环境毒理学-第二讲-生物转运和转化ppt课件

第二章环境化学物的生物转运和生物转化环境污染物与机体接触进入血液分布到组织代谢排泄化学物的吸收、分布和排泄具有类似的机理，都是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运（biotransport）。化学物质在组织细胞中发生的结构和性质的变化过程，称为生物转化（biotransformation）。主要内容第一部分：生物转运外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程第二部分：生物转化外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化可使污染物发生化学结构和性质的改变，转变为新的代谢产物第三部分：代谢动力学用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等代谢过程随时间变化的规律；研究毒物代谢的量变的经时过程污染物在体内的吸收、分布与排泄第一部分：生物转运生物膜真核细胞质膜(细胞膜)：包围在细胞外的膜内膜：各种细胞器的膜核膜、线粒体膜、内质网膜等生物机体对环境化学污染物的生物转运过程，均需要通过各种生物膜屏障才能进出细胞、组织和机体。生物膜细胞、细胞器和其环境接界的所有膜结构的总称。细胞器是细胞质中具有一定结构和功能的微结构1）脂质双分子层主要成分为磷脂，每一脂质分子的一端为头部，由磷酸和碱基组成，具亲水性，朝向膜的内外 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面；另一端为尾部，由两条脂肪酸链组成，具有疏水性，朝向膜的中部脂质的1.1生物膜的结构1.3化学物通过生物膜的方式被动转运（passivetransport）简单扩散滤过特殊转运（specializedtransport）主动转运易化扩散吞噬和胞饮（一）  被动转运1、简单扩散simplediffusion生物膜两侧的化学物分子顺浓度梯度扩散，称为简单扩散。大多数环境化学物可以此方式通过生物膜。影响因素有：（1）膜两侧化学物的浓度差（2）脂/水分配系数：物质在脂质中的溶解度与其在水中的溶解度之比。脂/水分配系数越大越易透过生物膜。但过大也不易透过。只有脂溶性和水溶性均高的物质容易经过简单扩散的方式进入生物膜。乙醇（3）化学物质的解离度和体液的pH：解离度越大越难以简单扩散的方式透过生物膜。体液的pH可以影响弱酸、弱碱的解离度。2、滤过是化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。孔道由嵌入脂质双分子层的蛋白质中的亲水性氨基酸组成，凡直径小于膜孔的化学物质都可随水流透过。滤过影响因素1）膜孔大小：一般<4nm；毛细血管和肾小球细胞膜上有较大的膜孔70nm2）分子量<100-200的化合物可通过4nm孔，如Pb、Mn、Cd盐；3）肾小球滤过：除蛋白质外，其余溶于血浆中的物质均可滤过（二）特殊转运1、主动转运activetransport化学物伴随能量的消耗由低浓度向高浓度转运透过生物膜的过程。主要特点：需有载体（蛋白）消耗能量载体具有选择性载体有一定容量共用一个载体的化学物之间可发生竞争性抑制。每一循环消耗一个ATP,转运出三个Na+，转进两个K+2、易化扩散facilitateddiffusion不易溶于脂质的化学物，利用载体由高浓度向低浓度移动的过程。特点：有载体参加；不消耗能量。3、吞噬和胞饮——膜动转运cytosis吞噬作用phagocytosis：一些固态颗粒物与细胞膜上的某种蛋白质发生作用，引起膜的外包或内凹，将异物包围进入细胞。吞入物通常是较大的颗粒。吞噬作用只限于几种特殊的细胞类型，如巨噬细胞和中性粒细胞。胞饮作用（pinocytosis）是一种非选择性的连续摄取细胞外基质中液滴的内吞过程。吞入的物质通常是液体或溶解物。入侵机体细胞的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、偶氮色素都可通过吞噬作用被细胞清除。外来毒物以何种方式通过细胞膜，主要取决于毒物本身的化学结构，理化性质及各种组织细胞膜的结构特征。吸收环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。主要通过消化道、呼吸道和皮肤吸收1、消化道吸收是吸收环境化学物的主要途径。消化道的任何部位均有吸收作用，主要在小肠。经胃肠道吸收的外源化合物主要通过下列转运方式：（1）简单扩散是外源化学物在胃肠道吸收的主要方式。（2）滤过小肠粘膜细胞膜上有直径0.4nm左右的亲水性孔道，分子量100左右，直径小于亲水性孔道的小分子，可随同水分子一起滤过而被吸收。（3）主动转运　机体需要的某些营养物质如糖类、氨基酸、核酸、无机盐可由肠道通过主动转运逆浓度梯度被吸收，少数外源化学物，由于其化学结构或性质与体内所需的营养物质非常相似，也能通过主动转运进入机体。（4）胞吞作用偶氮色素及某些微生物毒素可通过胞吞作用进入肠粘膜上皮细胞。影响吸收的因素：（1）消化道中的酶类和菌丛，可改变某些化学物毒性（2）胃肠道内容物的种类和数量、排空时间、蠕动状态。（3）环境化学物的溶解度和分散度。分散度大，易于吸收。2、呼吸道吸收：主要在肺。吸收最快的是气体、小颗粒气溶胶和脂/水分配系数高的物质。吸收特点：吸收的外来化合物直接进入血液循环而分布全身，与胃肠道吸收不同。主要方式：简单扩散气态物质吸收的影响因素：（1）分压差和血/气分配系数——主要决定因素当肺泡膜两侧分压差达到平衡时，血液中的浓度(mg/L)与肺泡中的浓度之比为血/气分配系数。（2）分子量和溶解度：水溶性物质分子量越大的化学物吸收的越慢。脂溶性物质吸收速度与分子量大小关系不大，取决于脂/水分配系数。（3）肺通气量和血流量：颗粒物的吸收主要取决于大小：>10μm，沉积在上呼吸道→痰5~10μm，沉积在气管和支气管1~5μm，可到达呼吸道深处，部分到达肺泡<1μm，在肺泡内扩散而沉积3、皮肤吸收皮肤对化学物的通透性较弱，存在脂质屏障。四氯化碳、有机磷农药等可经皮肤吸收皮肤吸收的两条途径：（1）表皮（2）毛囊、汗腺、皮脂腺影响因素：（1）分子量大小、脂/水分配系数及角质层厚度（2）种属不同：可能与角质层厚度不同有关。（3）高温：易于吸收（4）角质层损失因子：角质层被损坏，可使环境化学物通透性增加。四、分布与贮存（一）分布（distribution）环境化学物被吸收进入血液和体液后，随血液和淋巴的流动分散到全身各组织的过程称为分布。同种化学物在体内不同器官分布不同，不同化学物分布也不同，这与组织的血流量、亲和力及其他因素有关。在分布的开始阶段，血液供应丰富的器官化学物浓度最高，随时间延长，分布取决于化学物与组织器官的亲和力。影响分布的另一主要因素是体内屏障1、血脑屏障（blood－brainbarrier，BBB）原因：脑部的毛细血管壁与一般的不同①  管壁由紧密联合在一起的扁平内皮细胞构成，中间不留小孔，近似于生物膜② 管壁外侧被星状胶质细胞紧密包围，亲脂性物质易于通过③间液中蛋白质浓度很低2、胎盘屏障胎盘是由母体血液循环和胚胎胎盘之间的几层细胞构成。大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。（二）化学物的贮存进入血液的环境化学物大部分积聚在特定部位。有的化学物对其积聚部位发生毒性作用——靶部位、靶器官（targetorgan）；有的化学物对其积聚部位不发生毒性作用——贮存库（storagedepot）。主要有几种：1、血浆蛋白外来化合物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合，使之不易透过膜进入靶器官，也影响化学物的排泄、转化及再分布。这种结合大多为可逆的非共价结合。2、肝和肾含有特殊结合蛋白，如金属硫蛋白（metallothiontin，MT），可与Zn、Cd、Hg、Pb结合。3、脂肪脂溶性外来化合物如有机氯农药、有机汞农药、PCB等易于贮存于脂肪组织中，并不呈现生物学活性。只有在脂肪被动用、外来化合物重新成为游离状态时，才出现生物学作用。4、骨骼Pb、Si、Ba可取代骨质中的Ca而蓄积在骨质中。有毒物质在体内贮存的生理意义：1、保护作用；2、可能成为慢性中毒的来源。五、化学物的排泄排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程。主要途径：肾——尿液，肝——胆汁；其他：汗液、乳汁、唾液、泪液及胃肠道分泌物、呼吸道。肾脏是主要的排泄器官。1、肾小球被动滤过：大部分外来化合物或其代谢产物均可通过肾小球滤过进入肾小管2、肾小管重吸收3、肾小管排泄：即为肾小管主动分泌，此种主动转运可分为两种系统，一为供有机阴离子化学物质（有机酸）转运；一为供有机阳离子化学物质（有机碱）转运。（一）经肾随尿排出（二）经肝随胆汁排泄外来化合物随同胆汁进入小肠后，可能有二种去路：①随粪便排出；②进行肠肝循环。再有一部分外来化合物在生物转化过程中形成结合物，出现在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将一部分结合物水解，则外来化合物可重新被吸收并进入肠肝循环。(肠肝循环)肝（对化学物进行生物转化形成的一部分代谢产物）门静脉系统胆汁小肠粪便95％胆汁酸可被重吸收重吸收（三）其他排泄途径1、肺：许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。其经肺排泄的主要机理是简单扩散，排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度。2、乳汁：许多外来化合物可通过简单扩散进入乳汁。有机氯杀虫剂、乙醚、多卤联苯类、咖啡碱和某些金属都可随同乳汁排出。3、头发、指甲：可富集汞、铜、砷等毒物4、 未被吸收的化学物经粪便排出第二节生物转化外来化合物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程称为生物转化，或称为代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。生物转化具有两面性生物转化主要发生在肝脏，其次是肾、肺，胃肠道、血液、皮肤也有弱的代谢过程。一、生物转化的反应类型四种：氧化、还原、水解、结合。两阶段（两相）。（一）氧化氧化可分为由微粒体混合功能氧化酶催化和非微粒体混合功能氧化酶催化的两种氧化反应。1、微粒体混合功能氧化酶(microsomalmixedfunctionoxidase,MFO)又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶。MFOs催化的氧化反应是使被氧化的化合物分子中增加一个氧原子，故也称单加氧酶。在这一过程中还需要NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。RH＋NADPH＋H+＋O2→ROH＋H2O＋NADP+混合功能氧化酶是细胞内质网膜上的一个酶系，组成较为复杂，主要有细胞色素P-450氧化酶，也称为细胞色素P-450依赖性单加氧酶，还有还原型辅酶Ⅱ－细胞色素P-450还原酶。此外还含有微粒体FDA－单加氧酶，它不含有细胞色素P-450，而含有黄素腺嘌呤二核苷酸，代替细胞色素P-450参与单加氧酶反应。许多外来化合物都可经混合功能氧化酶催化，加氧形成各种羟化物。羟化物将进一步分解，形成各种产物，因此氧化反应可能有各种类型.2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原。例如醇脱氢酶、醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨。3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应。（二）还原反应一般情况下，机体细胞处于有氧状态，生物转化以MFOS催化的氧化反应为主。在某些特定的局部环境中也可以发生还原反应。可被还原的化合物主要是含有硝基－NO2、偶氮基－N=N和羰基－C=O的外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物等。催化反应的是还原酶或非酶反应，系NADPH、NADH等生物还原剂作用的结果。1、羰基还原反应：醛、酮还原成醇2、含氮基团还原反应：（1）硝基还原反应：各种硝基还原酶，NADPH或NADH是供氢体。（2）偶氮还原反应：偶氮还原酶（3）N－氧化物还原3、含硫基团还原反应：二硫化物、亚砜化合物可在体内被还原。4、含卤素基团还原反应5、无机化合物还原：五价砷化合物中的砷也可被还原成三价砷。（三）水解反应有许多毒物，如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解，水解后毒性大为降低。水解反应不需要消耗代谢能量。在血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。酯酶、酰胺酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。2、酰胺类水解反应：酰胺是－COOH中-OH被－NH2置换形成的，RCONHR→RCOOH+R’－NH23、水解脱卤反应1、酯类水解反应：RCOOR’→RCOOH+R’OH是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式。Epoxidehydrolase+H2OOHOHO环氧水解酶（epoxidehydrolases）能够水合芳香和脂肪族的环氧化合物，在不需要辅助因子的情况下，形成反式二醇类化合物。4、环氧化物的水化反应（四）结合反应结合反应是进入机体的外来化合物在代谢过程中与某些其它内源性化合物或基团发生的生物合成反应。含有羟基、氨基、羰基以及环氧基的代谢物最易发生。在结合反应中需要有辅酶与转移酶并消耗代谢能量。外来化合物在代谢过程中可以直接发生结合反应，也可先经过第一阶段反应(第一相反应)后再进行结合反应(第二相反应).一般情况下，通过结合反应，一方面可使外来化合物分子上某些功能基团失去活性以及丧失毒性；另一方面，大多数外来化合物通过结合反应，可使其极性增强，脂溶性降低，加速由体内的排泄过程。但也有化学物经过结合反应形成致癌物，有些化学物经反应后脂溶性增加，不易排出，尤其是酸、醇类化合物。1. 葡萄糖醛酸结合是最常见最重要的结合反应。葡萄糖醛酸的来源是在糖类代谢过程中生成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)，UDPG再被氧化生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸；UDPGA是葡萄糖醛酸的供体，在葡萄糖醛酸基转移酶的作用下与外来化合物及其代谢物的羟基、氨基和羧基等基团结合，反应产物是β－葡萄糖醛酸苷。内源性硫酸的来源是含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷活化，成为3'－磷酸腺苷－5'－磷酸硫酸(PAPS)，再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。苯酚与硫酸结合较为常见。2、硫酸结合机体内有毒金属和环氧化物能与谷胱甘肽结合而被解毒。谷胱甘肽结合反应是由谷胱甘肽转移酶催化进行。谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多。谷胱甘肽与环氧化物结合反应非常重要。3.谷胱甘肽结合OOHHOOH+GSHHOHOSGGlutathione-S-transferase5、甘氨酸结合有些含有羧基的外来化合物可与氨基酸结合。此种结合反应的本质是一种肽式结合，与甘氨酸结合最为常见.4、乙酰结合外来化合物中的芳香胺类，可通过其氨基与乙酰辅酶A反应，经乙酰转移酶催化使芳香胺类形成其乙酰衍生物。6、甲基结合生物胺类在体内与甲基结合的反应，也称甲基化。甲基来自蛋氨酸，蛋氨酸的甲基经ATP活化，成为S－腺苷蛋氨酸，再经甲基转移酶催化，使生物胺类与甲基结合而被解毒排泄。在外来化合物解毒中，甲基结合并不占重要地位二、影响生物转化的因素影响因素实质在于它们能对催化生物转化过程中的各种酶类的功能和活力产生影响。（一）物种差异和个体差异:主要在于体内酶的种类和活力。1、物种差异代谢酶活力不同——影响半衰期。代谢酶种类不同——影响生物转化途径。2、个体差异：酶活力不同。（二）饮食营养状况生物体的营养状况也可引起体内代谢水平和酶活性的变化从而改变毒物在体内吸收、转化和排泄速度，影响动物对毒物的毒性反应。（三）年龄、性别等生理因素1、年龄：年龄的增长伴随着代谢酶活动的变化。初生到成年到老年呈钟形变化。2、性别：性激素决定两性转化的差异。一般而言雄性大于雌性。3、激素：除性别影响之外，性激素可使妊娠期间肝微粒体单加氧酶、甲基转移酶等活性下降，有些酶在妊娠后期下降。此外，甲状腺素、胰岛素、肾上腺皮质激素等都可影响酶活性。4、昼夜节律：生理节律、光、季节。与内分泌功能的昼夜节律有关。（四）代谢饱和状态毒物的剂量或浓度可影响毒物的代谢状况，机体在单位时间内代谢毒物的容量有一定限度，当毒物达到一定浓度时，代谢酶催化能力达到饱和——代谢饱和，此时，毒物正常的代谢途径可能被改变。（五）代谢酶的抑制和诱导1、抑制一种外来化合物的生物转化可受到另一种化合物的抑制，此种抑制与催化生物转化的酶类有关。参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性，几种不同化合物都可做为同一酶系的底物，当一种外来化合物在机体内出现或数量增多时，可影响某种酶对另一种外来化合物的催化作用，即两种化合物出现竞争性抑制。2、诱导有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加，此种现象称为酶的诱导，凡具有诱导效应的化合物称为诱导物，诱导的结果可促进其它外来化合物的生物转化过程，使其增强或加速。Thanksforourattention