糖尿病肾病的诊治

糖尿病肾病的诊治心血管病心血管疾病增长2～4倍与65%～75%糖尿病死亡有关中风中风危险性增加2～4倍非创伤性下肢截肢的主要原因〔＞60%〕下肢血管病变成年人中新发失明的主要原因神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因终末期肾病的主要原因肾脏病变视网膜病变微血管病变〔一般管腔直径<100微米〕(基底膜增厚为主〕大血管病变〔一般管腔直径>500微米〕(动脉粥样硬化为主〕患病率高致残率高死亡率高医药费高糖尿病足糖尿病的危害糖尿病肾病〔Diabeticnephropathy,DN〕被糖尿病肾脏疾病(DiabeticKidneyDisease,DKD)所替代。糖尿病引起的肾脏病变，如果肾脏穿刺病理检查证实为糖尿病肾病，那么称为糖尿病肾小球病变〔Diabeticglomerulopathy〕。美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南KDOQIClinicalPracticeGuidelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidneyDis.2007Feb;49(2Suppl2):S12-154.肾脏损伤(肾脏构造或功能异常)≥3个月,可以有或无肾小球滤过率〔GFR〕↓,可表现为下面任何一条:病理学检查异常肾脏损伤的指标:包括血、尿成分异常或影像学检查异常2≥3个月，有或无肾脏损伤证据NKF.AmJkidneyDis.2002;39:S1-246.慢性肾脏病（CKD）的定义分期描述肾小球滤过率（ml/min/1.73m2）1肾损害，肾小球滤过率正常或增加≧902肾损害，肾小球滤过率轻度下降60-893肾小球滤过率中度下降30-594肾小球滤过率重度下降15-295肾衰竭（尿毒症）<15（或透析）NKF.AmJkidneyDis.2002;39:S1-246.慢性肾脏病的分期JAMA.2007;298(17):2038-2047美国CKD的最新资料—CKD患病率13%CKD增加的原因是糖尿病、高血压患病率的增加。局限性：一次性的断面研究；没有包括CKD5期患者。慢性肾脏病的病因中国欧美慢性肾小球肾炎糖尿病肾病糖尿病肾病高血压肾损害高血压肾损害慢性肾小球肾炎肾小管间质疾病遗传性疾病遗传性疾病其他糖尿病肾脏疾病患病率和发病率T1DMMT2DMM微量白蛋白尿患病率蛋白尿患病率累计蛋白尿发病率诊断后病程（年）351015202510-25%15-20%-3.0%5.2%8.6%28.0%46.0%15-25%10-25%3.0%-6.0%10.0%28.0%56.0%2007年上海新增ESRD患者1334慢性肾炎：45.38%糖尿病肾病：18.03%高血压肾硬化：％多囊肾：4.15%其它：16.37%日本、欧洲、美国DN占新导入的ESRD的40-60%发病机制DN的发生开展是多因素共同参与的结果，主要包括：遗传因素血液动力学异常〔肾小球高灌注〕高血糖糖基化终末产物〔AGE)肾素-血管紧张素-醛固酮系统〔RAAS)激活脂毒性蛋白激酶C活化多元醇旁路激活氧化应激晚期氧化蛋白产物潴留发病机制糖尿病肾病〔肾小球病变〕的临床与病理联系分期GFRUAE血压主要病理改变Ⅰ期肾小球高滤过期正常正常---肾小球肥大Ⅱ期连续白蛋白尿期或休息正常肾小球系膜基质正常运动后正常增宽，GBM增厚Ⅲ期早期糖尿病肾病期大致持续正常上述病变加重正常尿蛋白(-)或Ⅳ期临床糖尿病肾病期渐尿蛋白(+)上述病变更重大量蛋白尿局部肾小球硬化Ⅴ期肾功能衰竭期大量蛋白尿肾小球硬化荒废逐渐糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的早期诊断线索①确诊有糖尿病〔1型或2型〕②伴肾小球滤过率增高、或有微量白蛋白尿〔开场为间歇性，后来为持续性〕③T2DM伴DR④临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病糖尿病肾病的临床诊断糖尿病肾病的诊断依据①1型糖尿病病程常超过10年伴微量白蛋白②2型糖尿病，微量白蛋白尿合并糖尿病视网膜病变③持续、大量白蛋白尿④临床和实验室检查排除其他肾脏或尿路疾病。必要时肾活检病理诊断有糖尿病和蛋白尿是否就是糖尿病肾病？2型糖尿病患者合并微量白蛋白尿者41%由非DN引起合并肾病综合征者49%由非DN引起青春期后Ⅰ型DM患者，有明显蛋白尿同时合并视网膜病变者几乎可确诊DN糖尿病肾病的鉴别诊断出现以下情况应考虑并发其他慢性肾脏病无糖尿病视网膜病变肾病起病急、快速出现尿蛋白增加或肾病综合征，GFR快速下降顽固性高血压尿沉渣表现异常〔血尿、白细胞尿、管型尿等〕其他系统性疾病的病症和体征ACEI/ARB治疗后2-3月内GFR下降>30%糖尿病肾病肾活检指征肾炎性尿沉渣〔畸形红细胞、多型行细胞管型〕既往曾有非糖尿病的肾脏病史短期内蛋白尿明显增加24小时蛋白尿大于5克有明显蛋白尿但无视网膜病变肾功能下降但无蛋白尿无法解释的肾功能迅速下降肾组织活检对DN诊断本身意义不大，但仍是排除其他肾病变的主要手段。肾衰时糖尿病肾病与非糖尿病肾病临床表现的特点肾衰时蛋白尿仍相对较多GFR检查相对不减低肾体积缩小出现相对较晚贫血出现较早全身心血管并发症较严重DN的临床特点DN血肌酐处于正常高限时肾功能至少已经损伤50%以上，一旦出现肌酐升高，肾脏损害进展性加重不能单靠肌酐水平进展肾功能评估，应当做GFR的评估,当GFR=-1—2时，可能已出现糖尿病的肾脏损害，应该重视在诊断CKD的DM患者中根据GFR分级和UAIb水平判断DKD的可能性，如下表：*：RAS阻断剂治疗后可能混淆分级，故宜以开场治疗前的资料作为分级依据。#：由于DM患者早期肾病时GFR升高，-1—2已显示有明显的肾功能下降，肾活检可能已有DKD证据，以下患者，DKD的危险性增高，如血糖控制差、病程长、高血压、视网膜病变、UAIb在正常值高限，非白种人种族、伴有高血压、冠心病、T2DM或DKD家族史患者。Δ：DM伴正常UAIb的患者可出现GFR下降，肾脏穿刺常显示糖尿病性肾小球病变，但在缺乏肾脏病理学检查情况下，临床诊断应考虑为DM伴CKD，需进一步评估其病因。GFR(ml.min-1.1.73m-2)CKD分期*正常UAIb微量UAIb大量UAIb<304+5不太可能DKDΔ不太可能DKDDKD30-603不太可能DKDΔ有可能DKDDKD>601+2有DKD危险#有可能DKDDKD美国糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南糖尿病肾脏病的筛查1型糖尿病患者在发病后5年开场筛查；2型糖尿病在确诊后即开场筛查；筛查内容尿白蛋白/肌酐血肌酐肾小球滤过率影响尿白蛋白的因素代谢紊乱：酮症、高血糖血流动力学因素：运动、蛋白摄入、利尿剂、尿路感染KDOQIClinicalPracticeGuidelinesandClinicalPracticeRecommendationsforDiabetesandChronicKidneyDisease.AmJKidneyDis.2007Feb;49(2Suppl2):S12-154.尿蛋白异常的定义当场采集样本(mg/gcreatinine24小时样本(mg/24h定时采集样本(µg/min)正常微量白蛋白尿临床蛋白尿<20(M),<30(F)20-200(M),30-300(F)>200(M),>300(F)<3030-300>300)<2020-200>200DiabetesCare2003;26(Supp1):594-598微量UAIb至今仍是诊断早期DN的惟一指标，但UAIb的个体变异度约为40%故不可仅凭一次结果就诊断应在3-6个月内屡次复查UAIb，3次检测有2次出现微量UAIb，即应开场治疗蛋白尿不仅是糖尿病肾病诊断和分期的重要标志，同时也是糖尿病肾病预后不良的危险因素正常白蛋白尿微量白蛋白尿临床蛋白尿肾功能不全死亡/年2.0%2.8%2.3%1.4%3.0%4.6%19.2%AdleAI,etal.KidneyInt2003,63:225尿白蛋白30-300µg/mg肌酐20-200µg/min30-300mg/24h尿白蛋白>300µg/mg肌酐>200µg/min>300mg/24h尿蛋白总量诱导细胞因子释放激活补体〔C5b-9〕诱导炎症反响诱导氧化应激诱导肾小管间质转化尿蛋白加重DN进展的机制蛋白尿的患者平均肾存活期〔22月〕较蛋白尿患者显著缩短〔36月〕。蛋白尿患者的1y,2y,3y肾存活率〔79%、36%、18%〕显著低于蛋白尿患者〔94%，84%、42%〕。012243648600.000.250.500.751.00<3.5g/24h≥3.5g/24h肾存活率时间(月)周建辉，陈香美，谢院生，等.中华肾脏病杂志,2005;21:251-255如何延缓糖尿病患者肾脏损害的进展严格控制血糖控制高血压低蛋白饮食ACEI或ARB其他：改善血脂、使用阿司匹林、戒烟中医中药治疗等IDFGlobalGuildlineforType2Diabetes.血糖的控制糖尿病控制与并发症研究(DCCT)英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)ADVANCE研究以上研究已证实，严格的血糖控制可降低或延缓糖尿病肾病发生的危险血糖控制目标：HbA1c<6.5%,空腹血糖<6.0mmol/L,餐后2h血糖***事件发生数强化治疗组标准治疗组(n=5,571)(n=5,569)相对危险下降(95%CI)有利于强化治疗有利于标准治疗Hazardratio0.51.02.0微血管事件52660514%(3to23)新发或恶化肾病事件23029221%(7to34)大量白蛋白尿16223130%(15to43)***†‡TheADVANCECollaborativeGroup，NENGLJMED2021，358：2560-72ADVANCE证实:一定病程的T2DMHbA1c达标显著减少肾脏事件不同程度肾脏病变时降血糖药的选择有其它肾脏病变的异常指标，Ccr正常；单纯Ccr轻度降低〔>60ml/min〕以降血糖需要为主，可选择任何降糖药有其它肾脏病变的异常指标，Ccr轻度降低；单纯Ccr中度降低〔30-60ml/min〕选择非肾脏代谢为主降糖药或胰岛素〔停用二甲双胍〕有其它肾脏病变的异常指标，Ccr中度降低；单纯Ccr明显降低〔<30ml/min〕选择非肾脏代谢为主降糖药或胰岛素〔忌用二甲双胍〕①②③高血压治疗策略——“SELECT〞优化治疗S平稳降压(SmoothReduction)E早期降压(EarlyReduction)L长期降压(Long-termReduction)E有效降压(EffectiveReduction)C联合治疗(CombinationTherapy)T降低总危险(TotalRiskReduction)降压药首选：ACEI、ARB、CCB合理使用：利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂T2DM中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性WangSLetal.DiabetesCare1996;19:305-312.UKPDS38.BMJ,Sep1998;317:703-713.UKPDS33.Lancet,Sep1998;352(9131):837-53.糖尿病有关终点糖尿病有关死亡心血管终点卒中心血管终点糖尿病有关终点糖尿病有关死亡0-10-20-30-40-50-12%(p=0.0001)-10%(p=0.34)-25%(p=0.01)-25%(p=0.005)-32%(p=0.019)-44%(p=0.013)-37%(p=0.009)严格血糖控制严格血压控制UKPDS:严格血压控制—降低糖尿病死亡率和心脑血管事件发生率N=3,867,10yearfollowupHbA1cachieved:7%vs7.9%N=1148,8.4yearfollowupMeanBPachieved:144/82vs154/87mmHgHOT糖尿病亚组分析：高血压伴糖尿病患者需要更低的目标血压HanssonLetal.Lancet1998;351:1755-1762.0510152025908580主要心血管事件/1000病人-年Majorcardiovascularevents/1,000patient-yearsp=0.005fortrendmmHg目标舒张压TargetDiastolicBloodPressuren=1501,随访年中国2型糖尿病防治指南〔2007年版〕从高血压出现即应认真进展降压治疗首选ACEI或ARB，有微白蛋白尿病人，即使血压正常，亦应该使用。注意检测血清肌酐和血钾的变化，特别在用药初期。控制良好的血压比选用何种降压药更重要为到达血压控制目标常需联合用药糖尿病患者血压控制的目标较高血压病患者更严格糖尿病肾病患者应将血压降至130/80mmHg以下当尿蛋白>1g/d时，血压应<125/75mmHg.美国JNC-VII，WHO/ISH糖尿病肾病的防治—降血压降血压没有最低值，以不发生体位性低血压为度血压为125/75mmHg时(MAP=91.7mmHg)时，GFR的下降速度已能满足肾脏保护的要求选用长效降压药〔每天1次的最好〕多种降压药常规剂量配伍应用首选ACEI或〔和〕ARB，也可用小量利尿剂，并严格限盐。疗效不佳时再渐加其它药物长期使用降压药时，需注意药物对糖、脂及嘌呤代谢的影响选用降压药物的本卷须知糖尿病合并难治性高血压的常见原因过量饮酒和摄入纳盐利尿剂治疗不充分降压药物剂量缺乏，或同时服用其他影响血压的药物如非甾体类抗炎药、拟交感活性药物、口服避孕药及可确定的高血压诱因等合并其他疾病：如甲亢、Cushing综合症等从微量白蛋白出现即开场应用用药目的：降低系统高血压减少尿蛋白延缓肾损害进展临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展ACEI和ARB的使用有希望的新药和老药新用蛋白激酶C-β抑制物----ruboxistaurin氨基葡聚糖----舒洛地特糖基化代谢终产物形成抑制物----维生素B6抗纤维化治疗----甲苯吡啶酮、抗CTGF抗体内皮素拮抗剂----avosentan、SP301肾素直接抑制物----阿利吉仑醛固酮拮抗剂----螺内酯、epleronone抗炎药----己酮可可碱中医中药中医治疗DM属中医消渴病范畴。在应用中药及方剂方面，最多用的大概有：黄芪、天花粉、山药、泽泻、地骨皮、山茱萸、生地、麦冬、黄连、黄芩、党参、大黄、葛根，配合以活血化瘀药物；以及成药如六味地黄丸、玉女煎、麦味地黄丸、金匮肾气丸、济生肾气丸、黄连素片、大黄苏打片等。其它方面，健身气功如太极拳、五禽戏、八段锦，以及针灸治疗。谢谢