GCP的实施和药品安全性评价

前言药品是一种具有生理活性的化学物质，具有两重性。一方面它可以用来防病治病，促进病人生理、生化机能的恢复；另一方面也可以引起(yǐnqǐ)生理、生化机能的紊乱或结构变化等危害机体的不良反应。第一页，共73页。GCP的实施(shíshī)和药品安全性评价一、药品临床试验中的安全性评价1、药品注册(zhùcè)管理办法对Ⅰ-Ⅳ期临床试验安全性评价的要求2、GCP的特点和对安全性评价的要求3、几个重要的概念4、有关安全性评价的几个问题5、新药Ⅳ期临床试验的目的、意义和面临的问题第二页，共73页。GCP的实施和药品(yàopǐn)安全性评价二、药品上市后不良反应监测和安全性评价1、药品不良反应监测的历史、现状(xiànzhuàng)2、我国药品不良反应监测工作的发展3、药品不良反应监测作用4、药品上市后的安全性再评价第三页，共73页。一、药品(yàopǐn)临床试验中的安全性评价1、药品注册管理办法对Ⅰ-Ⅳ期临床试验安全性评价的要求(yāoqiú)2、GCP的特点和有关安全性评价的要求(yāoqiú)3、ADR几个重要概念4、安全性评价涉及的几个问题5、新药Ⅳ期临床试验目的、意义和面临的问题第四页，共73页。药品注册管理(guǎnlǐ)办法第二十六条I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段(jiēduàn)。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段(jiēduàn)的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。第五页，共73页。药品(yàopǐn)注册管理办法III期临床试验：治疗作用确证(quèzhènɡ)阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。第六页，共73页。药品注册管理(guǎnlǐ)办法处罚第198条按《药品管理法》第79条规定予以处罚第七十九条药品的生产企业、经营企业、药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构未按照规定实施《药品生产质量管理 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 》、《药品经营质量管理规范》、《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上(yǐshàng)二万元以下的罚款；情节严重的，吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》和药物临床试验机构的资格。第七页，共73页。《药品临床试验管理规范》（GCP）是指导和规范药品临床试验过程的法规化文件，可以有效的保证临床试验结果的科学可靠，保护受试者的权益(quányì)和安全。GCP的核心是：科学、伦理对于受试者而言：安全、健康在GCP中贯穿药品安全性监测和管理的条款GCP适用于：临床试验Ⅰ—Ⅳ期第八页，共73页。GCP中的有关安全性评价(píngjià)要求（一）第四章17条中(十四):不良事件的 记录 混凝土 养护记录下载土方回填监理旁站记录免费下载集备记录下载集备记录下载集备记录下载 要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式和时间。第五章26条:研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品(yàopǐn)监督管理部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名并注明日期。第九页，共73页。GCP中的有关安全性评价(píngjià)要求（二）第六章40条:申办(shēnbàn)者与研究者共同迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要措施以保证受试者的安全，并及时向药品监督管理部门，同时向涉及同一药品的临床试验的其他研究者通报不良事件。第七章47条（四）:确认所有不良事件均应记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案。第十页，共73页。GCP中的有关(yǒuguān)安全性评价要求（三）第八章51条（四）：安全性评价应有临床不良事件和实验室指标(zhǐbiāo)合理的统计分析,对严重不良事件报告表的评价和讨论。第十一页，共73页。3、几个(jǐɡè)重要概念第十二页，共73页。相关(xiāngguān)名词解释（一）药品不良反应（AdverseDrugReaction）:WHO：合格的药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。GCP：在按规定剂量(jìliàng)正常应用药品的过程中产生的有害而非所期望的、与药品应用有因果关系的反应。第十三页，共73页。相关(xiāngguān)名词解释（二）非预期不良反应（unanticipatedadversereaction）:指性质和严重程度与文献标志或上市批文(pīwén)不一致，或者根据药物特性预料不到的不良反应。第十四页，共73页。相关(xiāngguān)名词解释（三）不良(bùliáng)事件（AdverseEvent）:WHO：在治疗过程中可能发生的任何意外的有害反应，但其与用药并无必然的因果关系GCP：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良(bùliáng)医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。第十五页，共73页。相关(xiāngguān)名词解释（四）严重不良反应/事件（SeriousAdversedrugreaction/Event）:WHO：指与死亡、需住院诊治、延长住院时间、持久或显著性残疾或失能、威胁生命等相关联的事件。GCP：临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力(nénglì)、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。第十六页，共73页。4、有关安全性评价的几个(jǐɡè)问题临床试验中安全性指标的选择ADR/E的发现和记录快速报告的范围和时限快速报告的内容(nèiróng)ADR/E的评价对ADR/E的处理措施临床试验安全性评价报告要求第十七页，共73页。安全性指标(zhǐbiāo)的选择第十八页，共73页。临床试验安全性指标(zhǐbiāo)的选择临床表现：药理毒理同类药的不良反应实验室 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 (jiǎncè)：血常规尿常规大便常规心、肝、肾功能第十九页，共73页。ADR/E的发现(fāxiàn)和记录第二十页，共73页。ADR/E发现(fāxiàn)和记录（一）一个描述：相关症状、程度、频率；两个时间：发生时间、持续时间；三个工作：检查、治疗、判断；研究者判断该ADE是否与应用(yìngyòng)试验药物有关；第二十一页，共73页。ADR/E发现(fāxiàn)和记录（二）不良事件的随访：上次随访以来(yǐlái)所发生的任何不良事件。已报告的不良事件的转归与变化。第二十二页，共73页。快速报告(bàogào)范围第二十三页，共73页。临床试验中ADR/E报告范围(fànwéi)（一）——快速报告范围(fànwéi)我国：所有严重不良(bùliáng)事件都要快速报告第二十四页，共73页。临床试验中ADR/E报告(bàogào)范围（二）——快速报告(bàogào)范围ICH所有单例严重且非预期药物不良反应都属快速报告的范畴。严重且预期的药物不良反应的发生率增加，被认为具有重要临床意义；对患者人群有重要危害，如药物用于治疗威胁生命的疾病时缺乏疗效；最近完成的动物研究(yánjiū)中在安全性方面有重要发现；第二十五页，共73页。快速(kuàisù)报告的时限第二十六页，共73页。ADR/E快速(kuàisù)报告的时限我国规定（药品(yàopǐn)注册管理办法）临床研究过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市药品(yàopǐn)监督管理局和国家药品(yàopǐn)监督管理局及申请人，并及时向伦理委员会报告。第二十七页，共73页。ADR/E快速(kuàisù)报告的时限ICH1、致命的或威胁(wēixié)生命的非预期的药物不良反应：7天，8天；2、其他严重且非预期的药物不良反应：15天；第二十八页，共73页。快速报告(bàogào)的内容第二十九页，共73页。ADR/E快速报告(bàogào)内容（一）严重药物不良反应快速报告的要素(yàosù)：最底限度要求：1、患者信息2、可疑药物名称；3、报告来源；4、严重且非预期的事件或结果；5、因果关系初步评价6、报告人信息第三十页，共73页。ADR/E快速(kuàisù)报告内容（二）详细随访资料：1、患者详情2、怀疑(huáiyí)的药物3、其他治疗4、怀疑(huáiyí)的药物不良反应的详情5、事件（怀疑(huáiyí)的药物不良反应）报告人详情6、管理和申办者或公司详情第三十一页，共73页。ADR/E的评价(píngjià)第三十二页，共73页。临床试验安全性评价(píngjià)安全性评估人群安全性数据分析：1、可达到安全程度的有效剂量——该药的安全剂量、用药持续时间2、影响ADR的因素——较为常见的ADR与实验室指标改变(gǎibiàn)的关系3、ADE与试验用药因果关系判定——鉴别严重不良事件或其他重要不良事件是否与药物有关；第三十三页，共73页。安全性评价报告(bàogào)要求第三十四页，共73页。临床试验安全性评价(píngjià)报告要求安全性评价报告中必须陈述清楚：①发现所有不良事件的汇总、排序和分析；②死亡和其它严重(yánzhòng)不良事件，及有意义的不良事件，③临床实验室参数异常的评价；④脱落病例原因分析(无效or不良事件)对以上所有的情况综合评价分析得出安全性的结论。第三十五页，共73页。对ADR/E的处理(chǔlǐ)措施第三十六页，共73页。我国注册管理办法规定：临床研究中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件时，或者有证据证明临床研究用药物存在严重质量问题时，国家药品监督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管理局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床研究，申请人和临床研究单位(dānwèi)必须立即停止临床研究。第三十七页，共73页。ADR/E报告(bàogào)处理措施不采取任何措施；调整试验用药剂量/暂停/中断研究；永久停用试验用药；服用伴随药物；采用非药物治疗；对已知风险(fēngxiǎn)，采取限制和教育相结合的方式第三十八页，共73页。5、新药(xīnyào)Ⅳ期临床试验国内Ⅰ期临床试验20-30例Ⅱ期临床试验≥100对Ⅲ期临床试验≥300例国外Ⅰ期临床试验20-100例Ⅱ期临床试验≥100对Ⅲ期临床试验上千例第三十九页，共73页。我国Ⅳ期临床试验的定义(dìngyì)我国SDA新颁布的《药品注册管理办法》（试行）中Ⅳ期临床试验的解释是：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察(kǎochá)在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。第四十页，共73页。药品注册(zhùcè)管理办法药品的再注册(有效(yǒuxiào)期满后,继续生产或进口)第一百二十二条 有下列情形之一的药品，不予再注册：（一）未在规定时间内提出再注册申请的；（二）未完成国家药品监督管理局批准上市时提出的有关要求（三）未按照要求完成IV期临床试验的；（四）未按照规定进行药品不良反应监测的；（五）经国家药品监督管理局再评价属于淘汰品种的；（六）按照《药品管理法》的规定属于撤销药品批准证明文件（七）不具备《药品管理法》规定的生产条件的；（八）未按规定履行监测期责任的；（九）其他不符合有关规定的。第四十一页，共73页。Ⅳ期临床试验的目的(mùdì)1、观察药品安全性(罕见的、蓄积的、潜在的、合并用药)；2、长期疗效为主要目的；3、注重对特殊人群及临床药物相互作用的研究为重；4、提供大范围新药临床合理(hélǐ)用药培训第四十二页，共73页。我国Ⅳ期临床试验面临(miànlíng)的问题错误的观念国内企业的不足试验管理(guǎnlǐ)经验试验方案监察员队伍的不足参加临床试验单位70%非临床药理基地GCP培训实验室指标不统一第四十三页，共73页。问题(wèntí)1我国的GCP适用(shìyòng)于哪期临床试验适用(shìyòng)于Ⅱ、Ⅲ期临床试验适用(shìyòng)于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验适用(shìyòng)于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验第四十四页，共73页。问题(wèntí)2药品不良反应与不良事件(shìjiàn)的区别是否(shìfǒu)在临床试验中无区别与药品有无因果关系第四十五页，共73页。问题(wèntí)3严重(yánzhòng)不良事件包括死亡威胁生命需住院(zhùyuàn)治疗延长住院(zhùyuàn)时间致残或失能第四十六页，共73页。问题(wèntí)4我国GCP规定，研究者在试验(shìyàn)中如遇到严重的不良事件应在多长时间内上报药管部门？24小时(xiǎoshí)内15天7天第四十七页，共73页。问题(wèntí)5试验(shìyàn)中，研究者遇到严重不良事件，应报告给谁药品监督管理部门卫生行政部门申办(shēnbàn)者伦理委员会第四十八页，共73页。问题(wèntí)6快速报告的基本(jīběn)内容患者信息可疑药品名称事件的描述(症状、时间、程度、治疗(zhìliáo)、转归)研究者的判断报告人信息并签名第四十九页，共73页。问题(wèntí)7临床实验中不良事件的报告(bàogào)方式SAE要求(yāoqiú)及时报告其他的ADE总结时上报第五十页，共73页。问题(wèntí)8临床试验结束后第二天发生的SAE应如何(rúhé)处置救治判断(pànduàn)因果关系(半衰期)确定后应报告第五十一页，共73页。二、药品上市(shàngshì)后不良反应监测和安全性评价第五十二页，共73页。二、药品上市后不良反应监测和安全性评价(píngjià)1、药品不良反应监测历史和现状2、ADR监测的作用3、我国药品不良反应监测发展和差距4、药品上市后的安全性再评价(píngjià)第五十三页，共73页。全球(quánqiú)最早的不良反应报道1848美国15岁女孩氯仿麻醉手术—室颤死亡Lancet成立委员会开始收集(shōují)药品的毒副作用第五十四页，共73页。ADR监测报告制度的建立反应停事件以后，1963年西德和荷兰最早建立ADR监测报告制度。1964年，英国建立，并成立CSD，报告表采用医药杂志插页广泛散发，主要由医务人员填报，因其报告表为黄色卡片-----著名的黄卡制度。美国，1954年美国医学会，个别药品报告制度；1961年扩大(kuòdà)到针对所有药物，之初主要依靠医务人员。瑞典、挪威、加拿大、新西兰、芬兰等国也相继建立ADR监测报告制度。第五十五页，共73页。ADR监测(jiāncè)国际组织WHO药品监测合作 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 —UMC中心(1978)反应停事件后，许多国家建立了ADR监测报告制度。1962年，一些WHO成员国提出，WHO应该制定一个国际合作计划，在药品安全性、有效性方面经常性的交流信息，以保护各国人民的用药安全和身体健康。1968年，试点，10个国家。中心设在Virginia,Alexandria。1970年，迁往Sweden,Uppsala。目前已有70多个国家参加(cānjiā)，收有300多万份不良反应报告。国际医学组织委员会（CIOMS）人用药品注册技术规范的国际协调会议（ICH）第五十六页，共73页。美国1954建立系统，主要收集某些药品病例。1961年以后扩大到所有药品。1962年规定制药企业必须报告ADR。1987年规定：（1）所有严重的、药品使用说明书上没有的ADR，无论发生在国内或国外，药品生产企业必须在15天内报告给FDA。（2）对于程度不严重、说明书上已经列入且报告率没有明显增加的ADR，药品生产企业也必须定期提供(tígōng)汇总报告。新药批准后的前3年里每季度一次，3年后每年一次。FDA不仅收集药品在正常使用下的ADR，而且收集药物过量情况下的ADR，药品缺乏疗效也被认为是不良事件第五十七页，共73页。日本1967年建立药品不良反应报告制度。1972年加入WHO国际药品监测合作计划。1978年开始推行药房（普通药店）监测制度。1979年立法确定了制药企业报告制度。（1）监测医院(yīyuàn)报告制度。（2）企业报告制度。1979年药事法规定，制药企业对未预期或严重的不良反应必须在规定时限内报告，其中对严重且非预期ADR为15天，严重但预期和非预期但中、重度为30天。（3）药房监测制度。第五十八页，共73页。英国1964年建立ADR报告系统（黄卡制度）。1980年建立了处方—事件监测制度（绿卡制度）。1988年颁布“药品上市后监测指导原则”。1994年颁布“上市药品安全性评估指导原则”，严重(yánzhòng)ADR必须按快速报告要求（15天内）报告。第五十九页，共73页。ADR监测的几个重要阶段氯仿----提示药品的毒性作用反应停----各国开始出现自发报告制度(zhìdù)“国际药品不良反应监测计划”----ADR监测的国际化ADR管理法制化----自愿报告和法定报告并存第六十页，共73页。2、我国药品ADR监测(jiāncè)工作的发展第六十一页，共73页。从1988年—1998年开展(kāizhǎn)各级培训，每年国家中心和各省级中心开展(kāizhǎn)不同形式和不同内容、不同对象的培训、教育。从1999年---至今法规体系完善、技术体系建立、监测手段提高、信息技术应用等方面进行实践第六十二页，共73页。近年(jìnnián)进展1、各项法规逐步完善2、组织机构3、信息化建设取得重要进展4、采取有效措施(cuòshī)，提高ADR信息的利用第六十三页，共73页。3、ADR监测(jiāncè)的作用（1）防止严重药害事件的发生、蔓延和重演；（2）为药品监督管理政策的制定和实施提供依据（3）促进临床合理用药；（4）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据；（5）促进新药的研制开发；（6）促进临床药学(yàoxué)和药物流行病学研究。第六十四页，共73页。ADR信息通报制度对存在安全隐患问题的药品，为避免严重不良反应重复(chóngfù)发生的一个信息发布渠道。中心建立我国国家药品不良反应信息通报制度。经国家药监局批准，国家ADR监测中心将不定期发布《药品不良反应信息通报》。第六十五页，共73页。通报(tōngbào)目的通报的目的：注意通报品种的安全性隐患，避免严重不良反应重复发生。通报发布后的工作加强通报品种的不良反应监测力度对通报品种实施再评价（因果关系(guānxì)、风险效益研究、药物经济学、量效关系(guānxì)等等）改进工艺修改说明书使用权限转换撤消文号第六十六页，共73页。ADR信息通报第一期通报（涉及5个品种）于2001年11月19日正式(zhèngshì)公布。第二期(涉及9个品种)于2002年7月1日第三期(涉及5个品种)于2003年1月1日第四期、第五期第六十七页，共73页。国际(guójì)动态1监测范围(fànwéi)—扩大2工作方向----突破3信息交流----国际化4技术方法----计算机化5全球一体化第六十八页，共73页。政府：获取更多安全性资料，便于管理和监督；医务人员：获取信息，指导临床合理用药(yònɡyào)；企业：减少重复和资源浪费，降低成本,增强服务意识第六十九页，共73页。药品再评价(píngjià)的含义根据医药学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等主要方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效（有效性）、不良反应（安全性）、用药方案、稳定性及费用等是否符合(fúhé)安全、有效、经济的合理用药原则做出科学的评议和估计。第七十页，共73页。开展(kāizhǎn)药品再评价的作用有利于为医药行政管理部门的政策制定与实施提供依据，提高医药监管科学水平有利于指导和规范临床合理用药(yònɡyào)有助于加快新药审批有利于促进临床药学和药物流行病学研究有利于鼓励创新药品的研究与开发有利于加强药品市场管理第七十一页，共73页。谢谢(xièxie)各位电话:01067164986第七十二页，共73页。内容(nèiróng)总结前言。药品是一种具有生理活性的化学物质，具有两重性。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。价研究机构、药物(yàowù)临床试验机构未按照规定实施《药品生产质量。调整试验用药剂量/暂停/中断研究。新药批准后的前3年里每季度一次，3年后每年一次。1980年建立了处方—事件监测制度（绿卡制度）。“国际药品不良反应监测计划”----ADR监测的国际化。谢谢各位第七十三页，共73页。