【2017年整理】分泌蛋白质组研究进展

【2017年整理】分泌蛋白质组研究进展 分泌蛋白质组研究进展 【摘要】 分泌蛋白质组是指组织、细胞等分泌的全部蛋白质。 分泌蛋白主要分布于体液和细胞质胞浆中，参与许多重要的生命过 程。分泌蛋白质组的研究主要涉及分泌蛋白的制备、多维色谱或二维 凝胶电泳分离、质谱鉴定及生物信息学 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 等。本文主要介绍了分泌 蛋白的合成途径、蛋白质组技术在分泌蛋白组研究中的应用、分泌蛋 白组研究现状及存在的问题等。 【关键词】 分泌蛋白 分泌蛋白质组 蛋白质组 质谱 二维凝胶电泳 Abstract secretion proteome refers to the organization, all the proteins secreted by cells and so on. Secretory protein mainly distributed in the cytoplasm of body fluids and cytoplasm involved in many important life processes. Study group of secreted proteins secreted protein involved in the preparation, multi-dimensional chromatography or two-dimensional gel electrophoresis and mass spectrometry identification and bioinformatics analysis. This paper describes the secreted protein pathway, proteins secreted protein of Group Technology in the application of group study, the secretion proteome Research and existing problems. Key Words secreted protein secreted proteome proteomics two-dimensional gel electrophoresis mass spectrometry 1 引言 分泌蛋白(secretory protein)参与细胞信号的传导)细胞增殖、分化和凋亡的调控、生物体的发育等重要生命过程。了解不同发育、生长时期和不同生理、病理条件下及不同类型细胞分泌蛋白表达的特点对认识生命过程具有重要意义。分泌蛋白质组的研究有助于找到直接与特定生理或病理状态相关的生物分子，为从分子水平上认识疾病的发生和发展过程提供理论依据，也为 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 作用于特定靶分子(target molecule)的药物筛选奠定基础。目前利用蛋白质组学(proteomics)技术对分泌蛋白进行着广泛和深入的研究，即分泌蛋白质组(Secretome)[1]。本文就分泌蛋白组以及相关研究进展做一综述。 2 分泌蛋白的合成与转运 不论原核生物还是真核生物，在细胞浆内合成的蛋白质或者定位于细胞的特定区域，或者分泌出细胞。将蛋白质分泌出细胞，真核细胞比原核细胞更困难，因为真核细胞结构复杂且有大量的膜性间隔。目前研究发现主要通过以下途径进行分泌蛋白的合成和转运。 2.1 常规蛋白质的分泌途径分泌蛋白的合成是在细胞基质中开始的。近年来主要为信号假说(Signal hypothesis)，即协同翻译(co translation)来解释分泌蛋白质的分泌过程[2]。首先在N端合 成一段含16,26个疏水性氨基酸残基的多肽，称为信号肽(signal peptide)。这段多肽能够起到信号的作用，引导肽链进入内质网腔，当多肽链延伸至80个左右氨基酸时，信号肽指引正在合成的多肽链穿过内质网膜，转移至内质网腔中。内质网腔面上的信号肽酶将信号肽切除，多肽链继续延伸，直至完成整条多肽链的合成。在多肽链从内质网通过高尔基体运输到细胞表面的囊泡之后，高尔基体产生的分泌小泡与质膜融合，泡内的蛋白被释放到胞外空间。信号肽中没有其它保守序列，也没有酸性基团。不同分泌蛋白的信号肽是不同的，如前白蛋白原(Preproalbumin)的信号肽是 Met Lys Trp Val Thr Phe Leu Leu Leu Leu Phe Ile Ser Gly Ser Ala Phe Ser Arg[3]，前α2u 球蛋白(α2u Globulin)的信号肽是 Met Lys Leu Leu Leu Leu Leu Leu Cys Leu Gly Leu Thr Leu Val Cys Gly His Ala Glu Glu[4]。进入内质网腔的多肽链还要经过各种修饰加工，如糖基化(glycosylation)、羟基化(hydroxylation)、酰基化 (acylation)和二硫键(disulfide bond)的形成等。糖基化伴随着多肽链的合成同时进行，是内质网中最常见的多肽链加工方式。在内质网腔中加在多肽链上的寡糖链，还要在高尔基体中进行一系列复杂的加工才能成为有活性的分泌蛋白。在合成过程中，多肽链在内质网腔中要进行折叠，不能正确折叠的多肽链一般不能进入高尔基体，而在内质网腔中很快被降解。 2.2 非常规蛋白质的分泌途径(nonconventional protein export)非常规蛋白分泌途径又称为不依赖内质网/高尔基体的蛋白分泌途径。大部分分泌蛋白都是由常规途径即内质网/高尔基体途径分泌至胞外的，但近年来研究发现，有少数真核细胞蛋白的分泌并不依赖于内质网/高尔基体途径，而是通过其它途径分泌。利用这些途径的有某些血管生成因子、炎症相关的细胞因子、调控细胞分化增殖和凋亡的细胞外基质组分、病毒蛋白、参与感染宿主的寄生虫蛋白等。常见的非常规分泌途径的蛋白有白介素 1b(interleukin 1b, IL 1b)、利什曼原虫的HASPB蛋白、 β 半乳糖苷结合蛋白 1(galectin 1)、纤维原细胞生长因子1和2(fibroblast growth factor，FGF 1、FGF 2)、硫氧还蛋白等[5,7]。真核细胞蛋白非常规分泌途径的存在主要基于以下现象:这些分泌蛋白缺少常规的信号肽;缺少依赖内质网/高尔基体的翻译后修饰 (post translational modification)，如N 糖基化(N linked glycosylation);对依赖内质网/高尔基体蛋白分泌途径的抑制剂 Brefeldin A(一种破坏高尔基体结构和功能的药物)有抗性等。非常规蛋白分泌过程被细胞分化、NF kB依赖的信号传导途径和转录后修饰，如磷酸化(phosphorylation)等所调控[8]。 3 分泌蛋白质组研究的技术和方法 不同发育、生长期和不同生理、病理条件下，不同类型细胞表达的蛋白是不一致的。因此，对蛋白质表达的研究应该精确到细胞甚至 亚细胞水平。传统蛋白质研究注重单一蛋白质，而蛋白质组学则研究某一组织或细胞在特定生理或病理状态下表达的所有种类的蛋白质，注重研究参与特定生理或病理状态的所有种类蛋白质及其与周围环境(分子)的关系[9]。由于分泌蛋白在生物体中参与多种重要生理过程，对生物体的某一特定状态或其全部相关分泌蛋白即分泌蛋白质组的研究就显得很有必要。分泌蛋白质组是蛋白质组研究的分支之一,研究比较细胞或组织在不同生理或病理条件下分泌蛋白质表达的异同，对相关蛋白质进行分类和鉴定后分析分泌蛋白质间相互作用和蛋白质的功能[10]。 3.1 分泌蛋白制备方法 分泌蛋白质组学技术是以已有的蛋白质组研究方法和技术为基础，采用微纳升级流速多维液相色谱分离技术实现在线富集分泌蛋白(或肽段)及肽段分离，或利用同位素标记和荧光标记等方法示踪分泌蛋白在生物体内或细胞内的位置和移动，以纳升电喷雾电离串联质谱(nano electrospray ionization tandem mass spectrometry)技术或基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法 (natrixassisted laser desorption/ionization, MALDI TOF MS)实现肽段鉴定。如Zwickl等[11]提供了一种代谢标签掺入的方法。放射自显影后可直接反映分泌蛋白,并克服残留物或死细胞对荧光显影方法的干扰，利用这种方法对HepG2细胞和人肝组织切片进行的研究结果证实其有广泛的临床应用价值。Huang等[12]利用毛细管超滤探针技术富集分泌蛋白，用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术鉴定分泌蛋白质。Mbeunkui等[13]用tC2吸附填料对多种肿瘤细胞 系的分泌蛋白富集后，采用二维液相色谱/电喷雾电离串联质谱技术对蛋白进行鉴定，平均每种细胞系鉴定出88个分泌蛋白。 3.2 分泌蛋白质的分离和鉴定经典的蛋白质组分离技术是二维凝胶电泳(two dimensional gel electrophoresis，2 DE)。二维凝胶电泳可以将不同种类的蛋白质按照等电点和分子量差异进行分离，胶内酶切后在质谱系统中进行分析，从而得到蛋白质的定性数据。这些数据可以用于构建数据库或与已有的数据库进行比较分析[14]。但二维凝胶电泳的上样量相对比较大，而分泌蛋白的量相对较少。如果按常规电泳的上样量,由于高丰度蛋白的存在，将导致低丰度的分泌蛋白检测困难。因此，常规二维凝胶电泳不能完全满足分泌蛋白质组研究需要。为了适应分泌蛋白质组的研究和低丰度蛋白鉴定的需要，研制新型的色谱分离技术和高灵敏的质谱技术是完全必要的[15]。首先应对整个液相色谱系统进行研究和改进以适应对低丰度蛋白质的分离。液相色谱技术的发展主要涉及两个方面:(1) 研制新型色谱填料，使其具有高耐压能力和尽可能大的比表面积等特性;(2) 泵系统能够提供较高的压力、稳定的低流速如超高压液相色谱(ultra performance liquid chromatography， UPLC)[16,18]。目前多维液相的发展为分泌蛋白的分离、检测和分泌蛋白质组的深入研究奠定了分离基础[19,21]。其次，质谱技术的发展为分泌蛋白质组的研究提供了关键的鉴定技术，如电喷雾电离技术(electrospray ionization，ESI)、基质辅助激光解吸电离技术(Matrix MALDI)。这些电离技术与不同类型质量分析器，如四极杆分析器、离子阱分析 器、飞行时间分析器和离子回旋共振分析器等联用组成不同类型的质谱仪。这些质谱技术的发展为分析低丰度的分泌蛋白在灵敏度和分辨率方面提供了可能[22,25]。各种技术，如多维液相色谱、液相色谱 毛细管电泳(LC CE)等与各种质谱离子化技术如ESI、MALDI等的联用，为深入研究分泌蛋白质组学提供强有力的技术支持。利用各种预分离技术富集分泌蛋白后，直接鉴定全分泌蛋白质组混合酶解产物也是目前分泌蛋白组研究的主要策略之一。 3.3 生物信息学对分泌蛋白的验证通过蛋白质信号肽和跨膜区的分析也可确定备选的分泌蛋白。首先利用各种生物软件进行分泌蛋白的预测，如经典的信号肽预测软件SignalP、PSORT 、TargetP v1.01、PrediSi等[26,28]。同时，无论信号肽存在与否，SecretomeP均可以较准确预测分泌蛋白，包括非经典途径的分泌蛋白[29]。Klee等[30]利用Target P预测人、猪等的分泌蛋白组。Chen等[31]综合了Swiss Prot、 TrEMBL、 RefSeq、Ensembl 和CBIGene等数据库后，构建了人、小鼠、大鼠的18152个分泌蛋白的数据库。因此，也可以从中挑选出某一种类的分泌蛋白有针对性的进行研究，这样就可以大大加快分泌蛋白组的研究[32]。同时面对液相色谱/质谱联用产生的大量数据，生物信息学还可以全面综合基因组学、蛋白组学和分泌蛋白质组学，从而达到由基因到功能的转换和互通[33,36]。 3.4 其它辅助技术方法在鉴定出分泌蛋白后，即可利用Western blot、免疫组化(immunohistochemistry)等技术研究分泌蛋白的定位，GST pull down、免疫共沉淀(coimmunoprecipitation)、酵母 双杂交(yeast two hybrid)及蛋白质芯片(protein chip)等进行蛋白质相互作用的研究。这些生物学方法无疑可以对由生物物理技术获得的研究结果给出更好的佐证[37,38]。 4 分泌蛋白组研究进展 4.1 不同环境条件下分泌蛋白质组的变化对分泌蛋白组的研究可以深入揭示生命活动的规律。Dupont等[39]采用2 DE/MALDI MS的策略研究了巨噬细胞的胞内蛋白和分泌蛋白质组,并全面研究了它们的生物学功能,获得了在不同刺激或失调状态下有关巨噬细胞分泌蛋白变化的资料。此外，还有大量针对血细胞、神经细胞和内皮细胞等正常状态下分泌蛋白质组学的研究 [40,43], 为在蛋白质水平上了解人体正常生理活动机制提供了新鲜资料。 4.2 寻找生物标志物或药物靶标目前虽然已有一些肿瘤的生物标志物用于常规肿瘤的筛查、诊断、预后、监测治疗和复发。但多数是在肿瘤的中晚期组织或体液中发现，因此用于肿瘤早期诊断缺乏敏感性、特异性或预示价值，临床实用性有待其它指标进行确认。Greevenbroek等[44]利用质谱技术研究了家族性高脂血症患者血浆中的可溶性因子对肝细胞分泌的影响。在将HepG2与患者或对照禁食血浆孵育后，发现与患者血清孵育的HepG2分泌的总蛋白量增加了10,,15,，其中血清纤维结合蛋白明显增加。实验证明:家族性高脂血症患者血浆中的可溶性因子确实会增加肝细胞的分泌，为家族性 高脂血症的治疗提供了可能的分子机理和诊断指标。目前大部分分泌蛋白质组的研究主要集中在特定生理状态下或条件培养基(conditioned medium，CM)中细胞的培养，利用各种技术直接鉴定培养基中的分泌蛋白[45,47]。如Xiao等[48]利用条件培养基对肺癌组织及癌旁组织进行器官培养后，通过聚丙烯酰氨凝胶电泳和液相色谱/质谱联用技术(sodium dodecyl sulphate polyacrylamide gel electrophoresis(SDS PAGE)/ nanoLC/ESI MS/MS)鉴定出299个与细胞生长、信号传导等相关的分泌蛋白，从中筛选出可能对肺癌早期诊断有帮助的蛋白分子谱。Gronborg等[49]利用细胞培养基中含有稳定同位素标记的氨基酸的方法，对比研究了PANC 1和HPDE的表达谱，CD9、串珠素、SDF4、apoE和纤连蛋白受体等在胰腺癌组织芯片的免疫组化实验中被证明其可能可以作为胰腺癌的肿瘤标志物。Farkas等[50]利用SDS PAGE/LC/ESI MS/MS鉴定了鼠肝实质细胞 在条件培养基中对药物诱导条件下分泌蛋白的变化，发现了新的毒性反应标志物如α1抗胰蛋白酶、α2微球蛋白在黄曲霉毒素诱导下表达下调;同时在肝细胞再生过程中, 特异表达一些胞外基质蛋白等。Amacher等[51]在鼠的分泌蛋白组中发现了与肝损害或肝肥大相关的一系列蛋白变化,如维他命D结合蛋白、视黄醇结合蛋白、苹果酸脱氢酶、嘌呤核苷磷酸化酶等。大量与疾病发生发展相关的蛋白的发现与鉴定为临床诊断提供了理论基础。 4.3 新抗生素的发现和疫苗研制分泌蛋白通常与致病性微生物的毒力因子有关。参与细菌黏附于宿主细胞、在宿主体内繁殖和侵袭 以及抑制宿主细胞的防御机制等过程。这些分泌蛋白不但与发病原因和发病机制密切相关，而且因其在宿主细胞胞外易与各种药物相互作用。因此，可能为药靶的候选物。目前分泌蛋白质组技术可以大规模、高通量的对各种寄生虫、病毒等的分泌蛋白进行研究。此外，由于临床耐药菌的增加，研究耐药菌的耐药机制，利用其分泌蛋白表达谱进行有效抗生素的筛选已成为研究热点之一。Trost等[52]利用2 DE/MALDI TOF MS和LC/ESI MS质谱技术在单核李斯特菌培养上清液中鉴定了105个蛋白，与无害李斯特菌相比有,个蛋白显示出毒力因子的作用。Buist等[53]研究了数种革兰氏阳性菌的分泌质组学后，明确了Sec、Tat和ABC等转运系统在其不同生活环境中的作用。Sibbald等[54]在对金黄色葡萄球菌与表皮葡萄球菌、枯草杆菌等的基因组学和分泌蛋白质组的数据综合比较后第一次定义了核心分泌蛋白质组和变异分泌蛋白组。核心分泌蛋白组主要参与在宿主细胞内的繁殖，而变异分泌蛋白组主要与其的侵袭性有关。此外,红内期疟原虫通过特殊的转运机制将其编码的蛋白质表达于红细胞的胞浆或胞膜，参与疟原虫的进一步感染或繁殖，但对于这种机制认识一直都不很清楚。最近，Templeton，Horrocks和Muhia等研究小组同时鉴定出一种新的疟原虫在红内期的转运相关蛋白。同时利用这种新鉴定的转运蛋白预测出与之相关的300,400个恶性疟原虫的分泌蛋白组，极大地扩展了有效疫苗和药靶分子的候选范围[55,57]。上述研究结果表明，分泌蛋白质组学为研究微生物的致病机制、疫苗研制、药物开发等提供了快速有效的方法。5 分泌蛋白质组研究的瓶颈与 展望尽管分泌蛋白质组学的研究发展十分迅速，但仍有许多问题亟需解决。由于蛋白质研究远比基因研究复杂和困难,同时由于机体或细胞的分泌蛋白水平处于动态变化中，导致分泌蛋白质组学的实验结果重复性差。在分泌蛋白的样品制备过程中，许多研究者采用组织培养后制备分泌蛋白质样品的技术路线，其研究结论有待商讨。因为将来自不同细胞类型的分泌蛋白质混杂在一起，最后得到的研究数据较难解释分泌蛋白质在每类细胞中的表达情况。此外各种条件培养基的培养过程怎样控制才能真正反映分泌蛋白的表达谱仍有待于进一步研究和控制[58,60]。由于分泌蛋白质组学的目标是寻找有效的药靶，获得新的疫苗和深入探究生命体的调节机制，所以尽可能的分离蛋白尤其是低丰度蛋白是其将来研究重要方向之一。 5. 结束语 目前已有大量的生物学软件可以预测和处理分泌蛋白组学鉴定出的大量可能的分泌蛋白，但仍存在较高的假阳性。如何对其进行准确鉴定，并且从中挑选出有意义的目标蛋白并对其进行功能测定，是亟待解决的另一问题[61,62]。虽然一些新技术、新方法和新策略的出现已部分解决上述不足，但真正达到高灵敏度、高通量、全自动仍依赖于蛋白质组学在富集和分离技术上的突破。总之，由于分泌蛋白参与生物体内的多个重要过程,如细胞信号传导、细胞凋亡、细胞与细胞外基质的相互作用等。所以，详尽的研究不同组织和细胞系的分泌蛋白质组对认识疾病的发生、发展、开展早期诊断和治疗具有重要生物学意义和临床意义[63,64]。目前分泌蛋白质组学的研究已扩展到 原核、真核等基础学科和疾病机理研究的各个领域，它已成为寻找疾病分子标记和药物靶标的最有效方法之一。分泌蛋白质组学的大量研究结果有助于在蛋白质水平上深入认识生长、发育和代谢调控等生命活动的规律。分泌蛋白质组的研究不但为研究重大疾病的发病机制、疾病诊断、防治和新药开发等提供重要的理论基础，并成为生物技术药物发展的动力之一，明显地加快开发新的治疗和诊断方法。在应用的研究技术方面，如何将二维凝胶电泳、多维液相、质谱及蛋白芯片等多种分离和鉴定技术有机结合是从分泌蛋白质组中成功筛查与鉴定早期生物标志物的关键，这些技术的有机结合也为研究临床上众多疾病的早期诊断方法和早期治疗的分子机理提供一定的手段。上述技术还可以为监测疾病的发生、发展和预后提供帮助。但由于蛋白质组学技术发展水平的局限，也限制了低丰度分泌蛋白质组学的研究。因此，加快蛋白质组学各项技术的创新及技术之间的联合应用是深入研究分泌蛋白质组的基础，也是各种疑难病症早期诊断与治疗的希望 6. 参加文献 , Grimmond S M, Miranda K C, Yuan Z, Davis M J, Hume D A, Yagi K, Tominaga N, Bono H, Hayashizaki Y, Okazaki Y, Teasdale R D. 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Cell Proteomics, 2005, 4(10): 1480,1486 49 Gronborg M, Kristiansen T Z, Iwahori A, Chang R, Reddy R, Sato N, Molina H, Jensen O N, Hruban R H, Goggins M G, Maitra A, Pandey A. Mol. Cell Proteomics, 2006, 5(1): 157,171 50 Farkas D, Bhat V B, Mandapati S, Wishnok J S, Tannenbaum S R. Chem. Res. Toxicol., 2005, 18(7): 1132,1139 51 Amacher D E, Adler R, Herath A, Townsend R R. Clin. Chem., 2005, 51(10): 1796,1803 52 Trost M, Wehmhoner D, Karst U, Dieterich G, Wehland J, Jansch L. Proteomics., 2005, 5(6): 1544,1557 53 Buist G, Ridder A N, Kok J, Kuipers O P. Microbiology, 2006, 152(Pt 10): 2867,2874 54 Sibbald M J, Ziebandt A K, Engelmann S, Hecker M, de Jong A, Harmsen H J, Raangs G C, Stokroos I, Arends J P, Dubois J Y, van Dijl J M. Microbiol. Mol. Biol. Rev., 2006, 70(3): 755, 788 55 Templeton T J, Deitsch K W. Trends Parasitol., 2005, 21(9): 399~402 56 Haldar K, Hiller N L, van Ooij C, Bhattacharjee S. Trends Parasitol.，2005, 21(9): 402~403 57 Horrocks P, Muhia D. Trends Parasitol., 2005, 21(9): 396,399 58 Wilkins M R, Appel R D, Van Eyk J E, Chung M C, Gorg A, Hecker M, Huber L A, Langen H, Link A J, Paik Y K, Patterson S D, Pennington S R, Rabilloud T, Simpson R J, Weiss W, Dunn M J. Proteomics, 2006, 6(1): 4,8 59 Shen CF, Hawari J, Kamen A. J. Chromatogr. B, 2004, 810(1): 119,127 60 Pierluigi M, Aldo S, Anna C N, Louise B, Emanuela P, Andrea M, Marco D P, Claudio B, Kaoru M, Claudio S. FASEB J., 2005, 4: 1,22 61 Guerrera I C, Kleiner O. Biosci Rep., 2005, 25(1/2): 71, 93 62 Kratchmarova I, Kalume D E, Blagoev B, Scherer P E, Podtelejnikov A V, Molina H, Bickel P E, Andersen J S, Fernandez M M, Bunkenborg J. Mol. Cell Proteomics, 2002, 1(3): 213,222 63 Goldshmidt O, Zcharia E, Abramovitch R, Metzger S, Aingorn H, Friedmann Y, Schirrmacher V, Mitrani E, Vlodavsky I. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2002, 99(15): 10031,10036 64 Levidiotis V, Freeman C, Tikellis C, Cooper M E, Power D A. J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15(1): 68,78 分泌蛋白质组研究进展 Secretion of Proteome Research 2009年12月30日 总黄酮 生物总黄酮是指黄酮类化合物，是一大类天然产物，广泛存在于植物界，是许多中草药的有效成分。在自然界中最常见的是黄酮和黄酮醇，其它包括双氢黄(醇)、异黄酮、双黄酮、黄烷醇、查尔酮、橙酮、花色苷及新黄酮类等。 简介 近年来，由于自由基生命科学的进展，使具有很强的抗氧化和消除自由基作用的类黄酮受到空前的重视。类黄酮参与了磷酸与花生四烯酸的代谢、蛋白质的磷酸化、钙离子的转移、自由基的清除、抗氧化活力的增强、氧化还原作用、螯合作用和基因的表达。它们对健康的好处有:( 1 ) 抗炎症 ( 2 ) 抗过敏 ( 3 ) 抑制细菌 ( 4 ) 抑制寄生虫 ( 5 ) 抑制病毒 ( 6 ) 防治肝病 ( 7 ) 防治血管疾病 ( 8 ) 防治血管栓塞 ( 9 ) 防治心与脑血管疾病 ( 10 ) 抗肿瘤 ( 11 ) 抗化学毒物 等。天然来源的生物黄酮分子量小，能被人体迅速吸收，能通过血脑屏障，能时入脂肪组织，进而体现出如下功能:消除疲劳、保护血管、防动脉硬化、扩张毛细血管、疏通微循环、活化大脑及其他脏器细胞的功能、抗脂肪氧化、抗衰老。 近年来国内外对茶多酚、银杏类黄酮等的药理和营养性的广泛深入的研究和临床试验，证实类黄酮既是药理因子，又是重要的营养因子为一种新发现的营养素，对人体具有重要的生理保健功效。目前，很多著名的抗氧化剂和自由基清除剂都是类黄酮。例如，茶叶提取物和银杏提取物。葛根总黄酮在国内外研究和应用也已有多年，其防治动脉硬化、治偏瘫、防止大脑萎缩、降血脂、降血压、防治糖尿病、突发性耳聋乃至醒酒等不乏数例较多的临床 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 。从法国松树皮和葡萄籽中提取的总黄酮 " 碧萝藏 "-- (英文称 PYCNOGENOL )在欧洲以不同的商品名实际行销应用 25 年之久，并被美国 FDA 认可为食用黄酮类营养保健品，所报告的保健作用相当广泛，内用称之为 " 类维生素 " 或抗自由基营养素，外用称之为 " 皮肤维生素 " 。进一步的研究发现碧萝藏的抗氧化作用比 VE 强 50 倍，比 VC 强 20 倍，而且能通过血脑屏障到达脑部，防治中枢神经系统的疾病，尤其对皮肤的保健、年轻化及血管的健康抗炎作用特别显著。在欧洲碧萝藏已作为保健药物，在美国作为膳食补充品(相当于我国的保健食品)，风行一时。随着对生物总黄酮与人类营养关系研究的深入，不远的将来可能证明黄酮类化合物是人类必需的微营养素或者是必需的食物因子。性状:片剂。 功能主治与用法用量 功能主治:本品具有增加脑血流量及冠脉血流量的作用，可用于缓解高血压症状(颈项强痛)、治疗心绞痛及突发性耳聋，有一定疗效。 用法及用量:口服:每片含总黄酮,,,,，每次,片，,日,次。 不良反应与注意 不良反应和注意:目前,暂没有发现任何不良反应. 洛伐他丁 【中文名称】: 洛伐他丁 【英文名称】: Lovastatin 【化学名称】:(S)-2-甲基丁酸-(1S,3S,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基 -8-[2-(2R,4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基]-1-萘酯 【化学结构式】: 洛伐他丁结构式 【作用与用途】洛伐他丁胃肠吸收后，很快水解成开环羟酸，为催化胆固醇合成的早期限速酶(HMG,coA还原酶)的竞争性抑制剂。可降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的胆固醇含量。亦可中度增加高密度脂蛋白胆固醇和降低血浆甘油三酯。可有效降低无并发症及良好控制的糖尿病人的高胆固醇血症，包括了胰岛素依赖性及非胰岛素依赖性糖尿病。 【 用法用量】口服:一般始服剂量为每日 20mg，晚餐时1次顿服，轻度至中度高胆固醇血症的病人，可以从10mg开始服用。最大量可至每日80mg。 【注意事项】?病人既往有肝脏病史者应慎用本药，活动性肝脏病者禁用。?副反应多为短暂性的:胃肠胀气、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、肌肉疼痛、皮疹、失眠等。?洛伐他丁与香豆素抗凝剂同时使用时，部分病人凝血酶原时间延长。使用抗凝剂的病人，洛伐他丁治疗前后均应检查凝血酶原时间，并按使用香豆素抗凝剂时推荐的间期监测。 他汀类药物 他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。 他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化(AS)程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 结构比较 辛伐他汀(Simvastatin)是洛伐他汀(Lovastatin)的甲基化衍化物。 美伐他汀(Mevastatin，又称康百汀，Compactin)药效弱而不良反应多，未用于临床。目前主要用于制备它的羟基化衍化物普伐他汀(Pravastatin)。 体内过程 洛伐他汀和辛伐他汀口服后要在肝脏内将结构中的其内酯环打开才能转化成活性物质。 相对于洛伐他汀和辛伐他汀，普伐他汀本身为开环羟酸结构，在人体内无需转化即可直接发挥药理作用，且该结构具有亲水性，不易弥散至其他组织细胞，极少影响其他外周细胞内的胆固醇合成。 除氟伐他汀外，本类药物吸收不完全。 除普伐他汀外，大多与血浆蛋白结合率较高。 用药注意 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药;如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。 红曲米 天然降压降脂食品——红曲米 红曲 红曲米又称红曲、红米，主要以籼稻、粳稻、糯米等稻米为原料，用红曲霉菌发酵而成，为 棕红色或紫红色米粒。 红曲米是中国独特的传统食品，其味甘性温，入肝、脾、大肠经。早在明代，药学家李时珍所著《本草纲目》中就记载了红曲的功效:营养丰富、无毒无害，具有健脾消食、活血化淤的功效。上世纪七十年代，日本远藤章教授从红曲霉菌的次生级代谢产物中 发 现 了 能 够 降 低 人 体 血 清 胆 固 醇 的 物 质 莫 纳 可 林 K( Monacolin-k ) 或 称 洛 伐 他 汀 ， (Lovastatin) ，引起医学界对红曲米的关注。1985 年，美国科学家 Goldstein 和 Brown 进一 步找出了 Monacolin-k 抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲也由此名声大噪。 红曲米的医疗保健功效如下: 1.降压降脂:研究表明，红曲米中所含的 Monacolin-K 能有效地抑制肝脏羟甲基戊二酰辅酶 还原酶的作用，降低人体胆固醇合成，减少细胞内胆固醇贮存;加强低密度脂蛋白胆固醇的 摄取与代谢，降低血中低密度脂蛋白胆固醇的浓度，从而有效地预防动脉粥样硬化;抑制肝 脏内脂肪酸及甘油三酯的合成，促进脂质的排泄，从而降低血中甘油三酯的水平;升高对人 体有益的高密度脂蛋白胆固醇的水平， 从而达到预防动脉粥样硬化， 甚至能逆转动脉粥样硬 化的作用。 2.降血糖:远藤章教授等人曾直接以红曲菌的培养物做饲料进行动物试验，除确定含有红曲 物的饲料可以有效地使兔子的血清胆固醇降低 18%~25%以上外，又发现所有试验兔子在食 入饲料之后的 0.5 小时内血糖降低 23%~33%，而在 1 小时之后的血糖量比对照组下降了 19%~29%。说明红曲降糖功能显著。 3.防癌功效:红曲橙色素具有活泼的羟基，很容易与氨基起作用，因此不但可以治疗胺血症 且是优良的防癌物质。 4.保护肝脏的作用:红曲中的天然抗氧化剂黄酮酚等具有保护肝脏的作用。 压乐胶囊 压乐胶囊成分 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取 压乐胶囊 的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002: 降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008: 6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” “红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” “红曲酵素”的发现者日本Biopharm研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” 通 知 各地消费者: 为了打击假冒伪劣产品，保护消费者利益，公司从2011年4月起， 正式委托国家GMP认证企业 吉林市隆泰参茸制品有限责任公司 生产我公司产品《压乐牌鑫康延平胶囊》(以下简称压乐)。 按照国家规定，《压乐》产品盒子和说明 书 关于书的成语关于读书的排比句社区图书漂流公约怎么写关于读书的小报汉书pdf 做以下相应调整: 1.委托生产企业由原来的“山西天特鑫保健食品有限公司”， 改为“吉林市隆泰参茸制品有限责任公司”。 2.生产地址由原来的“山西省大同县马连庄”，改为“吉林 省桦甸市经济开发区”。 3. 产品企业标准由“Q140200TTX009-2010”改为“Q/HDLTS. 09-2011”. 4.卫生许可证由“晋卫食证字(2007)140000-110039号”， 改为吉卫食证字(2008)第220282-SC4348号。 5.增加了食品流通许可证号SP1101051010090481(1-1)。 6.盒子上增加了“数码钞票花纹防伪”技术，包装上的花纹 清晰，仔细观看，花纹中间有“压乐”字样。 北京鑫康胜生物技术开发有限公司 2011年4月6日 本店郑重声明:不卖假货! 每天解释防伪码的问题真的很累～请顾客买之前先看完。厂家因为不让在网上出售，所以我们的防伪码都要刮掉，那个防伪码对于顾客来讲是查询真伪用的，但是对于代理来讲是厂家用来查串货用的，所以我们网上出售一定要撕掉，希望您理解～如果您不能接受的话，请不要拍，免得没有必要的麻烦～以后凡是因为防伪码被撕申请退货的顾客，本店一律不支持～请您考虑好了再拍～~ 我们盒子上的防伪挖掉了一部分，是查不了的，因为厂家严查网上低价串货，厂家可以从防伪数字查出货源，不能接受的请不要拍～绝对正品，收到可以试用几天满意在确认，不满意可以全额退款! 谁能详细给我介绍一下药品串货。谢谢～ 浏览次数:697次悬赏分:0 | 解决时间:2010-9-12 16:15 | 提问者:yanyecc 最佳答案 药品串货是一种违规操作。一般来说药品的经营，在地方都是有代理商，代理商是负责独家供货，而药品的生产厂家也会给予市场保护，每个地区不能出现同样品种的经营代理商。串货是指通过厂家发货到其他的地方，再把药品流通到有生产厂家代理商的地方市场去销售，形成了市场冲撞～ 分享给你的朋友吧: 新浪微博 回答时间:2010-9-2 22:29 药品串货对药厂有什么害处 浏览次数:607次悬赏分:0 | 解决时间:2010-10-22 11:52 | 提问者:匿名 最佳答案 首先明确什么是串货。 串货的种类有以下3种: 1.良性串货:厂商在市场开发的初期，有意或者无意地选中了市场中流通性强的经销商，使其产品迅速流向市场空白区域和非重要区域。 2.恶性串货 :经销商为了获得非正常利润，蓄意向自己辖区外的市场倾销商品。 恶意串货形成的5个大的原因: 1.市场饱和; 2.厂商给予的优惠政策不同; 3.通路发展的不平衡; 4.品牌拉力过大而通路建设没跟上; 5.运输成本不同导致经销商投机取巧。 对厂家来说:——害处 可追溯性差，出了事搞不清状况。 价格体系混乱长远看影响品牌发展。 消费者得不到应有保证，经销商受到打击，不利于渠道建设。 当然也有好处。所以窜货屡禁不止 这里学问不小，可以慢慢交流。 新浪微博 回答时间:2010-10-22 10:20 | 我来评论 压乐胶囊”唯一成分“红曲酵素”大纪事 1970:红曲米提取6种他汀，制成降脂药世界第一 红曲，是寄生在红曲米上，发酵提取的活性生物菌。70年代日本科学家远藤根据《本草纲目》上记载红曲的“活血”功效的启示，从红曲营养液中分离出优良的6种含胆固醇抑制剂和甘油三酯分解剂的红曲菌，被命名为“莫纳可林”即“他汀类”，此后30多年来，红曲米提取的“他汀”被世界医学界公认为最好的降脂药，在临床上大量使用。 2002:降压史上历史性突破----6种他丁+2种红曲降压素=“红曲酵素” 2002年，震惊世界的生物领域重大发明，红曲中的降糖、降压、抗癌成分(GABA-GLUCOSAMINE)通过发酵提取，在原来6种他丁的基础上合成“红曲酵素(Monacolin-R)，经大量的临床试验，这种复合酵素不仅保留了生物他丁的降脂功效，而且它的降血压效果堪比任何药物，《药日新闻》撰文品论，红曲酵素的出现，将开辟降压药新时代。 2008:6年临床证实“红曲酵素”降血压、治心脑、防猝死、能停药 随后的6年，5万名高血压患者临床运用证实:“红曲酵素”对调理器官微血循环、帮助血液进行重新分配，迅速降压，修复受损心脑肝肾作用显著。而且“红曲酵素”降压同时、养心、护脑、清肝、活肾的功效，达到了降压药的顶峰～“红曲酵素”也被世界医学界誉为“可以媲美青霉素的旷世发现～” •“红曲酵素”摘取美国医学界最高荣誉“拉斯克奖” 研究所所长远藤章(74岁)，因此项发明被授予美国医学界最高荣誉“拉“红曲酵素”的发现者日本Biopharm 斯克奖”，纽约市长布隆博格将颁奖理由归结于“数千万人因此得以延长生命～” “压乐胶囊”1粒见效，当天停服所有西药 6个月血压彻底稳定，并发症消失，实现终身停药。 “压乐胶囊”是目前世界上第一个纯生物制剂降压新品，独含的“红曲酵素”成分能调理心脑肝肾器官微循环，帮助血液进行重新分配，减少心脏压力，清除血液垃圾，软化血管，达到不让血压升起来的目的，修复受损心脑肝肾，达到源头治疗高血压的目的。 1粒见效，当天可停服降压西药，3—7天平稳血压 头痛，头晕，耳鸣，胸闷，乏力等症状逐渐改善，7天后，睡的香了，眩晕症状消失，脑供血不足，心肌缺血等症状明显好转，可减少服用量。 1个月内，逐渐减少“压乐胶囊”的服用量， 3天服一粒 血液流动越来越通畅，血压平稳，血脂，血粘度降低。高血压各项指标逐渐恢复正常，腿脚有力，精神好，脑中风、冠心病、心肌梗塞等危险解除。 6个月内，60%高血压患者可停掉“压乐胶囊” 随着患者心、脑、肝、肾器官得到全面修复，心脑肝肾功能恢复年轻态，血液分布完全正常，血液干净，血管有弹性，血压持续平稳，6个月内1期高血压患者达到临床治愈，即可停药。2期高血压患者只需5-10天服用1粒，即可保持血压持续平稳，冠心病、心绞痛等临床症状消失。3期高血压患者冠心病、心梗、中风后遗症得到良好治疗，2-3天服用1粒，不再担心血压高、心梗、中风反复发作，并发症恶化。 根源阻击高血压，不让血压升起来 全面逆转并发症，拯救心脑肝肾