幕。2006年全球平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布；平均每月有100万份医生开具的塞来昔布处方。 实践证明，塞来昔布以其卓越的全消化道安全性，并受到越来越多的医生与患者的青睐！ 那么，非选择性NSAIDs对消化道的损害到底有多么严重呢？ 非甾体抗炎药的分类 按照化学结构分 1水杨酸类，代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 药物阿司匹林； 2丙酸类，代表药物布洛芬、氟比洛芬； 3苯乙酸类，代表药物双氯芬酸； 4吲哚乙酸类，代表药物吲哚美辛； 5吡咯乙酸类，代表药物托美丁； 6吡唑酮类，代表药物保泰松； 7昔康类，代表药物吡罗昔康； 8昔布类，代表药物包括塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等 根据化学结构分类与其疗效和不良反应并无关系！ 根据COX-2 抑 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 的分类 第一届国际 COX-2 研讨会 无选择性 COX-2 抑制剂 对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别 倾向性(选择性) COX-2 抑制剂 COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍 在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1 在高剂量时, 出现有临床意义的与COX-1相关的副反应 特异性 COX-2 抑制剂(COXIB) >100 倍 COX-2 选择性 在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用) NSAIDs最新分类 COX-2抑制剂于 99年后 应用于临床 2005年4月7日 美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物 （NSAIDs）的一系列重要变更信息 NSAID的作用与适应症 NSAID的作用 镇痛 抗炎 解热 降低血小板功能 NSAID的适应症 各种关节炎 非关节风湿病（1/10的人会患病） 牙痛 经痛 胆、肾绞痛 运动性挫伤 术后疼痛 发热 ALEHEIMER（老年痴呆） 心脑血管栓塞 NSAID的副作用 上消化道出血（溃疡在15-30%） 肝毒性 肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史） 血液系统损害 过敏性损害 神经系统损害 胃肠道毒性 胃肠道出血 在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的12~15%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成 传统NSAIDs的胃肠损伤严重 一早——更早期发生： 服用萘普生仅1周，即有19％ 的患者出镜下胃溃疡3 服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的健康人小肠损伤 二高——发生率高 胃肠道不耐受: 发生率高达50％ 镜下溃疡: 发生率15-25% 三危害——不了解、症状隐匿、后果严重 胃肠道毒性 危害一：约75％的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症 Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24 危害一：服用传统NSAIDs一周以上的患者中，约75％的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症 危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重 81％传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡 Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24 危害三：传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数＝HIV死亡人数 Singh G, et al. J Rheumatol 1999; 26(suppl):18-24 作用机制: 现在使用的NSAID 花生四烯酸 环氧化酶COX PGG2 支气管收缩 血管扩张 抗血小板聚集 诱发炎症 发热致痛 收缩子宫 膜磷脂 PLA2 甾体抗炎药 非甾体抗炎药 X X PGH2 PGI2 PGE2 PGF2 TXA2 血小板聚集 收缩血管 TXA2合成酶 PGI2合成酶 血管内皮 血小板 脂氧酶 5-HPETE LTS 过敏、炎症 支气管收缩 对脂氧酶的影响 当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应增加。 环氧化酶-2 (COX-2) 的发现 假说：COX 存在两种异构体 Needleman, 1990 基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能) 诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症) 克隆出诱导型COX(COX-2): Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O' Banion et al, 1992; Hla, 1992 COX-2 表现为: 60% 与羊的 COX (COX-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节(-) 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布) 抗炎药的新目标: COX-2 花生四烯酸 COX-1 (基本的) COX-2 (诱导的) 胃 肠道 肾 血 小 板 (--) NSAIDs 非甾体抗炎药 前列腺素 前列腺素 发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞 抗炎药的新目标: COX-2 花生四烯酸 COX-1 (基本的) COX-2 (诱导的) 胃 肠道 肾 血 小 板 发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞 (--) NSAIDs 非甾体抗炎药 前列腺素 前列腺素 糖皮质激素 (封闭mRNA的表达) (--) COX-2 特异性抑制剂 X NSAIDs对COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 塞来昔布选择性抑制COX-2，消化道安全性更好2 1 Masferre JL, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1994 April 12; 91(8): 3228-3232 2.杨世杰主编. 药理学.人民卫生出版社.2001. 3.金有豫主编. 药理学.人民卫生出版社.2001 为什么塞来昔布具有卓越的全消化道安全性呢？这源于其独特的药物作用机制！ 非选择性NSAIDs通过抑制环氧化酶减少前列腺素的合成，来减轻炎症，减轻疼痛。 而环氧化酶有两种同工酶，COX-1和COX-2： COX-1是生理性酶： 具有保护胃粘膜；维持血小板功能等作用；COX-2是病理性酶：使病理性前列腺素合成增多，从而引起炎症和疼痛。 非选择性NSAIDs同时抑制COX-1和COX-2，因此在抗炎镇痛的同时，出现胃肠损伤等副作用； 而塞来昔布在治疗剂量下，选择性抑制COX-2的活性，发挥抗炎镇痛作用，同时不会损伤胃肠道和血小板。 手术创伤导致COX-2表达增加 神经元细胞膜活性增加 前列腺素E 钠离子通道 神经元疼痛阈值降低 组织损伤 前列腺素E受体 COX-2 表达增加 Woolf CJ et al.Seicence,2000;288:1765-8 如图所示：组织损伤可诱导COX-2表达增加，进而使得前列腺素E2释放增加，激活外周伤害性感受器的前列腺E受体，引起钠离子内流，使得伤害感受器末梢的静息膜电位升高，使其与兴奋阈值距离缩小，结果导致神经元疼痛阈值降低，外周伤害感受器对于随后的刺激敏感性增加。 正常疼痛感受曲线 手术创伤 刺激强度 痛觉异常 刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强 刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应 × 痛觉敏化 0.9 9.2 1.Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-5 2.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13 10 6 8 4 2 0 手术创伤引发痛觉敏化,使正常疼痛曲线左移 痛觉超敏 疼痛强度 正常人给予一定强度的刺激，可以产生某个强度的痛觉，如图右侧曲线所示。 手术等造成的组织损伤，引发痛觉敏化，会使正常疼痛曲线左移，使痛阈下降。 导致同样强度的刺激感受的疼痛程度明显增高，称为痛觉超敏；甚至平时不会感到疼痛的刺激(如触摸)此时也会感到疼痛称为痛觉异常。 综上所述，我们不难看出，要想满足围手术期完善镇痛的需求，就要求镇痛药物必须有抑制痛觉超敏的作用。 1.Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-5 2.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13 选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏,提高痛阈 正常疼痛感受曲线 刺激强度 痛觉异常 刺激导致的疼痛强度×疼痛反应的敏感性增强 刺激导致的疼痛强度×正常疼痛反应 × 痛觉超敏 COX-2抑制剂 9.2 0.9 5.5 10 8 6 4 2 0 痛觉敏化 抑制痛觉超敏 疼痛强度 选择性COX-2抑制剂能够抑制外周和中枢COX-2的表达，减少外周和中枢前列腺素合成，从而抑制痛觉超敏，提高痛阈。 帕瑞昔布具有外周中枢双重作用优势 Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13 此外，特耐作为选择性COX-2 抑制剂，还具有外周中枢双重作用优势。 手术或创伤等组织损伤会导致炎性介质释放,从而激活外周伤害感受器,后者被激活后,伤害性信号便会经脊髓上行传导至丘脑和大脑皮层,这些信号在中枢进行整合后就会使人产生疼痛感觉；中枢神经系统可经下行传导通路对疼痛进行调控。 选择性COX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，减少前列腺素的合成，从而发挥镇痛抗炎作用；同时其可以抑制中枢COX-2的表达，抑制中枢前列腺素的合成，从而抑制痛觉超敏，发挥双重镇痛作用。 NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛1 1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001. 1 镇痛 但无抗炎 作用 镇痛 但无抗炎 作用 抗炎 + 镇痛 NSAIDs(除对乙酰氨基酚) 对乙酰氨基酚 麻醉性镇痛剂 强阿片类 弱阿片类 NSAIDs是我们非常熟悉一类药物，在临床应用非常广泛！它们具有中等程度镇痛作用，对关节痛、肌肉痛、神经痛等具有良好的镇痛效果，炎症性疼痛疗效更佳。在此，请各位老师特别注意： 镇痛药中的对乙酰氨基酚比较特殊，它只有解热镇痛作用，没有抗炎作用。而麻醉性镇痛药，包括强/弱阿片类药物，也仅有镇痛作用，没有抗炎作用。因此对于常见疼痛，尤其炎症性疼痛，NSAIDs类药物是非常理想的选择。 1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001. 2.Simon LS, et al.(2002) Clinical Guideline No.2. American Pain Society. 理论 COX-2 特异性抑制剂(CSI) 将具有抗炎、镇痛等疗效， 而没有NSAID诱发的副作用 * CSI = COX-2 Specific Inhibitor 环氧酶（COX）的作用机制 COX的具体作用机制 COX-1与COX-2都有一个发夹状( hairpin shaped) 结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的疏水性通道。 在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2 与PGH2(附图) COX-1 和 COX-2 的结构 Adapted from Kurumbail et al, 1996 COX-1 COX-2 亲水的 “侧袋” N-端 N-端 疏水“通道” 523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋” “封闭” 523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine) 让亲水的 “侧袋” 可以 形成 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine) C-端 活性 片断 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水“通道” C-端 活性 片断 COX-1 和 COX-2 : 前列腺素的产生 COX-1 在 120 位置的 精氨酸 (Arginine) C-端 活性 片断 花生四烯酸 前列腺素 Adapted from Kurumbail et al, 1996 N-端 传统的 NSAIDs: 无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的 120位精氨酸结合 消炎痛 氟比洛芬 吡罗昔康 羧酸 烯醇酸 传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2 COX-1 N-端 NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合 C-端 活 性 片 断 NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合 COX-2 N-端 NSAID 的羧基端 与120位 精氨酸以 盐键结合 C-端 活 性 片 断 NSAID 氟比洛芬 (flurbiprofen) 的苯基与疏水 “通道”结合 传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合 Adapted from Kurumbail et al, 1996 花生四烯酸 花生四烯酸 特异性COX-2抑制剂与COX-2 COX-2 亲水的 “侧袋” N-端 C-端 活性 片断 CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键 CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合 花生四烯酸 在120位置的 精氨酸(Arginine) 磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合 Adapted from Kurumbail et al, 1996 特异性COX-2抑制剂与COX-1 COX-1 C-端 活 性 片 断 花生四烯酸 前列腺素 化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道 化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基 特异性 COX-2 抑制的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用 在人体抗炎的剂量下，有高度选择性的证据对COX-1无影响 (胃肠、血小板) Dubois et al. FASEB J 1998;12:1063-73 Lipsky et al. J Rheum 1998;25:2298-2303 抑制COX-1无抗炎及镇痛作用 特异性COX-1抑制剂SC-560 与塞来昔布和溶液的比较 正常 + 角叉菜胶 SC-560 塞来昔布 0 0.3 0.6 0.9 1.2 1.5 0 3 6 9 12 15 痛觉过敏 水肿* 疼痛反应 D 回缩时间 (sec) D 爪体积 (ml) * 大鼠 Footpad 模型 溶媒 Searle: Data on File, presented at FDA Arthritis Advisory Committee Hearing Dec.1, 1998 体外及体内试验 低 度 COX-2 选 择 性 COX-1 高度COX-2选择性 = COX-2特异性 临床意义的益处? 有临床意义的作用是: 疗效改善 胃肠毒性降低 体内试验结果提示什么? COX-2 抑制 临床观察结果 无选择性 倾向性/选择性 为了达到足够疗效就要提高剂量， 剂量提高了胃肠毒性也相继提高 特异性 胃肠毒性不会随着剂量增加， 可以持续服用有效的高剂量 普通治疗剂量下即有明显胃肠毒性等副作用 目前新上市的有关药物 非甾体抗炎药(NSAIDs) 萘丁美酮(瑞力芬) 尼美舒利(美舒宁) 美洛昔康(莫比可) COX-2 特异性抑制剂 塞来昔布(Celecoxib) Celebrex 西乐葆 罗非昔布(Rofecoxib) Vioxx 万络 帕瑞昔布(Parecovib)特耐 炎症时中枢神经COX-2表达上调： Broom et al, Poster (756.7) presented at 2002 Annual Meeting of the Society for Neuroscience 契合镇痛新模式，推动镇痛新理念 超强镇痛1：40mgIV优于吗啡4mgIV 40mgIM优于吗啡6mgIM;与吗啡12mgIM相当 特快起效2：静注7分钟起效 持久有效2：疗效维持12小时 特耐抑制超敏，根除疼痛 多模式镇痛，减少阿片类药物用量及其不良反应3 卓越的临床安全性 1、 Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002 Jun;31(6):336-43 2、特耐TM产品说明书. 3、T. J. GAN, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1194-1207. 帕瑞昔布在围术期的应用 给药后时间(h) 强效镇痛，单支剂量40mg静注镇痛疗效 优于吗啡4mg静注 帕瑞昔布钠40mg IV(n=42) 吗啡4mg IV(n=42) 安慰剂(n=39) *P<0.05 vs 吗啡4mg 　 7 8 10 12 0 1 2 3 4 6 5 Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002;31: 336-343 * * * * * * * * * * 平均疼痛强度降低值 此外，根据国内外文献报道，特耐的镇痛疗效已经在骨科、妇科、普外科等众多术后止痛治疗中得到确认。 我们以一项随机、双盲、多中心、平行对照研究为例，该研究入选208例患者，评估和比较了全膝关节置换术后单次静脉注射帕瑞昔布钠40mg或吗啡4mg的镇痛疗效。 结果显示：从给药后1.5小时开始直到给药后12小时，静脉注射帕瑞昔布钠40mg的平均疼痛强度降低值明显高于吗啡4mg，充分证实了其强效镇痛，单支剂量静脉注射镇痛疗效优于吗啡4mg。 单支剂量肌注镇痛疗效优于吗啡6mg P<0.01 P=NS 4 h 6 h 疼痛缓解时间加权平均值 T. Philip Malan,et al.Anesth Analg 2005;100:454–60 帕瑞昔布在围术期的应用 研究设计：一项多中心、随机、双盲、对照、多剂量研究，入选264例患者，比较妇科剖腹术后肌注帕瑞昔布钠40mg 或吗啡6mg、12mg 的镇痛疗效。 研究结果：帕瑞昔布钠40mg IM 后第4小时镇痛效应优于吗啡6mg，与吗啡12mg 相当；第6小时镇痛效应优于吗啡12mg。 有效抑制外周炎症 全膝关节置换术(n=30/组) 所有患者应用PCA吗啡 帕瑞昔布40mg i.v. bid vs 安慰剂 Camu et al. WIP 2007 吗啡消耗量 * * - 20% 0 24 48 72 0 10 20 30 40 50 60 安慰剂 帕瑞昔布 时间(hs)) 累积吗啡消耗量(mg) 运动痛 * * = 5.1 = 3.3 0 10 20 30 40 50 60 70 0 2 4 6 8 10 时间(hs) VAS评分 安慰剂 帕瑞昔布 血浆IL-6浓度 * * ** 0 12 24 36 48 60 72 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 安慰剂 帕瑞昔布 IL-6血浆浓度(pg/ml) 时间(hs) 帕瑞昔布转化为伐地昔布后，血脑屏障透过能力较强，迅速抑制COX-2在中枢的表达 静注帕瑞昔布40mg后15分钟即可在中枢检测到伐地昔布的表达 脑脊液浓度6-14ng/ml，维持数小时 V Mehta, R Johnston, R Cheung, A Bello and RM Langford Clin Pharmacol Therap 2007 脑脊液浓度 (ng/ml) 时间 (分钟) 减少39% 全膝关节置换术 (n=128) 全髋关节置换术 (n=120) 减少28% P≤0.05 vs安慰剂 联合PCA显著减少吗啡用量 1、Hubbard RC, et al. Br J Anaesth. 2003;90:166-172 2、Malan TP Jr, et al.Anesthesiology. 2003;98:950-956 帕瑞昔布在围术期的应用 联合PCA减少阿片类相关不良反应 阿片类相关不良事件(例) 帕瑞昔布+PCA组(n=89) 恶心 呕吐 排尿困难 四肢无力/虚弱 瘙痒 帕瑞昔布组(n=104) *P<0.05 #P<0.01 * # # # # 14 8 11 43 11 6 0 1 30 2 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 T. J. GAN, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1194-1207 帕瑞昔布在围术期的应用 研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，入选276例接受腹腔镜胆囊切除术的患者，术前30-45分钟静脉注射帕瑞昔布40mg或安慰剂，帕瑞昔布组术后每日口服伐地昔布40mg直到术后第7天，术后4小时内采用芬太尼进行患者自控静脉镇痛，评估出院后第一天帕瑞昔布/伐地昔布组对阿片类相关不良反应的影响。 研究结果：帕瑞昔布/伐地昔布组显著降低阿片类药物相关不良反应发生率 (*P<0.05, #P<0.01 vs 安慰剂) 。 在非心血管手术中不增加心血管危险 心肌梗塞 心脏骤停 急性缺血性发作 深静脉血栓形成 肺动脉栓塞 心血管不良事件 P=1.0 Nancy A. Nussmeier, et al. Anesthesiology 2006; 104:518–26 心血管不良事件发生率 帕瑞昔布/伐地昔布组 安慰剂组 帕瑞昔布在围术期的应用 0.0% 0.2% 0.2% 0.4% 0.2% 1.0% 0.4% 0.2% 0.0% 0.2% 0.2% 1.0% 0.0% 0.2% 0.4% 0.6% 0.8% 1.0% 1.2% 研究设计：一个随机、双盲研究，接受非心血管手术的1062例患者在10天的治疗期内，前三天接受帕瑞昔布钠40mg iv后帕瑞昔布钠20mg iv每12小时，从第四天开始口服伐地昔布20mg每12小时直到第10天或接受安慰剂治疗10天，评估2组的心血管不良事件发生率。 研究结果：帕瑞昔布钠组心血管不良事件发生率与安慰剂组相当，无显著差异(P=1.0 vs 安慰剂)。 通过以上对特耐的了解，您一定对特耐充满了期待，特耐作为全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂，已于2008年9月上市，它的成功上市必将掀起新一轮的镇痛革命，为术后镇痛提供更优选择，敬请关注！ 感谢各位老师的参与，谢谢！ 非甾体类抗炎药是与激素相对而言的，这一类药物其化学结构中缺乏激素所具有的甾环，故而得名。 但在NSAIDs类药物100多年的发展史中，其造成的胃肠道的损害成为困扰医学界的百年难题。 1998年全球第一个选择性COX-2抑制剂——西乐葆® （塞来昔布）获FDA批准在美国上市。西乐葆的上市，拉开挑战非选择性NSAIDs胃肠道损害这一百年难题的序幕。2006年全球平均每月有150,000余名患者开始服用塞来昔布；平均每月有100万份医生开具的塞来昔布处方。 实践证明，塞来昔布以其卓越的全消化道安全性，并受到越来越多的医生与患者的青睐！ 那么，非选择性NSAIDs对消化道的损害到底有多么严重呢？ 危害一：服用传统NSAIDs一周以上的患者中，约75％的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症 为什么塞来昔布具有卓越的全消化道安全性呢？这源于其独特的药物作用机制！ 非选择性NSAIDs通过抑制环氧化酶减少前列腺素的合成，来减轻炎症，减轻疼痛。 而环氧化酶有两种同工酶，COX-1和COX-2： COX-1是生理性酶： 具有保护胃粘膜；维持血小板功能等作用；COX-2是病理性酶：使病理性前列腺素合成增多，从而引起炎症和疼痛。 非选择性NSAIDs同时抑制COX-1和COX-2，因此在抗炎镇痛的同时，出现胃肠损伤等副作用； 而塞来昔布在治疗剂量下，选择性抑制COX-2的活性，发挥抗炎镇痛作用，同时不会损伤胃肠道和血小板。 如图所示：组织损伤可诱导COX-2表达增加，进而使得前列腺素E2释放增加，激活外周伤害性感受器的前列腺E受体，引起钠离子内流，使得伤害感受器末梢的静息膜电位升高，使其与兴奋阈值距离缩小，结果导致神经元疼痛阈值降低，外周伤害感受器对于随后的刺激敏感性增加。 正常人给予一定强度的刺激，可以产生某个强度的痛觉，如图右侧曲线所示。 手术等造成的组织损伤，引发痛觉敏化，会使正常疼痛曲线左移，使痛阈下降。 导致同样强度的刺激感受的疼痛程度明显增高，称为痛觉超敏；甚至平时不会感到疼痛的刺激(如触摸)此时也会感到疼痛称为痛觉异常。 综上所述，我们不难看出，要想满足围手术期完善镇痛的需求，就要求镇痛药物必须有抑制痛觉超敏的作用。 选择性COX-2抑制剂能够抑制外周和中枢COX-2的表达，减少外周和中枢前列腺素合成，从而抑制痛觉超敏，提高痛阈。 此外，特耐作为选择性COX-2 抑制剂，还具有外周中枢双重作用优势。 手术或创伤等组织损伤会导致炎性介质释放,从而激活外周伤害感受器,后者被激活后,伤害性信号便会经脊髓上行传导至丘脑和大脑皮层,这些信号在中枢进行整合后就会使人产生疼痛感觉；中枢神经系统可经下行传导通路对疼痛进行调控。 选择性COX-2抑制剂抑制外周COX-2表达，减少前列腺素的合成，从而发挥镇痛抗炎作用；同时其可以抑制中枢COX-2的表达，抑制中枢前列腺素的合成，从而抑制痛觉超敏，发挥双重镇痛作用。 NSAIDs是我们非常熟悉一类药物，在临床应用非常广泛！它们具有中等程度镇痛作用，对关节痛、肌肉痛、神经痛等具有良好的镇痛效果，炎症性疼痛疗效更佳。在此，请各位老师特别注意： 镇痛药中的对乙酰氨基酚比较特殊，它只有解热镇痛作用，没有抗炎作用。而麻醉性镇痛药，包括强/弱阿片类药物，也仅有镇痛作用，没有抗炎作用。因此对于常见疼痛，尤其炎症性疼痛，NSAIDs类药物是非常理想的选择。 1.杨世杰. 药理学.人民卫生出版社.2001. 2.Simon LS, et al.(2002) Clinical Guideline No.2. American Pain Society. 此外，根据国内外文献报道，特耐的镇痛疗效已经在骨科、妇科、普外科等众多术后止痛治疗中得到确认。 我们以一项随机、双盲、多中心、平行对照研究为例，该研究入选208例患者，评估和比较了全膝关节置换术后单次静脉注射帕瑞昔布钠40mg或吗啡4mg的镇痛疗效。 结果显示：从给药后1.5小时开始直到给药后12小时，静脉注射帕瑞昔布钠40mg的平均疼痛强度降低值明显高于吗啡4mg，充分证实了其强效镇痛，单支剂量静脉注射镇痛疗效优于吗啡4mg。 研究设计：一项多中心、随机、双盲、对照、多剂量研究，入选264例患者，比较妇科剖腹术后肌注帕瑞昔布钠40mg 或吗啡6mg、12mg 的镇痛疗效。 研究结果：帕瑞昔布钠40mg IM 后第4小时镇痛效应优于吗啡6mg，与吗啡12mg 相当；第6小时镇痛效应优于吗啡12mg。 研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，入选276例接受腹腔镜胆囊切除术的患者，术前30-45分钟静脉注射帕瑞昔布40mg或安慰剂，帕瑞昔布组术后每日口服伐地昔布40mg直到术后第7天，术后4小时内采用芬太尼进行患者自控静脉镇痛，评估出院后第一天帕瑞昔布/伐地昔布组对阿片类相关不良反应的影响。 研究结果：帕瑞昔布/伐地昔布组显著降低阿片类药物相关不良反应发生率 (*P<0.05, #P<0.01 vs 安慰剂) 。 研究设计：一个随机、双盲研究，接受非心血管手术的1062例患者在10天的治疗期内，前三天接受帕瑞昔布钠40mg iv后帕瑞昔布钠20mg iv每12小时，从第四天开始口服伐地昔布20mg每12小时直到第10天或接受安慰剂治疗10天，评估2组的心血管不良事件发生率。 研究结果：帕瑞昔布钠组心血管不良事件发生率与安慰剂组相当，无显著差异(P=1.0 vs 安慰剂)。 通过以上对特耐的了解，您一定对特耐充满了期待，特耐作为全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂，已于2008年9月上市，它的成功上市必将掀起新一轮的镇痛革命，为术后镇痛提供更优选择，敬请关注！ 感谢各位老师的参与，谢谢！