第四十二章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类药物一、概述【简史】本类药为含4-喹诺酮母核根本结构的人工合成品第一代：奈啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟哌酸【本类药物的共性】1.抗菌谱广，对G-杆菌〔包括绿脓杆菌〕有强大的杀菌作用，氧氟沙星对结核杆菌、肺炎支原体、厌氧菌等有效无交叉耐药性吸收好，体内分布广，尿中浓度高4.适用于敏感菌所致泌尿道、消化道、呼吸道以及骨、关节感染5.不良反响少而轻【抗菌作用】G-菌〔大肠、痢疾、伤寒、产气、变形、流感及淋球菌〕作用强G+球菌〔金葡菌、链球菌〕有效3.司氟沙星对支原体、衣原体、分枝杆菌作用强4.托氟沙星、司氟沙星对G+菌作用强【作用机制】【作用机制】喹诺酮类药通过抑制细菌DNA盘旋酶作用，阻碍DNA的复制导致细菌死亡。【细菌耐药性】DNA盘旋酶突变2.细菌细胞膜孔蛋白通道的通透性改变，使对药物的摄取减少【体内过程】1.口服吸收好，血药浓度较高4.体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等5.肝脏代谢，肾脏排泄【临床应用】5.骨、关节和皮肤软组织感染【不良反响】1.胃肠道反响：恶心呕吐、食欲下降、腹痛腹泻2.中枢兴奋：焦虑烦躁、神经过敏、失眠、惊厥3.过敏反响：药疹、瘙痒、红斑、光敏反响4.对幼年动物可致软组织损害及关节痛，不宜用于儿童【药物相互作用】1.含钙、镁、铝等金属离子的抗酸药可降低本类药物的生物利用度，故不宜合用3.依诺沙星、环丙沙星可抑制茶碱代谢，延长其半衰期二、常用的喹诺酮类药物药物作用应用不良反应第一代萘啶酸窄谱，仅对大肠/变形杆菌有效尿路感染胃肠刺激/过敏第二代吡哌酸对G-杆菌较好/绿脓杆菌有效同上/菌痢同上，较轻第三代诺氟沙星广谱/作用强，对G-/G+均有杀菌作用尿路/肠道同上，较轻依诺沙星吸收好，作用同上略强淋病/尿路同上，较轻环丙沙星广谱/作用强，对耐氨基苷/头孢G-/G+有效呼吸/泌尿/肠道同上，较轻氧氟沙星广谱/作用强，对结核杆菌有效同上同上，较轻洛美沙星广谱/作用强，生物利用度高同上同上，较轻氟罗沙星同上，体内分布广，维持时间长同上同上，较轻司氟沙星广谱，对G+/厌氧菌/支原体强同上同上，较轻第二节磺胺类药和甲氧苄啶【本类药特点】1.使用方便、性质稳定、价格低廉2.抗菌谱广，为慢效抑菌药3.对某些感染有较好的疗效〔流脑、鼠疫〕4.不良反响多〔肾损害等〕5.易产生耐药性，且本类药之间有交叉耐药性【结构与分类】HR2NSO2NHR1氨基苯磺酰胺氨基磺酰氨基1、用于全身性感染的磺胺药A.短效类〔T1/2<10h)磺胺异恶唑(SIZ)B.中效类(T1/2=10---24h)磺胺嘧啶(SD)磺胺甲恶唑(SMZ)C.长效类(T1/2>24h)磺胺间甲氧嘧啶(SMM)磺胺对甲氧嘧啶(SMD)磺胺多星(SDM)2、用于肠道感染的磺胺药柳氮磺吡啶(SASP)3、外用的磺胺药磺胺米隆(SML)磺胺嘧啶银盐(SD-Ag)磺胺醋酰钠(SA-Na)【抗菌作用】抗菌谱较广，属慢效抑菌药G+菌有效〔溶血性链球菌、肺炎球菌〕G-菌有效〔脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌〕3.对沙眼衣原体、放线菌、疟原虫有效对病毒、立克次体无效【作用机制】磺胺类药物与PABA化学结构相似，与PABA竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成受阻，抑制细菌体内核酸生成，从而抑制细菌的生长繁殖12【体内过程】1.全身使用的磺胺药口服易吸收，分布广2.SD的血浆蛋白结合率低，容易通过血脑屏障3.主要经肝脏乙酰化代谢而失效，但其代谢物在尿中溶解度小易析出结晶〔尤其在酸性环境中〕而损害肾脏【临床应用】1.全身感染流行性脑脊髓膜炎首选SD泌尿系统感染可选用SIZ/SMZ2.肠道感染细菌性痢疾可选用SMZ复方制剂溃疡性结肠炎选用SASP3.局部感染皮肤黏膜感染可选用SML/SD-Ag眼部感染选用SD-Na【不良反响】甲氧苄啶〔TMP〕【特点】1.抗菌谱与磺胺类相似，作用较强，单独应用易产生耐药性2.抑制细菌二氢叶酸复原酶，阻止细菌核酸合成，与磺胺类药合用对细菌叶酸代谢可产生双重阻断作用，增强其抗菌作用，减少耐药菌株的产生3.吸收快而全，全身分布，T1/2=10h，原形肾排出SD/SMZ合用于呼吸道、肠道、尿路感染及脑膜炎、败血症等第三节硝基呋喃类和硝基咪唑类呋喃妥因呋喃唑酮甲硝唑呋喃妥因【特点】1.口服吸收快，组织内破坏多，血药浓度低，尿中浓度高，不适用于全身感染4.常见胃肠道反响，剂量过大或肾功能不全可致周围神经炎，偶见皮疹、药热等过敏反响呋喃唑酮【特点】1.口服吸收少，肠内浓度高2.主要用于肠炎、菌痢等肠道感染，也可用于治疗幽门螺杆菌所致胃溃疡3.不良反响与呋喃妥因相似，但轻而少见甲硝唑【特点】1.口服吸收快而全，主要肝脏代谢，肾排出4.不良反响少而轻，常见恶心、口腔金属味，偶见呕吐、腹痛腹泻、眩晕、肢体麻木。白细胞暂时性减少，极少数人可出现脑并共济失调和惊厥。动物实验有致癌作用，妊娠早期禁用阿米巴原虫小滋养体在肠腔内与肠内细菌共生变为包囊随粪便排出小滋养体侵入肠壁成为大滋养体破坏肠壁组织引起阿米巴痢疾经血流至肝脏和其他器官引起阿米巴炎症和脓肿甲硝唑土霉素
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