凝血与抗凝血平衡紊乱(Coagulation and Anti-coagulation Disturbance) 广东医学院病理生理教研室

凝血与抗凝血平衡紊乱(CoagulationandAnti-coagulationDisturbance)广东医学院病理生理教研室概述凝血与抗凝血功能紊乱弥散性血管内凝血(DIC)凝血与抗凝血功能紊乱动态平衡抗凝血凝血概述概述机体的凝血功能凝血系统及其功能内源性凝血系统外源性凝血系统凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+ⅫⅫa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物接触激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+ⅨⅩⅦTFⅦaCa2+ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统血小板在凝血中的作用血小板激活后直接参与凝血过程概述机体的凝血功能凝血系统及其功能出现带负荷磷脂成分参与凝血过程激活剂血小板表面受体+激活GPⅡb/Ⅲa复合物纤维蛋白原进一步活化血小板血小板激活过程血小板形态功能变化,释放反应,聚集等Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物胶原、凝血酶、TXA2、ADP等GPIb/Ⅸ+vWF+激活剂G蛋白介导的信号转导系统血小板激活机体的抗凝血功能细胞抗凝系统体液抗凝系统单核巨噬细胞系统*丝氨酸蛋白酶抑制物*血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统*组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)机体的抗凝血功能*丝氨酸蛋白酶抑制物细胞抗凝系统体液抗凝系统单核巨噬细胞系统Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)补体C1抑制物α2-巨球蛋白α1-抗胰蛋白酶α2-抗纤溶酶灭活肝素或硫酸乙酰肝素机体的抗凝血功能*丝氨酸蛋白酶抑制物细胞抗凝系统体液抗凝系统*血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统TM凝血酶原凝血酶凝血活性降低血管内皮表面蛋白S灭活Ⅴa、Ⅷa促纤溶酶原激活物释限制Ⅹa与血小板结合放及灭活其抑制物蛋白C(PC)APC+机体的抗凝血功能*丝氨酸蛋白酶抑制物体液抗凝系统*血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统细胞抗凝系统*组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)TFPI为FⅦa抑制物机体的抗凝血功能体液抗凝系统细胞抗凝系统纤溶系统作用：溶解纤维蛋白凝块，保证血流通畅纤溶系统及其功能激肽释放酶、FⅫa、FⅪa及凝血酶等组织型纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA）内源性激活途径外源性激活途径降解纤维蛋白(原)水解凝血酶及Ⅻa等纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、α2抗纤溶酶等补体C1系统（-）纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物（+）机体的抗凝血功能体液抗凝系统细胞抗凝系统纤溶系统血管内皮细胞(VEC)血液与组织间的屏障正常时不启动凝血系统具有抗凝血作用TFPITM肝素类+AT-ⅢPGI2NOADPnase抑血小板激活阻止血液凝固纤溶酶原激活物（如tPA）溶解纤维蛋白纤溶酶血管内皮细胞抗凝血动态平衡抗凝血凝血概述凝血系统血小板抗凝血系统纤溶系统血管内皮细胞动态平衡抗凝血凝血凝血因子异常抗凝因子异常纤溶因子异常血细胞异常血管异常血栓形成倾向出血倾向升高降低降低升高凝血与抗凝血功能紊乱凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等出血倾向特征:凝血↓和/或抗凝血↑*遗传性减少*获得性减少如血友病（A、B、C）生成障碍消耗增多凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等出血倾向临床极少见凝血与抗凝血功能紊乱特征:凝血↓和/或抗凝血↑凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等特征:凝血↓和/或抗凝血↑出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱-纤溶酶原激活物（tPA)增多或灭活减少-纤溶抑制物减少*遗传性少见*获得性凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等特征:凝血↓和/或抗凝血↑出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱*获得性损伤*遗传性因素（如遗传性出血性毛细血管扩张症）VitC缺乏等免疫性因素凝血因子减少抗凝因子增多纤溶功能亢进血管壁结构损伤血小板异常等特征:凝血↓和/或抗凝血↑出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱血小板减少的原因：血小板功能降低原因：*生成障碍*破坏或消耗增多*某些病理状态：如GPIb/Ⅸ及GPⅡb/Ⅲa等缺乏*糖蛋白受体功能障碍：尿毒症凝血因子增多抗凝因子减少纤溶功能降低血细胞增多等血管内皮细胞损伤血栓形成倾向出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱特征:凝血↑和/或抗凝血↓*遗传性因素*环境因素分娩、节食凝血因子基因改变*获得性增多某些病理性因素肥胖、糖尿病凝血因子增多抗凝因子减少纤溶功能降低血细胞增多等血管内皮细胞损伤血栓形成倾向出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱特征:凝血↑和/或抗凝血↓抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏蛋白C和蛋白S缺乏凝血因子增多抗凝因子减少纤溶功能降低血细胞增多等血管内皮细胞损伤血栓形成倾向出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱机械的刺激：压力、张力生化刺激：激素、细胞因子免疫因素：内毒素、抗原抗体复合物等特征:凝血↑和/或抗凝血↓小结凝血因子增多抗凝因子减少纤溶活性降低血管内皮损伤血细胞增多等凝血与抗凝血平衡紊乱出血倾向血栓形成倾向凝血因子减少抗凝因子增多纤溶亢进血管壁结构损伤血小板减少等弥散性血管内凝血(Disseminatedordiffuseintravascularcoagulation,DIC)弥散性血管内凝血概念病因和机制影响因素分期和分型功能代谢变化防治的病理生理基础DIC概念致病因子凝血因子和血小板被激活大量促凝物质入血凝血酶增加,广泛微血栓形成大量凝血因子和血小板被消耗继发纤溶蛋白溶解功能增强出血\休克\器官功能障碍\溶血性贫血关键：凝血酶增加特征：凝血功能失常(先增高后降低)DIC病因和机制DIC病因病因很多,主要有四大病因感染性疾病恶性肿瘤产科意外创伤及手术感染性疾病21736.84%恶性肿瘤16628.18%产科意外10117.15%创伤及手术427.13%病因DIC发病数占DIC发病总数百分率表1589例DIC患者的病因分析医源性因素366.11%其它274.58%注:华中科技大学同济医学院血液病研究所提供DIC病因和机制DIC病因病因很多,主要有四大病因感染性疾病恶性肿瘤产科意外创伤及手术DIC病因和机制组织因子释放,启动外凝系统血管内皮损伤,激活Ⅻ,启动内凝系统血细胞大量破坏,血小板被激活促凝物质入血DIC发病机制组织因子释放,启动外凝系统严重组织损伤等大量TF入血Ⅶa-TF复合物启动外源性凝血系统胎盘蜕膜2000脑50肺脏50肌肉20肝脏10组织组织因子活性（µ/mg）凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+ⅫⅫa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+ⅨⅩⅦTFⅦaCa2+ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统组织因子释放,启动外凝系统凝血酶增加严重组织损伤等大量TF入血Ⅶa-TF复合物启动外源性凝血系统DIC发病机制广泛微血栓形成DIC血管内皮损伤,激活Ⅻ,启动内凝系统激肽系统补体系统激活Ⅻ启动内源性凝血系统血管内皮损伤缺氧、酸中毒严重感染、内毒素、抗原抗体复合物等抗凝血功能（+）凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+ⅫⅫa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+ⅨⅩⅦTFⅦaCa2+ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统凝血酶增加DIC发病机制广泛微血栓形成激肽系统补体系统激活Ⅻ启动内源性凝血系统血管内皮损伤血管内皮损伤,激活Ⅻ,启动内凝系统抗凝血功能（+）DIC血细胞大量破坏，血小板被激活红细胞的大量破坏释放ADP及提供膜磷脂成分等白细胞的破坏或激活释放组织因子样物质血小板激活提供带负电荷膜磷脂成分多为继发性作用DIC发病机制促凝物质入血DIC发病机制广泛微血栓形成胰蛋白酶及锯鳞蝰蛇毒等凝血酶原凝血酶圆斑蝰蛇毒及某些肿瘤细胞分泌物等ⅩⅩa转移瘤细胞、羊水及其它颗粒物质等ⅫⅫaDIC病因与机制小结病因种类多，主要有四大病因机制复杂，主要有四大机制血细胞破坏或激活内凝系统激活血管内皮损伤等Ⅻa组织损伤组织因子外凝系统激活凝血酶增加DIC广泛微血栓形成促凝物质DIC发病机制DIC病因与机制小结病因很多，主要有四大病因机制复杂，主要有四大机制病因常通过多种机制引起DIC严重感染败血症细菌等促凝物质入血脓毒血症组织损伤坏死内毒素血管内皮损伤白细胞激活血小板激活DIC释放TF↑TM、肝素等分泌↓tPA↓、PAI↑激活Ⅻ影响DIC发生发展的因素单核巨噬细胞系统功能受损可以吞噬凝血因子、凝血酶、纤维蛋白原等可以清除纤溶酶、细菌、病毒和内毒素等功能障碍功能受“封闭”影响DIC发生发展的因素单核巨噬细胞系统功能受损肝功能严重障碍合成凝血、抗凝血物质及纤溶物质的平衡发生严重失调。影响DIC发生发展的因素单核巨噬细胞系统功能受损肝功能严重障碍血液高凝状态妊娠酸中毒影响DIC发生发展的因素单核巨噬细胞系统功能受损肝功能严重障碍血液高凝状态微循环障碍休克影响DIC发生发展的因素单核巨噬细胞系统功能受损肝功能严重障碍血液高凝状态微循环障碍应用纤溶抑制剂不当造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。DIC分期和分型分期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期致病因子凝血因子和血小板被激活大量促凝物质入血凝血酶增加,广泛微血栓形成大量凝血因子和血小板被消耗继发纤溶蛋白溶解功能增强出血\休克\器官功能障碍\溶血性贫血表2DIC各期特点及实验室指标变化凝血功能纤溶实验室检查凝血酶原时间(PT）凝血酶时间(TT）血小板计数（PLT)纤维蛋白原含量(Fg)PTTTPLTFgFDP3P试验(+)D-二聚体（+）高凝期消耗性低凝期继发纤溶亢进期(高凝)N(低凝)(低凝)血栓出血++-++±++纤维蛋白(Fbn)纤维蛋白原(Fbg)X（X’）片段AB纤溶酶Y（Y’）片段E（E’）片段DD纤溶酶纤溶酶纤维蛋白（原）降解产物(FgDP或FDP)的形成过程FgDP或FDP“3P”试验D-二聚体检查X、Y、D片段可妨碍纤维蛋白单体聚合Y，E片段有抗凝血酶作用FDP能降低血小板功能“3P”试验即鱼精蛋白副凝试验原理：X(X’)-纤维蛋白单体复合物自行聚合而凝固（plasmaprotaminparacoagulationtest,3P)意义:反映纤溶亢进鱼精蛋白纤维蛋白单体X(X’)鱼精蛋白正常时“3P”试验(-)DIC时“3P”试验(+)D-二聚体检查D-二聚体(D-dimmer)是纤溶酶分解纤维蛋白(Fbn)的产物意义:反映继发性纤溶亢进DIC时D-二聚体明显增高凝血功能纤溶实验室检查凝血酶原时间(PT）凝血酶时间(TT）血小板计数（PLT)纤维蛋白原含量(Fg)PTTTPLTFgFDP3P试验(+)D-二聚体（+）高凝期消耗性低凝期继发纤溶亢进期(高凝)(低凝)(低凝)N血栓出血+++±-+++表2DIC各期特点及实验室指标变化分型(自学）按DIC发生快慢分型急性型、亚急性型及慢性型按DIC的代偿情况分型代偿型、失代偿型及过度过偿型DIC概念致病因子凝血因子和血小板被激活大量促凝物质入血凝血酶增加,广泛微血栓形成大量凝血因子和血小板被消耗继发纤溶蛋白溶解功能增强出血\休克\器官功能障碍\溶血性贫血关键：凝血酶增加特征：凝血功能失常(先增高后降低)DIC病因与机制小结病因种类多，主要有四大病因机制复杂，主要有四大机制血细胞破坏或激活内凝系统激活血管内皮损伤等Ⅻa组织损伤组织因子外凝系统激活凝血酶增加DIC广泛微血栓形成促凝物质DIC发病机制DIC分期和分型分期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期致病因子凝血因子和血小板被激活大量促凝物质入血凝血酶增加,广泛微血栓形成大量凝血因子和血小板被消耗继发纤溶蛋白溶解功能增强出血\休克\器官功能障碍\溶血性贫血表2DIC各期特点及实验室指标变化凝血功能纤溶实验室检查凝血酶原时间(PT）凝血酶时间(TT）血小板计数（PLT)纤维蛋白原含量(Fg)PTTTPLTFgFDP3P试验(+)D-二聚体（+）高凝期消耗性低凝期继发纤溶亢进期(高凝)(低凝)(低凝)N血栓出血+++±-+++DIC的功能代谢变化四大临床症状出血器官功能障碍休克微血管病性溶血性贫血出血特点脑膜炎球菌血症并发DIC脓毒血症并发DIC*广泛性*突发性*出血程度不一*常规止血药效果不好机制*凝血物质被消耗而减少*纤溶系统激活出血特点外源性激活途径的纤溶酶原激活物增多水解纤维蛋白(原)及凝血酶等凝血因子激肽系统激肽释放酶Ⅻa病因纤溶酶原纤溶酶内凝系统凝血酶DIC时纤溶系统的激活*纤维蛋白降解产物(FDP)的形成FDP具有抗凝血作用机制*凝血物质被消耗而减少*纤溶系统激活出血特点纤维蛋白(Fbn)纤维蛋白原(Fbg)X（X’）片段AB纤溶酶Y（Y’）片段E（E’）片段DD纤溶酶纤溶酶纤维蛋白（原）降解产物(FgDP或FDP)的形成过程FgDP或FDPX、Y、D片段可妨碍纤维蛋白单体聚合Y，E片段有抗凝血酶作用FDP能降低血小板功能*纤维蛋白降解产物(FDP)的形成FDP具有抗凝血作用机制*凝血物质被消耗而减少*纤溶系统激活出血特点DIC的功能代谢变化四大临床症状出血器官功能障碍休克微血管病性溶血性贫血器官功能障碍微血栓形成DIC缺血性器官功能障碍（脑、肺、肾、垂体后叶及肾上腺等）DIC的功能代谢变化四大临床症状出血器官功能障碍休克微血管病性溶血性贫血休克DIC血容量↓广泛出血微血栓形成回心血量↓微血管扩张通透性增加激肽系统补体系统纤溶系统心输出量↓心肌损伤有效循环血量↓全身微循环障碍休克DIC的功能代谢变化四大临床症状出血器官功能障碍休克微血管病性溶血性贫血微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)Poikilocyte(DIC),Bloodsmear,May-Giemsastain,x1000裂体细胞（红细胞碎片）schistocyte微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)原因与机制DIC时红细胞受机械力作用而破裂*红细胞被纤维蛋白丝切割纤维蛋白丝网红C粘着、滞留或挂在细丝上+血流冲击凝血反应早期红细胞破裂（扫描电镜，2000）RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜5200)红细胞碎片血流冲力红细胞(侧面)红细胞(正面)纤维蛋白丝红细胞碎片的形成机制微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia)原因与机制DIC时红细胞受机械作用而破裂*红细胞被纤维蛋白丝切割*红细胞被“挤压”出血管外而破裂DIC病因(如内毒素等)的作用红细胞变形能力降低DIC防治的病理生理基础防治原发病改善微循环建立新的凝血纤溶间的动态平衡-高凝期及消耗性低凝期可抗凝剂-继发纤溶亢进期慎用抗凝剂-DIC恢复期适量补充凝血因子等Theend！