中国医科大学药理学课件 (蔡际群)05_PPT幻灯片

传出神经系统药理学概论DrugsAffectingtheAutonomicNervousSystem第五章主讲:蔡际群第一节概述1.解剖学分类:交感神经副交感神经2)运动神经1)植物神经(自主神经)节前交感神经起源T1-L3SpinalCord节前副交感神经起源BrainstemS2-S4SpinalCord节后交感神经:起源交感链腹腔内神经节节后副交感神经:起源脑神经节如睫状神经节Ciliary等效应器神经节2)肾上腺素能神经(adrenergicnerve)2.传出神经系统按递质分类:1)胆碱能神经(cholinergicnerve)胆碱能神经包括:1)副交感神经节前/节后纤维2)交感神经节前纤维部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维4)运动神经肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维第二节传出神经系统的递质和受体(一)化学传递学说的发展1869外源性muscarine可以模拟电刺激迷走神经的效应，atropine可以对抗电刺激和muscarine的作用。1905年（Longley）nicotine和curare在N-M起作用。1904年TRElliottadrenaline是交感神经的化学传递物。1907年Dixon尝试刺激狗迷走神经释放物可抑制另一狗心脏,但失败。1921年德国的Loewi利用并联灌流蛙心证明刺激迷走神经释放出抑制另一心脏的物质（1903年设想，半夜做梦醒后忘，第二夜重复梦，凌晨3点实验成功）。1930年代Dale发现Ach在N-M和神经节是传递物质。1946年VonEuler证明交感神经末梢释放的是NA而不是Adr.1921德国科学家Loewi的离体双蛙心灌流实验(二)传出神经突触的超微结构1.突触连接：①神经元之间的衔接处即突触(Sinapse)②神经末梢与效应器细胞之间的衔接处称接点(Junction)，也可称突触(Sinapse);③运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头(neuromuscularJunction)2.突触包括三部分:①突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜②突触间隙(synapticcleft)（15-1000nm）③突触后膜：是次一级神经元或效应器细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜（endplatemembrane）1.交感神经突触的超微结构:澎体与囊泡:1个澎体中约1000个囊泡2.运动神经突触的超微结构1.乙酰胆碱的合成、储存、释放、失活过程(三)传出神经递质的生物合成和储存2.去甲肾上腺素的生物合成、释放、贮存、作用终止方式：合成NE的限速酶：酪氨酸羟化酶(Tyrosinehydroxylase)NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。①活性低，反应速度慢②对底物要求专一③胞浆中的DA或NA可反馈抑制此酶去甲肾上腺素的贮存：特点乙酰胆碱量子释放：每个囊泡释放的ACh的量为一个量子,一次神经冲动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放;静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流。3)消除(四)传出神经系统神经递质的释放去甲肾上腺素神经递质的释放：1)胞裂外排,大量量子释放；2)静息时少量量子释放；3)某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺等去甲肾上腺素作用的消失：再摄取1(Reuptake1)（75%~90%）为储存型；再摄取2(Reuptake2)为代谢型，由COMT和MAO代谢。(五)传出神经递质作用的消失由乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase,AchE)分解:一分子的AchE水解6×105个ACh分子/min。乙酰胆碱作用的消失：二、传出神经系统的受体M受体：副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinicreceptor），简称M受体。(－)传出神经系统受体的命名：胆碱受体：能与ACh结合的受体，称为ACh受体N受体（配体门控型阳离子通道型受体）：位于神经节和神经肌接头及肾上腺髓质该类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱受体（Nicotinicreceptor）。除突触后膜有M、N受体外，突触前膜也有M、N受体，M－受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈）N－受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体，分为,β两型。受体又分为1和2在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈)β受体又分为β1和β2在突触前膜的β2兴奋时，促进递质释放(正反馈)肾上腺素受体突触前膜a2和b2受体的反馈调节β2-RcirculatingAD+1.M胆碱受体亚型：M1、M2、M3、M4、M5根据配体对不同组织的M受体相对亲和力不同而分为五型。（二）传出神经系统受体分型：M1M2M3组胃壁细胞心脏外分泌腺织神经节脑平滑肌分CNS自主神经节血管内皮布平滑肌脑自主神经节2.烟碱型胆碱受体（NicotinicReceptors，N受体）stimulatedbynicotine存在于神经节细胞、肾上腺髓质嗜铬细胞、神经肌肉接头骨骼肌细胞膜等部位分为两种亚型：N1神经节细胞膜N2神经肌肉接头3.肾上腺素受体β1A22B1B1D12A2Cβ3β2β112组血管平滑肌血管平滑肌织瞳孔开大肌血小板分心脏、肝脏脂肪细胞布肾上腺素能神经末梢胆碱能神经末梢激动剂去氧肾上腺素可乐定阻断剂哌唑嗪育亨宾肾上腺素受体亚型及其分布药理分型组织分布1A心、肝、小脑、皮质、前列腺、肺、输精管肾、脾、主动脉、肺、大脑皮质1B主动脉、大脑皮质、前列腺、海马1D2A血小板、大脑皮质、脊髓、蓝斑 2B肝、肾2C大脑皮质（三）传出神经系统受体功能及其分子机制鸟核苷酸（Guanylylicacid）调节蛋白联结受体(简称G蛋白偶联受体)根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。G蛋白偶联受体-Rβ-RM-RN-R离子通道型受体ACh与M1或M3受体结合G蛋白(Gq/11)激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)内质网贮存的Ca2+释放胞浆内Ca2+浓度升高平滑肌收缩、腺体分泌增加M1，M3胆碱受体的信号转导制M1/M3StimulatePhospholipaseCGp(DAG)ACh与心脏M2受体结合G蛋白(Gi/Go)激活钾通道激活抑制腺苷酸环化酶(AC)抑制L-型钙通道心肌动作电位时程缩短心肌收缩减弱、房室结传导减慢cAMP水平下降心脏起搏电流减弱，自律性下降M2胆碱受体的激动效应M2ReceptorRegulationofK+/Ca2+ChannelsenhancementofpotassiumconductancethroughGp-resultinginhyperpolarizationpreventCa2+influx1受体激动效应的信号转导过程G蛋白(Gp)激活磷脂酶C(PLC)激活聚磷酸肌醇水解二脂酰甘油(DAG)三磷酸肌醇(IP3)+蛋白激酶C(PKC)激活内质网贮存的Ca2+释放底物蛋白磷酸化胞浆内Ca2+浓度升高产生各种效应产生各种效应受体激动药与1受体结合受体激动药与1，2或3受体结合激动兴奋性G蛋白(Gs)激活L-型钙通道腺苷酸环化酶(AC)激活肌肉收缩增强cAMP水平升高底物蛋白磷酸化，产生各种效应cAMP依赖的蛋白激酶激活受体激动效应的信号转导过程2．离子通道型受体：N胆碱受体：属配体门控离子通道型受体，由四种亚基：2、β、γ、δ，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+进入细胞，肌肉收缩。ModelofNicotinicReceptorAcetylcholinebindstoitsreceptorontwoofthesubunitsandactivateschannelopening.Na+rushesinandcausesdepolarization.是由5个亚单位构成的配基门控性离子通道细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+（作为第一信使）G蛋白活化或离子通道开放效应器（Ca2+,K+离子通道、AC、GC、PLC）受体的激活与信号转导小结第二信使（cAMP、cGMP、IP3、DAG、Ca2+、PKC）生物效应器官受双重神经支配，其中以某一神经作用占势，如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。第三节传出神经系统的生理功能表5-1传出神经系统的受体分布及激动效应效应器肾上腺素受体效应胆碱受体效应心脏    窦房结1，2自律性增高，心率加快M(M2)自律性降低，心率减慢房室结1，2传导加快M(M2)传导减慢传导系统1，2传导加快M(M2)传导减慢心肌1，2收缩增强M(M2)收缩减弱血管平滑肌    皮肤、黏膜1，2收缩 舒张腹腔内脏1；2收缩；舒张 舒张冠状血管1，2；2收缩；舒张 舒张骨骼肌；2收缩；舒张M(M2)舒张脑1收缩 舒张肾1，2；1，2收缩；舒张  效应器肾上腺素受体效应胆碱受体效应瞳孔开大肌1收缩(散瞳)  瞳孔括约肌  M(M3)收缩(缩瞳)睫状肌2松弛(远视)M(M3)收缩(近视)唾液腺1K+和水分泌M(M3)K+和水分泌 淀粉酶分泌  胃    运动和张力1，2；1，2减弱M(M3)增强括约肌2；2收缩M(M3)松弛分泌  M(M1)兴奋肠    运动和张力1，2；1，2减弱M(M3)增强括约肌1收缩M(M3)松弛分泌1抑制M(M3)兴奋胆囊与胆道2舒张M收缩效应器肾上腺素受体效应胆碱受体效应逼尿肌2松弛M(M2)收缩括约肌1收缩M松弛子宫     1，2妊娠：收缩(α1)M未定  松弛(β2)    未妊：松弛(β2)  皮肤汗腺1局部分泌(手脚心)M分泌代谢    肝糖原分解和异生1，2增加  肝糖原分解2增加  脂肪分解3增加  肾上腺髓质  N1分泌骨骼肌2收缩N2收缩、传出神经系统药物的基本作用第四节、传出神经系统药物的基本作用及分类激动药(agonist)--针对受体阻断药(blocker)--针对受体或药物或递质拮抗药（antagonist）-针对递质或药物（一）直接作用于受体：(二)影响递质影响递质释放↑ACh释放氨甲酰胆碱↑NE释放麻黄碱、间羟胺↓NE释放可乐定、碳酸锂2.影响递质转运、贮存利舍平、可卡因、去甲丙米嗪3.影响递质转化胆碱酯酶抑制剂二、传出神经系统药物分类