钱应璞 冻干粉针

钱应璞 冻干粉针 撰稿人：钱应璞 发布时间：2009年2月7日 1 冻结真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法，简称冻干。冻干是指液态药品冷冻成冰块后，在真 空状态下不经液态直接从固态升华至气态，由此去除水分的作业过程。 该过程包括三个彼此独立又相互依赖的步骤：冷冻、一级干燥(升华)以及二级干燥(解吸附)。 冻干工艺的优点：(1)液体加工方便，简化了无菌作业过程；(2)提高了干粉的稳定性；(3)无需经过热处理就能去除产品中的水分；(4)增强了冻干产品的稳定性及复水(溶解)性。 冻干工艺的缺点：(1)加工处理过程所需时间长；(2)使用复水时需用无菌稀释液；(3)设备复杂且生产成本高。 冻干工艺一般包括以下步骤：(1)将药品和赋形剂溶解于适当的溶剂中，通常使用注射用水(WFI)；(2)将药液滤过一个0.22μm的微孔除菌过滤器，以此去除药液中的细菌；(3)灌装到各个已灭菌容器中，并在无菌条件下半压胶塞；(4)在无菌条件下，将已半压胶塞的容器转移至冻干腔室内；(5)冷冻该溶液，把半压胶塞的容器置于冻干腔室的冷冻搁板上冷冻；(6)将冻干腔室抽真空，并将冷冻搁板升温，以便 在冷冻状态下通过蒸发除去水分；(7)全压胶塞密封，通常由安装在冻干机内的液压式或螺杆式压塞装 置来完成。 冻干制剂药品的生产过程分为三个阶段：药液的配制、冻结或冷却、干燥。每个阶段在决定最后成 品的生物、化学和物理性质方面都起着重大的作用。 2 一个典型的冻干药品的生产工艺过程由外包装处理、洗瓶、药液配制、胶塞处理、工具、器械灭菌、 铝盖处理、无菌灌装、半上塞、冻干、全上塞、轧盖、灯检、贴签、包装等工序组成，工艺流程如图1所示。 3 图2为按照ISPE冻干工艺区域划分原则设计的冻干制药工艺平面的核心区域和辅助支持区域布置， 图2是一个具有3台20m 2冻干机配自动进卸料装置的系统，该系统在冻干药品的生产间歇，还能满足 灌装采用非最终灭菌的抗生素瓶装小容量注射剂的特殊要求。 冷冻操作在冻干工艺中起着主要的作用。冷冻操作是按品温对时间的变化来确定的。在第一阶段里 全部产品都恰好冷却到平衡的冻结温度之上，也就是说恰好在冰刚开始形成的温度（冰点），这个阶段 的关键在于能承受过冷的溶液的数量达到最大。在第二阶段里，把产品冻结到比浆液熔融温度（共晶点） 低10?的温度。在确信产品已完全冻结之后，冻结项目的第三阶段还可能包括产品的热循环（回热或 退火）以去掉亚稳态的水或诱发间隙物料的晶体化。必须认识到大部分的冻结操作也许仅包含了第二阶 段。 在许多情况下，冷冻过程对最终冻干产品影响重要，它甚至决定了产品是否能完全干燥。例如，慢 速冷冻药液会导致某些成分的沉淀，会在干燥块复水后的药液见到重新再组溶液中产生的沉淀凝块。慢 速冷冻可能增加某些药物气味的滞留，冷冻速率还可能影响干燥后粉末的颜色。因此，糖及某些维生素 溶液在进行干燥前，先应将产品冷冻至适当的低温，再逐渐加热至某一预置温度，以便让亚稳定物质结 晶析出，尔后再冷冻到适当温度。通常，由溶质与水组成的二元水溶液冷冻可以看作以下现象：假定溶 质的溶解性能足够高，以致在冷冻时不会沉淀，那么温度低于0?时冰晶形成。随着冰晶的形成并生长 成完整的冰块，那些剩余的溶液（亦称作中间液体）变得更加浓缩。如果溶质同水形成了最低溶物质（如 氯化钠），则由溶质的细微晶体和冰晶组成的最低溶液态结晶形成，使整个系统成为固态，此时的最高 温度叫做完全固化最大温度（共晶点），这就是产品中不再有液态物质时的所需温度。如果溶液要进行 冻干，这是必须要达到的一种状态。如果溶质不能形成最低溶物质，那么在冰晶开始出现时，溶质溶解 能力开始增大并形成溶液，或者是非晶体态物质，或者是晶体，也可能是两者混合物。实际上，随着冰 晶形成，溶质也就开始跟着沉淀，从而在两个过程中并无一明显之界限。同样，溶质在低温下是不溶性 的。那么，在溶液中的水开始冰晶化前，它就将从溶液中析出。 1 “” 药品溶剂通常要经历一个“热处理”的过程，某些物质（包括糖、某些维生素）的成分都与水构成下述这种相互作用：随着溶液的冷冻，它们阻碍着溶液中的结晶形成，取而代之的是整个溶液的固化，变 成玻璃体。所谓“热处理”的目的就是通过加热（如果必须的话，保持在此温度下）让水分子进入一种不 稳定状态结晶析出，从而获得产品。如果该系统中的水不能分离出来，进行彻底干燥将非常困难。因为 在干燥过程中，随着产品温度的上升，玻璃体结构开始软化，母体崩解破坏。对制剂药品来讲，溶液中 水的冰晶化并非经常碰到的问题，而相关的是系统中溶质的晶化。制剂药品处方中的活性组分的晶化是 需要的，因为通常要求结晶物质稳定性的增加，在药品液体的冷冻期间，化合物的结晶析出可能影响冷 冻干燥时的所需温度。例如，当环乙六醇（肌醇）结晶时，可在-20?的温度条件下干燥；但如不晶体化，则在-27?温度条件下也不能干燥。 由于有些化合物自身的性质，在开始冷冻时并不能从溶液中结晶。当头孢唑啉钠溶液、新青霉素钠 溶液及甘露醇溶液冷冻后再加热时，其发热跃迁是不可逆转的。发热跃迁的不可逆其意义在于产品重新 冷却至某点温度（但不使产品中冰熔化）再加温，发热现象将不再存在，发热现象反映了加热期间溶剂 的结晶化过程，发热跃迁成为结晶态。此状态本身在冷冻和加热后并不能够看见，这种结晶称作“突入 再结晶”。药液中水在最初冷冻中以冰晶析出的破灭，需要对它们进行热处理，以使得它们在进行冷冻 干燥前形成结晶。但对溶液的研究 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 明，水事实上形成了冰晶，但产生的“球晶”在普通光学显微镜下是不可见的，因为其颗粒太小，以致用X-射线衍射来测定也显得困难。在加热溶液时，晶体生长明显地 被快速冷冻所阻止，突然地重复并迅速地处理将招致溶液失效。观察表明，头孢唑啉以及甘露醇溶液的 热现象与它们各自的吸热区域有关，这同在溶质结晶期间表示能力给出的发热现象比较，可提供了更充 分的依据。显示出结晶发热现象的化合物，在干燥前进行热处理，其最终产品为结晶。 热处理通常的方法：首先将溶液冷冻至足够低温，对它进行加温并使它保持在刚好发热现象点之外 （或者加长些使溶质结晶），再一次冷却它，并在预定温度下进行干燥。若溶液已冷冻，15min 则一般冻干不再需要这种处理，其最终产品为非晶态(无晶型)。很明显，在结晶的样品中，人们不能测 定获得结晶化程度的数据，而它在对样品干燥前进行热处理所需的时间进行估计是很重要的。 2 在对溶液的冷冻干燥周期的最佳条件设计之前，需要研究它的冷冻特性。具体地说，需要确定它的 两个临界温度，即完全固化温度和始熔温度（共熔点）。完全固化温度是在冷冻期间产品中无液态存在 时的最高温度；始熔温度为在加热过程中，产品开始出现液态时的最低温度。由于各种液体过冷的冷冻 趋势，完全固化温度低于始熔温度的程度相差无几。一般来讲，一个正在冷冻的溶液将保持在此始熔温 度之下，以避免重新熔化。但是，由于一些产品，如食品、果汁以及血浆等，在干燥期间可以允许某些 液体存在，尔后将只需考虑低温始熔温度即可。严格地讲，最低熔温度仅在那些能在水中真正形成最低 熔温度混合物，如氯化钠等化合物中的最低熔温度。一个更合理的替代始熔温度的术语也许是熔化温度， 但必须理解为，指其涉及到中间层的熔化，而非产品中冰的熔化（这通常出现在温度接近0?时）。 3 在水溶液降温时，溶液中的水几乎总是在冰晶析出前要承受一定程度的过冷。过冷的程度对溶液的 冷冻及升华干燥的影响主要表现为，持续过冷(约10?)将导致整个溶液冰晶树枝状迅速生长，阻止产品表面的玻璃化形成。玻璃化是在玻瓶底部的慢速冰冻中形成的，而形成的玻璃化又将阻滞产品中冰的升 华。快速冰冻则帮助阻止蛋白质(如果存在的话)的变异，从而延长其在高浓度下盐的暴露，因为冰的慢速生长，可招致逆种变异。实际上，产品以及冷冻过程中的改变，要控制整批玻璃瓶的过冷程度是困难 的,尤其是在单批药品的冻干规模日趋扩大的情况下。 在升华干燥前要考虑另一个重要因素是水的结晶程度，即在样品中的冰结晶析出时，冰晶水的那部 分。在结晶程度等于零或接近于零的极端特殊条件下，产品是不能被迅速冷冻干燥的，为了减少亚稳定 水的冰晶形成程度，常须进行前述提到的“热处理”。样品中是否存在具有此重要意义的亚稳定水，可以通过“热分析法”进行检测。 4 对绝大多数溶液来说，其始熔温度可在适当温度及时间条件冷冻干燥。但也有一些溶液，因为它们 始熔温度太低，必须在非常低的温度下进行干燥，在较高温度下进行干燥结果造成母液回熔彻底瓦解。 对前者来讲，非常低的温度下进行干燥将过多地延长时间，使整个工艺耗时太多而不经济。这个问题可 以通过加进一种具有真正低熔物质得到解决，如山梨醇溶液的始熔温度通过降低它的浓度（同时加进足 够的甘露醇以保持它的总溶质浓度相同）而明显增加。由此得到的三元溶液可在较高温度下进行干燥而 不致破坏。 干燥程序在冻结项目完成之际就已开始了，因为冰的结构与温度和时间有关，延长冻结项目会使浆 液的结构发生显著的变化，也说明产品性能缺乏恒定性。 干燥程序由两个阶段组成。第一阶段是浆液中的冰的升华，可看成是初期干燥。一般这部分的干燥 是以搁板温度、产品温度和腔内压力之间的固定关系为特征的。固定其中两个参数，第三个参数也就不 变。这样，把搁板温度和腔内压力维持在某个极限范围内，产品温度的升华速率也将维持固定不变。干 燥速率不仅和产品的温度有关，且和腔内压力有关。保持某个品温不变，增大腔内压力将会使升华速率 下降。另外，如果在干燥的过程中采用了胶塞，那么产品温度必须按胶塞在冷冻干燥时的位置时的状态 来确定。 干燥的第二个阶段称为二次干燥，亦称解吸附干燥。它开始于第一次干燥的结束，即在产品温度接 近于初期干燥的搁板温度的时候，再按脱湿机理把余下的水从饼中取走。对某一指定的腔内压力，搁板 和品温之间的温度则和留在产品中的自由水有关。当搁板温度接近最高的工艺温度且搁板温度接近品温 时，产品中的残余水分将和干燥腔内的总压力和水汽分压力有关。前者可以由一个总压力表确定，然而 后者则要由残留气体质谱仪来确定了。 在确定药品的干燥程序时，必须证明与时间有关的搁板温度，品温和干燥腔内的总压力表现出恒定 性。在干燥周期内，尤其是二次干燥终结时，如果能证明出干燥腔内的总压力的时间性能恒定性，干燥 程序的可靠性就会增加。温度-时间项目属于第一类性能，而压力则是第二类性能。 1 () 如前所述，初级干燥是指冷冻产品中冰的升华。在此过程中，热能通过制品托盘（如果有的话）及 玻瓶从搁板转换到冷冻溶液上，传导至升华面；冰的升华以及形成之水蒸汽通过产品的干燥部分到表面 层；从产品表面来的水蒸汽通过容器进入冷凝器（冷阱）；水蒸汽在冷凝器中冷凝。 紧接着冷凝器后的一步是来自冷凝水的热流。在考虑此过程的速率范围时，这最后一步常被忽略， 除非冰载荷超过冷凝器的能力。 1.1 在药品的冷冻干燥中，将热能转换到产品是用导热媒液体在放置玻瓶的搁板内循环的方法来完成。 热能来自制品容器的下端，通过传导方式，使冷冻块传导至升华表面。对于由搁板传至每一升华表面上 的热能来讲，它得经过搁板、托盘、玻瓶和冷冻溶液的阻碍。 热量传导至升华表面所经过的中间介质，最大热阻碍是介于容器托盘和搁板以及瓶底和托盘之间的 空间。若玻瓶直接置于搁板，热阻则仅包括介于瓶底与搁架的空间。另外，增加干燥腔室的总压力可以 极大地增加初级干燥的速率，因为高浓度的气体分子通过中间空间将热能从搁板传至玻瓶，从而使足够 的热传向产品。加大不可冷凝蒸汽的压力也可增加加热器和产品之间的热转换。虽然增加干燥腔室压力 可提高对产品的热转换，但要考虑的另一个因素，干燥腔室压力究竟要多高，如果干燥腔室压力过高， 就有可能阻止来自产品的水蒸汽的转换。同时使产品温度高于始熔温度，最快的干燥速率出现在冷冻溶 液和瓶底界面温度最高而又不引起冷冻层的熔化或导致产品破坏时。在冷冻干燥过程中，因为升华本身 要求有潜在的热能，如果没有热能传向产品，那么升华冰面的温度就会下降。从理论上来讲，热能传到 产品上后应与升华所耗热能量相平衡。如果太多，则过多的热能吸收导致产品温度明显上升，从而引起 回熔现象。如果供给太低，则会使升华速率降低。 在升华开始时，转换至产品的热能同升华所需的热能量相平衡。但随着干燥过程的进行，升华表面 的缩小，供给热能开始趋于超过所需热能，因为样品干燥层出现给水蒸汽的通路形成了一个阻碍。若这 种阻碍足够高，那么即使搁板温度不变，产品温度也会上升。因此干燥过程中，转换至产品的供给热能 应该持续地减小。实际上，为了使输入热能与升华所需热能精确地平衡，要不停地减小搁板温度是困难 的。不停地降低搁板温度需要使用一台控制设备，且仔细地通过实验找出精确平衡与升华速率的供给热 能量减少率。如能做到精确地平衡，那么在整个初级干燥期间，产品温度将保持不变。如果随着过量热 的加入而被产品吸收，则可能使冷冻样品与容器壁分离。结果造成介于冷冻样品和玻璃瓶间水蒸汽的积 累，严重地减少传向产品的热转换，导致冷冻核的形成，而它熔化后将在样品中产生一潮湿区域。 1.2 冰的升华过程取决于产品的温度以及水蒸汽通过产品的干燥部分所遇到的阻力，冰的蒸汽压力是随 它本身温度而变化。介于产品和冷凝器之间冰的蒸汽压力梯度，反映了从产品到冷凝器之间的水蒸汽的 转换。因此，对于给定冷凝温度来讲，在其它因素相同时，产品温度越高（即冰的蒸汽压力越高），压 力差越大，且干燥速率越快。这是冷冻溶液将在不引起中间体的熔化状态下尽可能地接近始熔温度条件 下完成干燥的原因。产品的干燥部分对水蒸汽的通路之固态-汽态界面的阻力变化取决于待干燥产品的种类。对于一些产品来讲，是一个严重的问题，因为在干燥部分将会产生很大的压力衰减，而“循环压 力冷冻干燥”方法可以解决这个问题。对于药剂溶液来讲，虽然通过干燥层的蒸汽转换阻力随着干燥过 程的进行而增加，但在干燥部分上的压降并非是严重问题，除非溶液浓缩度极高。然而，如果能够移去 干燥层，那么也将是非常有益的，实际上清除了蒸汽的阻力，干燥速率就会大大增加。如果能够不停地 移去待干燥冷冻溶液的干燥部分，事实上就消除了对蒸汽流的阻碍。通常，不停地移去待干燥冷冻溶液 的干燥部分的方法不能用于瓶中的溶液。 1.3- 水分子经过干燥层的表面后到达冷凝器，通过工作仓的中间空间使它们从瓶中转移出来。整个干燥 期间都要进行密封，如果安置正确，它不会阻碍整个干燥速率。水分子转移到冷凝器的过程主要取决于 产品上局部的水分压力。因此，升华将一直持续到产品表面上水分的局部压力等于产品内部冰的蒸汽压 力时为止。但是，表面气体分子带来的压力会增加接近完成这种速率。事实上，在产品表面存在的气体 分子以及因此产生与水分子的碰撞，而增加了离开一个水分子而又回来一个水分子的可能性。因此，不 管是用机械方法去掉它们也好还是通过减少产品上的压力也好，产品上面的气体分子必须除去。 产品上面的气体分子除去的方法，可以将液体置于容器冷冻，空气吹其表面以除去冻结块表面的水 分。这种方法不能应用于药剂生产的，因为还有一些困难，如溶液要置于瓶内，需要无菌条件等。然而 此方法可看出，在冻干中并不要求真空。大气压下进行冷冻干燥，干燥样品上的总压力并非十分重要， 因为水分是用机械方法去掉的。但在真空冷冻干燥中，产品表面上的局部水压是通过总压力来进行控制 的，如让我们设想一个干燥腔室处于大气压下，冷冻溶液在-10?，冷凝器（冷阱）在-80?的系统。水蒸汽压力在-10?下为1950μHg，在-80?时为0.4μHg。尽管有一个很大的蒸汽压力差，其干燥速率仍将 很慢，因为在产品上面会立即形成一个水蒸汽界面层，水分子到达冷凝器要沿着随机的扩散通道且经受 随机杂乱碰撞。真空泵的作用就是用来减少产品表面上的压力，为水分子创造一个尽可能“自在”的通道 （即使其受碰撞机率最小）到达冷凝器。结果告诉我们，为了快速干燥，其一就是要将产品上的总压力 减小到零，以使从产品上来的水分子通往冷凝器的道路上尽可能少或不经受碰撞。当然，如此低的干燥 腔室压力将导致从搁板上的热能向产品上的转换热效率降低。另外，过低的干燥腔室压力有可能使密封 橡胶塞中的挥发性成分逸出，从而污染产品。除此之外，当真空泵在低压下长期工作后，有可能使真空 泵油回流。 对干燥腔室压力进行控制究竟需要多大的压力才行？在介于40～260μHg条件下，单位时间面积上（即通量）瓶内来的水蒸汽流通速率几乎是线性地取决于总的干燥腔室压力。重要的是在从40到 260μHg条件下，其水蒸汽通量是双倍的。而从260到1300μHg，通量的增加不显著。对于低始熔温度 溶液来讲，如在-35?到-40?下，为了不使干燥停止或使产品回熔，对压力的条件有一定限制。对药剂 溶液来讲，干燥腔室的总压力低于产品中冰的蒸汽压力时，就会看到干燥速率显著地增强。总之，在初 级干燥期间，极高和极低压力之间要求出一个平衡压力。 1.4 如果忽略冷凝蒸汽的热流，在水分子从产品中转移出来的过程中，这是最后一步。典型状况是冷凝 器温度范围从-50?到-75?，在初级干燥期间，产品温度在-10?到-35?。取决于产品本身的性质，也可工作于更低温度之下。但是，在-76?下，冰的蒸汽压力已经相当低了（0.76μHg），使冷凝器工作于更低温度以下也不能得到使干燥速率有任何有意义的增涨。一般最后一步骤通常不会限制整个工艺的干 燥速率，除非冷凝器不能满足低温条件，或者设计缺陷或者超过了冷凝器的工作能力。 1.5 在初级干燥期间，依赖于被干燥溶液的特性，必须避免的两个问题：低共熔熔化（回熔）以及母液 被破坏。两者的结果都使产品遭到破坏或者损失冷冻干燥产品的正常理想特性。低共熔熔化包括低共熔 态的熔化，从而使冷冻母体出现熔化。它出现在无任何温度改变下，且通过液态的脱水得到干燥，母体 被破坏还在升华冰界面上进行。这两种情况同时存在，低共熔熔化发生在能形成真正低熔母体（如氯化 钠溶液）身上，而后者则出现在形成冷冻非结晶母体（如糖溶液）身上。除出现在升华后的“逆行破坏”以外，其主要结果是在初级干燥期间使产品温度（作用于升华界面）上升过高，避免这些现象发生的办 法如下：增加结晶溶质和具有较高破坏温度的物质，以帮助升高混合物的破坏温度，这种结晶伴随物帮 助形成一个更加稳固的母体；“热处理”，使亚稳定水晶化析出；严格控制冷冻干燥的条件。 2() 二次干燥是将产品中吸收的水分除去，在冷冻期间不能随着冰升华分离出来的水分。如果将未经二 次干燥的产品置于室温下，那么产品中足量的水分会迅速使产品分解。 产品的残余潮湿程度决定了用于二次干燥的时间，就制剂药品而言，湿度低于或接近于1%是最理想的。因为不可能使干燥产品的湿度百分比为零，故有一个限制条件，即低于1%左右。为了达到脱水目的，首先要提高产品温度以及降低工作仓压力。虽然二次干燥在初级干燥之后，一些吸收的水分仍能同 冰的升华一起排除。 二次干燥期间，产品应该升高的温度必须进行仔细考虑，如将一非热稳定物质抗生素暴露于高温下 较长时间，可能导致它的严重分解。有时可这样选择，即短时间暴露于高温下，或长时间暴露于低温下。 二次干燥期间，产品温度通常逐渐上升，最后等于搁板温度。如果没有精确的方法来确定温度是否满足 要求，同时完成停机，那么干燥仍将继续下去。如果产品干燥迅速，这将导致不必要的能源和时间的浪 费。另一方面，如果水分的吸收发生得很慢，由于时间不够，则湿度含量可能超过要求。 1 灌装工艺是把数量受到控制的溶液分装到容器中去，灌装工艺主要关注的问题是灌装过程的无菌保 证和制品装量精度。 1.1 冻干产品的玻瓶灌装从某种程度上讲颇为特殊，将胶塞加到玻瓶顶部，并最终在冻干机内压塞封口， 玻瓶的药液或冻干品在最终密封以前始终存在被污染的风险。灌装室微生物污染是造成产品的污染或无 菌分装过程失败的主要原因之一，为了防止或降低污染的发生，无菌室设计时应注意提供方便的、有效 的无菌室消毒条件。产品或产品容器暴露的空间应设有100级单向流（层流）空气保护，并应尽量减少 人员对设备或物料的接触运动或操作；无菌室温度、湿度的控制应考虑到防止微生物的生长而且还应考 虑到无菌室内操作者工作条件的舒适状况等，以保证无菌室内的各种操作过程可以防止或减少污染的机 会。玻瓶灌装和半压塞一经完成，产品便被送入冻干机腔室内，转移和装入腔室等这类作业应在100 级隔离的条件下进行。 人们都已充分认识到无菌灌装作业过程中人员是最主要的污染源。操作人员在无菌作业区工作的时 间越长，脱落的微生物就越多，污染的概率也就越大。因此环境监测 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 中应包括对无菌作业区操作人 员微生物污染水平的评价。 为了减少灌装完毕后半压胶塞的液体玻瓶在输送过程中的再污染，国际上流行为冻干机和装卸料工 艺过程设置自动装卸料系统。目前，采用的自动装卸料系统分全自动装卸料系统和半自动装卸料系统两 种。全自动运输装卸料系统(如图1所示)是一种完全无人操作的隔离型无菌装卸玻瓶系统，半自动运输装卸料系统(如图2所示)则是人员在隔离状态下的一种人工装卸料系统。它们的共同点均为人员与运输 的物品处于完全隔离的状态。 1.2 另一个问题是能否保证装量的准确性。装量不足时，瓶中药效也低。和粉针或液体制剂不同，对活 性成分以毫克计的生物制剂而言，灌装量偏低，在冻干之后并不是显而易见的，但装量不足从临床上来 看，是一个非常严重的偏差。通常，所加入的溶液的量是按体积或是按重量来确定，实际分装液体的量 必须是在误差范围内，这是由产品技术规格决定的。虽然灌装操作方面的误差对干燥程序的影响是很小 的，但会严重地影响到主要成分的数量，从而在稳定性数据上产生很大的误差，引起置信度下降。 因为对灌装量可以进行多次的单独测量，整个生产过程的灌装情况在控制图表上的灌装量是平均值， 出现平均值达到或甚至超过与误差极限相等的控制极限几乎是不可能的。例如，假定灌装量为3.0ml其误差为?0.03ml。总的灌装量的平均值是3.0ml，控制极限分别是3.03ml和2.97ml。使人不易理解的是控制极限是根据平均值的偏差，然而误差是指大宗产品的极限值。根据所指出的σ为0.1的条件，发现灌装量超出误差极限的概率为1/369。为了使这种可能性增加到百万分之一，σ值必须要降为0.06。 2 2.1 与粉针产品相比，冻干产品的溶液澄明度较差。虽然药物化学降解也可能引起混浊的原因，但是， 胶塞中挥发性成分是引起混浊的常见来源。头孢唑啉钠（冻干），头孢噻吩钠（结晶冻干），盐酸多巴 酚丁胺（冻干），头孢羟唑钠（干粉充填并在冻干机内去溶剂）每一种产品的混浊物都能够鉴别出是单 质硫和石蜡。二者皆为药物干粉从胶塞中吸附的不溶物。显然，在冻干机内的低压环境情况下，气相中 分子扩散很快，足以使相当数量的硫和石蜡从胶塞扩散到药物表面，从而发生吸附。通过改进冻干工艺 将吸附速率降低到最小程度，可防止混浊的产生。 用于玻瓶口与胶塞之间的间隙用于排气的同时，会污染冷冻干燥产品，胶塞的污染成分使玻瓶出现 光雾(亦即乳光)，污染的光雾主要是由于使用的胶塞散发出的硫磺类及石蜡污染而造成的。在冷冻干燥 过程中，将胶塞暴露在低压下，对污染的散发极可能是主要原因。因此，应对胶塞的配方进行选择，要 求性能要好，以减小对玻瓶的污染光雾。同时，排气胶塞与温度有关。胶塞中的挥发成分覆盖于玻瓶上， 使其不能被水所润湿。尽管改变冷冻干燥的时间的方法会使橡胶中挥发成分散发得最少。但如果可能的 话，理想的还是使用即使在低压干燥下也不会分离出光晕污染的胶塞为好。通常，使用下述方法来确认 胶塞对冻干工艺的适应性： 2.1.1 将5个胶塞放入真空升华器内，胶塞底部面向冷面。升华器恒温在65?并抽真空。当压力大约为1μHg 时用液氮填充冷筒，继续抽气至压力为5?1μHg，此压力（5μHg）维持2h。用干燥空气排放到升华器 中，移去液氮。将冷面放置在环境温度下，然后用约20ml丙酮冲洗冷面，并收集洗液（为升华物）。室温下将丙酮蒸发至干，残留物溶解在1.00ml CHCl-3（氯仿）中，用气液色谱法进行测定测定石蜡和硫。 2.1.2 吸附试验是一种加速试验，对某个给定的药物 ?? 胶塞配组来说，降低压力加快了非极性挥发物从胶塞到药品的转移速率。实验过程以头孢羟唑钠为例,将三个装有 1.1g结晶头孢羟唑钠的药瓶放入玻璃干燥器内，同时将胶塞放在药瓶口，胶塞与瓶口之间应有缝隙，使瓶内达到真空。抽真空（25?，6μHg） 5h，去除水分，干燥器应保持密闭状态。在25?真空条件下，头孢羟唑钠与胶塞平衡16h。然后用10ml 水重新溶解样品，在30min内测定溶液浑浊度。并用石油醚用方法抽提水溶液，抽提物用来测定石蜡 和硫。 2.2 把胶塞置放到容器上也许是冻干工艺中最简单的一个操作，但这是一个很重要的步骤。在冻干工艺 中所采用的典型的胶塞具有能使容器里的气体通过其侧面的缝或缺口进入干燥腔这样的一种支撑结构。 一旦干燥过程完成，胶塞就被压至瓶边缘完成封合。如胶塞放置不当会使缝口扩大或缩小，缝口的扩大 减少了气体流出容器的阻力。如果阻力减少太多，所观察到的产品温度将大大地低于正常的产品温度。 这样的温度降低不仅使升华的速率降低，而且这样的胶塞如果是在监测干燥过程的容器上，最终的产品 温度的显示值还可能会超出控制图的控制范围。把胶塞的位置压得过低或采用了与容器大小不适配的胶 塞会增加容器里的气体流出来的阻力，随着这种阻力的增加，干燥的进程就受到了限制，产品中的水分 就会大大增加。 一旦把瓶口上的胶塞压下，就没有可能来确定哪一个胶塞的定位是不妥当的了，防止发生这种情况 的最好的方法是在送入干燥腔之前仔细地检查胶塞。对定位不妥的胶塞取走或者是使之妥贴，在定位正 确的情况下，托盘中的胶塞顶面应形成一个平面，操作压塞设备和向干燥器进送料的人员应该认识到胶 塞放置的重要性。 3 为了在干燥腔室里容纳产品，通常采用两种型式的辅助托盘，全底盘式和无底盘式的。全底盘式的 托盘一般是用单片薄金属板制成的，目前均采用不锈钢，不锈钢的导热性较差。采用全底盘式托盘的主 要优点：产品容易放进和取出；造成破损或把胶塞的位置搞乱的机会极少；只有这种型式的托盘才能在 现在的真空冷冻干燥器的设计中用来对半成品进行干燥。 采用全底盘式的托盘的主要困难是它有热变形翘曲的倾向，托盘的热变形翘曲不仅影响干燥程序而 且还影响到冻结操作以及使盘中的产品温度出现大的偏差。 无底托盘是由两个部分组成，即方框和底板。在托盘放置到干燥器的搁板上之后，从容器下边把托 盘的底板抽出，使容器与搁板表面直接接触。尔后把底板重新滑插进容器的底下，就能把容器从搁板上 取走。在整个过程中托盘的框架留在腔内，防止容器移出干燥器的搁板。这种托盘的主要缺点是手工操 作比较多，打破容器和打翻容器把产品留在搁板上的机会增加，而主要的优点是托盘本身不再影响产品 的冻结或干燥。 4 对冻干工艺的影响最大的设备是真空冷冻干燥机，一般说来，冻干机必须具有3个基本功能：(1)提 供并维持一个无任何微生物污染和洁净的干燥环境；(2)要有足够的制冷能力，按确定的冻结要求来冻 结产品；(3)有维持整个干燥周期中所需要的搁板温度，腔内总压力和水汽的分压的能力。 通常，冻干制剂药品都是非最终灭菌的无菌药品。在无菌产品的情况下，冻干机的干燥腔室不仅必 须在干燥开始时提供一个洁净的和无任何生物污染物的环境，而且在整个干燥过程中都要维持这样的环 境。 影响冻干机干燥环境的污染源有二个。其中第一位的是尘埃颗粒，尘埃颗粒的来源很多。它可能是 在冻干机制造过程中所产生的，即为了达到光洁度要求对干燥腔室进行抛光，抛光中产生的微小颗粒积 聚在难于清洁的地方形成污染源，尘埃颗粒还可能从生产结束后的清洁工作后留下的残留物中产生。如 果，尘埃颗粒不成为浮游物进入到产品中去，颗粒本身是不会影响产品质量的。然而，这样的颗粒却能 在冷冻真空干燥的两个阶段(初级干燥和二次干燥)中成为浮游颗粒。在压塞之前的气体破坏真空的过程 中对干燥腔产生一种气旋涡，使颗粒在整个干燥器内扩散开来，同时回灌到腔内，这也是浮游尘埃颗粒 产生的过程。因此，不仅需要证明冻干机内的尘埃颗粒数量是很少的，而且要有清除它们的有效 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 。 通过对离开冻干机的气流进行过滤就能测到浮游的尘埃颗粒，为了进行这样的试验可把白-黑纸质过滤 器放到干燥器的诸如排气管上的某个部位，先把干燥器加压至1个大气压,然后打开通往过滤器的部分，接着让气流持续地通过过滤器达5min，把气流切断之后，取出过滤器，检查尘埃颗粒，并作为生产记 录予以保存。如果发现了尘埃颗粒，那么要对干燥器做清洁工作，再重复过滤试验。采用一般技术是难 于把尘埃颗料去除的，因此有时就有必要采用真空来清洁干燥器的表面。 冻干机的第二污染源是干燥器中的非大气性的汽化物，一般把这类汽化物看成是潜伏性泄漏，这些 可能来自真空泵系统回流中的碳氢化合物、搁板或冷凝器中的流体方面的泄漏、或清洗及灭菌操作所留 下的残留物。汽化物的存在可以通过在冷凝器处于常温时先把冻干机内压力降至200毫托，在把干燥器从泵系统里切换出后确定压力上升的速率来确定。然而，隐匿性的泄漏源是通过采成分用残留气体分析 仪检查干燥器中的气体成分来确定的。 5 外部物质进入冷冻干燥腔室泄漏的可能性在冷冻干燥器的运行中并不经常出现，但确是值得重视的 一个问题。通常，泄漏分为“真泄漏”和“虚泄漏”，“真泄漏”和“虚泄漏”是有区别的，因为前者起因于穿透，它使大气和其它一些物质进入干燥器内，汽体进入干燥器后，会严重地影响干燥过程中腔内压力。 正如上面所述压力增加或使第一干燥期中的品温升高或降低干燥速度，这和搁板的温度有关。其它方面 可能包括微生物污染，这和泄漏通道的直径和长度有关。既然生产无菌产品的干燥器的大部分的表面积 是在非无菌区域内，能传送微生物污染真实泄漏的存在会使投料之前的灭菌操作失效。在冷凝器的温度 低于-60?的时候通过对压力升高的速率的检查能够确定干燥器的实际泄漏情况，真泄漏说明冷冻干燥 器外界的气体进入到干燥腔室中。而虚泄漏则代表干燥腔室内部残存的气体跑出，密封的其它成分及真 空泵油和转换至干燥腔室的热流的泄漏等等。虽然不可能使进入干燥腔室的泄漏率为零，但需要避免外 部微生物进入干燥腔室。 区别“真泄漏”和“虚泄漏”的方法，通常采用气体分析系统，通过测量干燥腔室内压力上升值来判断。 在这种情况下，利用氦探测法的帮助，用气体分析系统确定泄漏的发生点。同样，真空泵油或者热流转 换等进入到干燥腔室中的“虚”漏可用气体分析系统的质量光谱法简单地测出。关于真空泵油向干燥腔室 中导出接至真空泵的管道装备上聚四氟乙烯环可以避免这个问题的发生。在真空泵油的分解产品进入干 燥腔室之前，还可用一“离子阱”来除去真空泵油等污染产品。用氦气对干燥器进行控测可以找出泄漏的 实际位置。届时用残留预报体分析仪来检查干燥器是否有氦气。RORr和泄漏试验应该在干燥器是干净和空腔的情况下进行。 6 在冷冻干燥期间，必须精确控制和测量干燥腔室中的总压力，它影响着传往产品的热交换以及通往 冷凝器的水蒸汽质量转换。通常，用于冷冻干燥的压力计有三种类型：麦克劳尔真空规、热电偶压力计 以及电容测压计。目前来讲，三种类型中，后面两种得到了广泛应用。电容测压计实际上测量的是单位 面积上隔膜的受力，因此它给出的是总压力指示。另外，热电偶压力计的工作基于发热丝的气体/蒸汽 传导（其压力为已知）。所以，压力越高，热丝温度就越低。恰当地进行标定，则给出取决于热丝温度 的压力读数。如果某个其压力受监控的气体/蒸汽为纯净的或者说其组成成分不变，则此读数是真实指 明总压力的，当然这是进行了适当的标定后。但是，如果气体/蒸汽成分不断地变化，那么热电偶压力计读数的误差可能达到5%或更高，这就是因为它随其组成成分而变化。因此，尽管组成成分的改变使 真空总压力有些轻微的变化，但因为热传导率在的改变，压力计仍能指示出总压力的巨大改变。冻干工 艺过程中压力测量的误差也就意味着错误地进行压力控制，因为控制单元是按照压力表来行事的。 1 原辅料的称量通常在冻干生产线的洁净称量室内进行。称量中，按照药品处方和生产批量的大小， 选择适当称量精度的计量装置分别对不同药物原料和辅料或冻干赋型剂进行称量配伍。原辅料称量室是 应防止人为差错的首要地方，位置在配料室附近，设置固定的称量室是防止差错。 溶液配制操作前，操作人员应先对原辅料、名称、批号、化验报告进行核对，检查其外观质量，再 按处方称取原料，然后进行配制操作，溶液在供灌装前进行除菌过滤，过滤完后再次对过滤器进行完整 性试验，完整性试验合格后滤液才能够投入使用。 2 (1)冻干药品生产中，原辅料使用的称量室内环境要求具有动态10,000级的空气洁净度（B级），原料、辅料或赋型剂进入称量室以前，应对其原有的外包装进行清洁处理，并对用于盛放称量后的原辅料 的容器或器具采用工艺用水清洁干燥处理； (2)原料采用无菌制剂适用的注射级产品； (3)原辅料和赋型剂物料的称量计量器具要具有与药品批量相适应的计量精度； (4)原辅料和赋型剂的称量应依据批生产指令进行，批生产指令中应包括品名、批号，称取数量； (5)称量的物料名称必须标示在容器上，并按照称量的SOP妥善保存。 3 (1)一般情况下，物料的称量可使用电子天平、普通天平、台称等，称量用计量器具应具有满足药品 生产的精度和量程； (2)计量器具应方便校验和清洁，例如，药液贮罐采用落地称量的计量台称（地磅），不应防碍洁净 室内的清洁消毒。称量用的计量器具每年应有具有法定资格的部门校验一次，还应建立日常自己校验的 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 。 4 (1)在这个区域内完成活性药物和辅料的称量，并对污染较大的辅料(如活性炭等)进行控制处理，通常设置专门的活性炭处理装置。 (2)称量是粉尘散发较严重的场所，故布置中要加强除尘措施，这个岗位尽可能采用独立小空间，有 利于排风和除尘的高效率，也有利于不同品种原料的加工和称量，在称量室的空调系统设计中特别要注 意保持负压状态。 药液的配制工艺过程是，将药品的主药和辅料称量后溶解在适当的溶剂中，使其完全溶解。配制用 的溶剂通常为水或含有部分有机溶剂的混合液。 1 药液配制是将单组分或多组分的固体或液体药物，按照药物处方的要求均匀地溶解混合在液体中。 药液的配制步骤是在水或含有部分有机溶剂的混合液中，将主药完全溶解，通常需要辅之于搅拌， 然后检测后调整溶液的药物含量和其他理化指标后待滤。 2 配制药液所需容器、管道均采用316L不锈钢材料制造，表面粗糙度应尽量小（如Ra＜0.45μm），便于清洗处理。配制药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌，配制容器上的计量器具（温度计、 压力计、液位计等）必须满足耐灭菌高温和化学品的腐蚀。 3 (1)药液的配制不仅对药物制剂是重要的而且和冻干工艺有关。例如，在低温下产品的低温热性能的 偏差是和配方的变动直接有关。又例如，配制之前工艺水温的升高可能会引起水中聚团大小在分布上的 变化，因而导致药液性质缺乏恒定性。 (2)除了温度之外，配制过程中的主要偏差原因是主药成分和辅料的浓度，最后成品的pH和调整所用的材料性质和数量以及配制期间溶液上方的气体的性质和压力，药液配制混和期间的热辐射能量，药 液混合容器的材料成分以及药液配制时间等等。 (3)配制是处于冻干产品的关键性地位，因此确定配方中的关键参数是极其重要的，参数的数量和配 制工艺的实质和置信度的期望值有关。 (4)需注意，溶配药液所需容器、管道类必须进行清洁和蒸汽灭菌。 4 配制过程中，针对不同药物的特殊要求，需要对溶解配制罐的各种参数进行调节控制：(1)温度进行调节（工艺用水温度、冷却水温度，药液温度等）；(2)溶解过程调节（药液的溶解状态、pH、惰性气体的浓度、搅拌力等）；(3)药液输送（压力、流量等）；(4)药液过滤（过滤差压、流量）；(5)pH调整(pH值、测量液温度)；(6)流量调整。 5 配制过程中的质量控制：(1)溶解，药物的溶解状态、药液活性成分的含量、药液的pH值、异物等；(2)药液中的杂质过滤：控制异物和微粒子为主；(3)pH值的调整；(4)液量的调整：溶解状态、含量、pH、过滤器的确认试验、异物和其他杂质。 6 配制结束后，应及时对配制装置进行清洗和灭菌。清洁和未清洁的器具分别按区域存放。配制后的 处理内容如下：(1)配制结束后采用根据不同的工艺要求和清洁对象，采用注射用水、纯化水等工艺用 水进行洗涤；(2)需要确定配制装置清洗后残留药液的确认方法和 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ；(3)需要确定配制装置清洗后的灭菌方法（高压蒸汽灭菌、流通蒸汽灭菌、热水80?以上的巴氏消毒等）；(4)需要预设配制装置灭菌后的微生物数量的确认和合格的标准；(5)配制装置清洗灭菌的频率要求等，通常应规定每日进行一次。 7 物料混合配制的目的是将分散的产品、辅料、溶剂集中起来，有可能是简单的液体混合，固体活性 物质的溶解，也可能是包括更复杂的操作均质乳化或形成脂质体。对于水溶性药物处方，应尽可能的采 用注射用水作为药物的溶剂。通常药液配制工艺单元的设置应注意点： (1)物料混合之前，所使用的容器具和组件均应有效的清洁和消毒灭菌，以减少生产工艺中，下游工 艺的生物负载和内毒素负荷。 (2)配制工艺由于有药物的活性成分可能会暴露在生产环境中，应特别注意空气中粉末的控制。配药 工序空气的洁净级别应视生产过程的自动化程度和产品的特殊情况而定。 (3)由于冻干药品生产是非最终灭菌的无菌药品生产过程，冻干产品不能够进行灭菌或除菌过滤（例 如无菌粉末注射剂），其配料过程应在背景环境为100，00级，环境为100级的条件下进行。如果药品能够进行灭菌或除菌过滤，易生长微生物的无菌产品或最终灭菌产品，应在背景环境为10,000级洁净 度条件下进行。 7.1 药液配制通常有三个基本步骤，即原辅料称量、液体溶解配制、过滤除菌除杂质。图1为一常见的 药液配制系统简图，图示药液配制的程序通常是： (1)加料溶解搅拌均匀。先按照药品处方要求，注入定量的注射用水至浓配罐内，然后将药物的活性 成分和辅料，按处方称量后加入浓配罐内，在规定的温度条件下搅拌溶解均匀。这个过程中，通常还会 加入适量的活性炭，搅拌均匀后静置一段时间。 (2)过滤。使用卫生级洁净输送泵或压缩空气将浓配后的液体，压滤通过杂质过滤器（通常用钛质的 过滤器），经过脱炭处理后的滤液进入稀配罐内进行定量配制和含量、pH、杂质等半成品控制参数的检测。 (3)药液转移分装。达到药品的最终质量要求的液体通过洁净卫生泵或压缩空气将其过滤至分装设备 进行分装，或由处于无菌操作区域内的无菌药液接受容器暂存待分装。 7.2 一般无菌药品的配制系统设置按药液过滤与灌装的关系分为两种： (1)连续过滤灌装方式的配料系统。通常，生产规模较大的冻干生产线采用此种系统设计。该配料系 统能适应边过滤，边药液灌装的生产形式。其特点：规模较大、过滤器只能考虑在线地进行其完整性测 试，并且需要在药液输送管道上串联配置两个相同孔径的除菌过滤器，以避免过滤过程中滤膜穿孔破坏 的风险。图2为某大型冻干生产线连续过滤灌装方式的配料系统示意图。 (2)间隙过滤灌装方式的配料系统。此种灌装方式的配料系统主要使用在中、小规模的冻干生产线上， 该配料系统中药液配置过程与药液输送管道平时处于分离的状态。药液配制完成后，通过有机硅橡胶等 材料制成的软管输送至无菌操作区域内的药液接受容器中。其特点：除菌过滤器需要完整性测试合格后 对药液过滤，过滤完成后再次完整性测试合格才能够将本批药液用于灌装。这种系统较连续系统的最大 优点是生产安排灵活，管道内残留很小，特别适合药物活性成分贵重，批量小的情况。图3为中、小型 间隙过滤灌装方式的配料系统示意图。 7.3 液体可用流量计以容积定量的原理进行计量，但 是，目前冻干药品生产工艺的趋势是采用重量分析 方法来控制定量。在大规模生产时，将配料容器放 置在电子称量衡器上或地中衡（地磅）上面。对任 何一种计量的方法，都应该注意附着的电缆和连接 管道对称量范围精确度和线性误差的影响。 7.4 配料时应仔细充分的考虑物料的交叉污染趋势。 即在同一个生产车间内，前一批物料的残留可能会 转移到下一批物料中，带来混药的污染风险。对不 同产品车间，不同产品的平行配药以及上一批不同产品物料残渣也会有导致交叉污染风险的可能。 在配制系统的设计中，应有措施能有效处理交叉污染，包括物理和化学方式处理，以及对产品采取 隔离和大范围的清洁处理。 恰当的通风系统可以有效地防止洁净室内空气中药物粉尘带来的交叉污染风险。排除粉末和活性成 分残留污染的方法和配制设备（如反应罐、配料罐、搅拌装置、铲子、称量容器，离心泵以及真空泵等） 的清洁净化，清洁净化的操作方法（在线清洗或离线清洗、在线灭菌或离线灭菌，物理灭菌或化学消毒 等）均应包含在配制工程的设计之中。 一般情况下，药品需经冻干是因为其溶液状态下的不稳定性。许多抗生素：如某些半合成的青霉素、 头孢菌素和红霉素、强力霉素、氯霉素的盐类都是由冻干工艺制造的。可以预计在生产过程中这类产品 的污染水平很低，因为它们是抗生素。而其他一类冻干剂，如氢化可的松琥珀酸钠盐、甲基泼尼松龙琥 珀酸钠盐及许多生物制品在溶液状态下却毫无抗菌作用。为尽量降低这类药品的微生物污染程度，通常 需要在药液灌注在容器内之前，将溶液中含有的杂质和细菌用过滤的方法去除。 1 在冻干制剂的生产中，利用细菌不能通过致密小孔滤材的原理，过滤除去工艺过程中使用的气体或 液体中微生物的方法。主要应用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。 1.1 配制好的药液需要使用适当孔径的过滤器进行过滤，以去除药液总的杂质和细菌。通常的药液过滤 采用两级以上不同孔径的过滤器串联过滤。在实际生产过程中，通常采用不同孔径的滤器对药液分级过 滤，有时还需要脱炭处理，去除热原物质，最后通过一个孔径为0.22μm的微孔过滤器对药液过滤除菌。药液过滤时，要特别注意确认除菌过滤器的孔径及其在生产过程中完整性，即除菌过滤器滤膜要进行气 泡点试验，试验合格后使用。调配操作前，操作人员先对原辅料、名称、批号、化验报告进行核对，检 查外观质量，再按处方称取原料，然后进行调配操作，溶液在供充填前进行无菌过滤，过滤完后对过滤 器进行完整性试验。当药液配制系统使用的方法是一边过滤，一边灌装时，这种系统则应该使用两个除 菌过滤器串联使用，以保证即便是过滤灌装过程中出现一个过滤器滤膜损坏，也不会影响滤液的无菌性。 为了从工艺中有效地去除活的微生物并获得无菌药液，使用过滤器的名义孔径通常为0.22μm或更 小。在某些情况下，要考虑使用双重除菌过滤器，尤其是药液灌装过程中或灌装完成前，没有条件对过 滤器进行完整性试验的情况下。 药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22μm。过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能 释放物质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用高压蒸 汽进行灭菌或作在线灭菌。更换品种和批次应先清洗滤器，再更换滤膜。 1.2 过滤器材通常有滤柱、滤膜等。滤柱系用矽藻土或垂熔玻璃等材料制成。滤膜大多是聚合物制成， 种类较多，如醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙烯酸多聚物、聚氯乙烯、尼龙等，除菌级的滤膜孔径为0.22μm。 1.3 过滤过程中的无菌保证程度，与过滤液体的初始生物负荷及过滤器的对数下降值LRV(Log Reduction Value)有关。LRV系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对 数值。即： LRV=lgN0-LgN 式中: N0为产品除菌前的微生物数量，N为产品除菌后的微生物数量。 2有效过滤面积 LRV用于表示过滤器的过滤除菌效率，对孔径为0.22μm的过滤器而言，要求每1cm 的过滤除菌效率LRV值应不小于7。因此过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的限度内。 为保证过滤除菌效果，可使用两个过滤器串连过滤，或在灌装前用过滤器进行再次过滤。 1.4 0.22μm (1)过滤器滤膜和结构材料，要求与制品药液具有良好的相溶适应性； (2)过滤器能够通过泡点试验证明其孔径的大小和滤器的完整性（FDA “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing” September, 2004）； (3)滤材应经过恰当而有效的细菌挑战试验，即生物性质应确认（微生物截留试验）:要求在实际药液 而非水的生产条件下，使用缺陷性假单胞菌（菌种ATCC 19146，缺陷性假单胞菌的尺寸： 0.68µm×0.31µm）验证对微生物截留性能（Brevundimonas diminuta）； (4)滤材应能够耐受121?的蒸汽灭菌。 1.5 在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数（滤膜孔径的大小及分布，滤膜的完整性及 LRV）进行监控。因此，在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验，即气泡点试验或压力维持试 验或气体扩散流量试验。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。一般情况下，除菌过滤器的使 用时间不应超过一个工作日。 2 2.1 应在除菌过滤前(灌装前)对待过滤药液的带菌量进行测定。配料或药液的配制应严加控制，以防止药 液在除菌过滤前可能出现的微生物污染程度的增加。因药液内毒素的增加与微生物污染的严重程度有 关。 药液通过预过滤后最终过滤前对药液进行的生物负荷测试，对于确定该溶液在除菌过滤时的带菌量 是有用的，但它无法提供药液中内毒素的形成及其污染水平等信息情况。通常，可取0.1ml已经过滤的 溶液样品，使用鲎试剂法(LAL)测定其内毒素的数量，对预过滤前的溶液至少取100ml的样品进行检验 (尤其是在有革兰氏阴性菌存在时)，从而对生产工艺进行评价。 2.2 某些同时使用其它药物的患者（如婴儿），或注射剂体积或剂量特别大的患者，很容易出现热原反 应，通常，会比正常健康人按体重确定的热原控制标准预计的反应严重得多。从这类临床来考虑，要求 适当强化生产工艺过程的控制，以防止细菌内毒素的产生。对此应着重对药品原辅材料、容器、密封件、 贮存时限、生产设备的细菌内毒素加以控制。 在过滤工艺中，过滤设备的清洁、干燥和贮存应能有效地控制生物负荷（微生物污染水平）及细菌 内毒素的污染水平。过滤设备应便于拆装、清洁、消毒或灭菌。如没有适当的控制措施，过滤设备的上 游及下游均有可能被细菌内毒素污染。 除菌过滤器及湿热灭菌能去除细菌内毒素。一般情况下，设备表面的细菌内毒素可采用高温法灭活， 或通过清洗去除。某些在线清洁程序，在粗洗阶段可用适当纯度的水和/或清洁剂进行淋洗，此后，再用热的注射用水作最终淋洗。设备完成清洁后，一般应作干燥处理，除非立即灭菌。 为有效控制生产过程中潜在的细菌内毒素污染，必须规定无菌工艺每一步操作的控制时限。应设定 时限控制的步骤包括：药液的配制至灭菌，除菌过滤，产品在生产线上的暴露时间，已灭菌设备、容器 和密封件存放的时间。不同生产阶段的控制时限应根据试验数据来确定。在制订时限标准（例如确定配 制阶段的控制时限）时，应评估微生物污染总数及细菌内毒素的污染水平。 对配制工序的药液过滤操作，应规定产品过滤过程耗用的总时间长度的上限（最长时限），以防止 微生物穿透除菌过滤器。采用时限控制还能够防止过滤器上游微生物污染及细菌内毒素污染的明显增 加。微生物和热原污染水平的增加将会给下游带来不利因素，因此，应确定药液澄清或去除粒子的最长 允许时限并说明设定标准的依据。 2.3 主要的质量控制措施为：药液中活性成分的含量、药液的pH、色泽、澄清度、原料称量两人互相复核、准确的记录等。 3 药液通过除菌过滤，能够明显地降低配料溶液中的杂质和微生物的浓度，并且，可以维持生产管道 系统的无菌。 当无菌生产过程中的液体产品经过证明可以过滤除菌时，应需要针对产品特有的除菌过滤。应证实 除菌过滤和产品配方的兼容性，即应可能过滤器滤材对药液的相容性，并考虑其最差的操作条件影响。 非最终灭菌方法生产无菌药品，使用的无菌生产在有边过滤，边灌装的情况下，也需要采用两个过滤器 串联使用的过滤方法，确保过滤过程中绝对不会因过滤器的滤膜损坏导致过滤失败。 最终灭菌的无菌产品也可能需要特有的除菌过滤，在最终灭菌之前，有充足的理由进行有效的生物 负载控制，产品需不需要除菌过滤，必须以产品和生产过程特有的基础数据来进行有效的评估。 传统上，除菌过滤工艺的实现是通过无菌压缩空气压滤药液，即将配料罐或药液贮存容器中的原料 液体利用压缩空气的压力压滤到药液的接受容器中，在配料罐和无菌药液接受器之间安装除菌过滤器。 图1为一典型的无菌室内滤液接受容器结构示意图。 在小规模的密封状态进行过滤操作时，可选择使用密封的无压容器和带硅胶管得到蠕动泵装置压滤 药液。在大规模生产条件下进行过滤操作时，可将容器和相连接的管道系统进行清洁和灭菌。而较小规 模操作时，药液容器和过滤组件都可以进行适当的人工清洁和清洗，然后对其进行高压灭菌和消毒，并 在100级单向流洁净空气的保护下进行无菌组装。 除菌过滤用的滤膜是否完整，以及滤膜在容器之间的安装可靠与否，应通过过滤器的完整性实验方 法的证明。完整性试验在过滤前进行，也可以在灭菌前进行，但过滤之后必须再次进行过滤器的完整性 试验，以确认本批药液的过滤过程的完整可靠的，半成品准予放行。 过滤完整实验假如能够在设备的原始位置进行（即在线进行）将更好。 4 4.1 大多数冻干粉针制剂的情况是量小品种多，在配制罐选型与配套时应尽量考虑将配制罐的容量和结 构型式的适用范围加大一些，同时也应注意批号与配制系统的关系应按照GMP相匹配。 4.2 大多数情况下，在稀配系统的末端，总是配置有含有孔径为0.22μm的薄膜过滤器，作为除菌工艺设备。工艺中会出现两种情况：一种是配制工艺为满足生产线的连续、大规模生产。即药液一边过滤，一 边灌装；另一种为中、小规模，间隙式过滤灌装，即药液全部过滤完毕后再灌装。 (1)药液边过滤，边灌装。在这种情况下，由于不可能对过滤过程中过滤器滤膜，随时进行在线的完 整性验证，以确认滤膜使用过程中没有被损坏。为确保滤液的可靠性，此时需在系统中采用两个0.22μm 过滤器串联使用。只要两个除菌过滤器在使用以前均通过完整性测试合格，则在过滤灌装过程中，两个 过滤器同时损坏的可能性几乎没有。因此，可以极大地保证最终滤液的无菌性。 (2)药液全部过滤完毕后再灌装。由于可以在药液全部过滤完毕后，对使用后的0.22μm除菌过滤器再 次进行完整性确认，合格后药液才灌装。因此，系统可以只设置一个0.22μm除菌过滤器。 4.3 配料后药液一般采取用二种方式进行输送：一种采用泵（卫生级）输送；另一种是采用洁净压缩空 气或洁净惰性气体压料输送。通常，水溶性物料可采用压缩空气输送，若为含有有机溶媒的药液或为容 易氧化的药液，则应采用惰性气体进行压料输送。 4.4 某个抗生素冻干药品批配料的配料程序如下：经过孔径为10μm的钛棒脱炭过滤，再经过孔径为 0.45μm聚砜过滤器过滤转至稀配罐，加全量注射用水致处方规定的容量（定容），然后搅拌20min。 经2只串联的孔径为0.22μm聚砜过滤器过滤，从第二级过滤器取样口取样，测含量、pH、色泽、澄明 度等。合格后经0.22μm微孔滤膜过滤至灌装间，含量应在内控范围内(pH4.5~5.5)。 要求灌装过程中，所配制溶液应在8hr内灌装完毕。在药液灌装全过程中，应严格控制液体的装量。 4.5 药物配料后料液通常采取用二种方式进行输送：一种是采用不锈钢泵输送；另一种是采用洁净压缩 空气或洁净惰性气体压料输送。一般情况下，水溶性物料可采用压缩空气。若有溶媒的料液或怕氧化的 料液，则宜采用惰性气体进行压料输送。配料后的药液应以无菌、无热原的状态进入灌装工序，灌装到 玻璃瓶或托盘中。因此，配制系统中应设置过滤装置。通常，药液在除炭过滤后在输送系统中再经过二 级无菌过滤，前级选用0.45μm孔径滤芯，后级选用0.22μm孔径滤芯。过滤器的外壳及管件材质应为 316L，密封垫圈（片）为医药级PTFE。过滤器的流通量根据每批物料而定。二级过滤器在使用前应进 行气泡点检测，每一级均要安装卫生型隔膜式压力表、取样阀和放流阀。 配料后的药液应以洁净流体输送条件来处理，整个系统也要依据GMP要求进行清洗和灭菌，配料输 送系统应具有在线清洗CIP和在线灭菌SIP的处理功能。处理范围应涉及整个配料系统（包括：罐体、 过滤器、卫生级管道、管接件及阀门）。 起源于19世纪20年代的真空冷冻干燥技术经历了几十年的起伏和徘徊后，在进入21世纪，真空冷冻干燥技术凭借其它干燥方法无法比拟的优点，在医药、生物制品、食品、血液制品、活性物质领域应 用日益广泛。其中，冻干粉针技术凭借传统水针剂无法比拟的优势已日渐成为市场的宠儿。而由冻干机 完成的药品冻干工艺，与洗烘灌联动线等无菌生产工艺一起组成的冻干生产线，近年来则出现高速发展 的趋势。 1 目前，国内广泛使用的冻干药品生产线，通常采用对生产工艺涉及的流水线设备/系统、配制过滤设备/系统、清洗灭菌设备/系统，以及洁净/无菌厂房环境、HVAC系统和工艺用水系统、压缩空气、氮气 等公用工程分别设计和组合安装，这样的结果往往会形成各设备/工程子项间标准不统一、建造水平参差不齐、由于认识的差异可能导致设计建造标准高的项目对药品质量的影响不大，而对药品质量影响大 的项目反而标准偏低，造成生产系统设计和建造水准的不一致和不平衡，各工艺、设备与整体工程项目 的可验证性很差。随着GMP规范要求的不断提高，国际制药工程界日新月异的技术进步，制药行业与 国际标准要求接轨的步伐日益加快，我国冻干制造区域产业与国外在加工质量、配套设备、自控水平、 节能结构和环保要求、人性化设计存在的差距日益突出，尤其是在冻干核心区域的关键工艺和主要工艺 之间的连接，存在大量不可验证的工艺缺陷。为满足GMP对设备的过程管理要求，加强工艺技术和设 备系统的可验证性，促使西药和生物制品的冻干工艺走向标准化的现代化阶段，提高冻干制造核心区域 的安全性、可靠性、适用性的整体性能已迫在眼前。 加强我国冻干粉针剂制造核心区域产业资源的整合，建立冷冻干燥单元和工艺制造设备、工艺用水 系统、HVAC系统、自动化控制等单元结合的工程系统集成的成套技术十分必要。将冻干生产线中的 各单体工艺设备、系统和公用工程有机的整合在一起，使其具有高标准（设计和建造/制造标准）、高效率（高产出低能耗）、高可验证性（没有任何不可验证的设备、系统和工艺），并将其工程集成内容 从设计、制造、建造直至系统验证形成一个完整的技术产业链，真正实现冻干粉针剂的制造核心区域从 劳动密集型转向技术密集性，高耗能低产出转向低耗能高产出，从高投入低安全（非最终灭菌无菌药品 的生产特点）转向投入适当安全性高，从较低的系统可验证性转向系统完全没有不可验证的工艺设备或 系统项目，最终要求核心区域通过工程集成，使整个冻干药品的制造过程由系统自动完成，在参数设定 后，完全不需要人为干预，排除了人的主观性对生产过程的重现性的影响，满足无菌冻干粉针剂制造系 统的可验证性，避免“人”对产品的潜在污染。 冻干生产线制药工程系统设备集成，无论在国外还是国内将为有很高的期待，通常将工程集成分为 制造核心区DCS系统集成和项目总集成FCS系统。 2 根据医药行业的发展趋势，预计我国医药市场增长速度将高于世界医药市场增长速度，年均增长12% 左右。而西药和中药在冷冻干燥工艺中，解决了中药不能制成针剂传统，并提高了药品质量和贮存期限， 其发展的速度得到了高速增长。在生物技术产品领域，因为保存生物活性提供了良好的解决途径，所以 其应用规模和领域也在不断扩大中。为此，真空冷冻干燥必将成为21世纪的重要应用技术。 05年我国已有专业的冻干药品生产车间上百个，配置冻干设备二百多台/套，这些生产线的综合能力均处于较低的水平，都具有前述的安全、技术效率的改造需求。国际著名的制药机械厂商例如法玛 、、、等均已先行一步，积极开展制药机械和工程集成的有关业务，爱德华伊马博士 并有所建树。例如博士公司为成都某个知名制药企业提供的一套将自动流水线集成在一起的用于冻干药度 品生产的隔离系统，价值就高达1000万欧元。而按爱德华公司为国内某个知名制药企业集成配套供应 2的冻干项目为例，一条洗、烘、灌流水线和+3台40m冻干机及一套自动装卸料系统，价值也高达700 多万欧元，如果再把洁净厂房、HVAC系统和工艺用水系统集成在一起，其价值估计会达到1800~2000万欧元。 据统计，中国市场2008年冻干机的年需求大概在4~5亿元人民币的市场需求，国际市场有3~4亿美金的份额。我国现有的制药机械制造商（尤其是冻干设备制造商）若能从单一设备制造商转型走向制药 工程的集成系统供应商，将会有十分广阔的发展前景。例如，制造商对冻干机所完成的关键工艺的上下 游工艺、设备和系统进行集成，就会产生一块很大市场和商业规模。初步估计仅在中国每年就将会产生 二十五亿人民币以上市场需求，同时在国际市场上每年也还将会产生十到十五亿美元以上商业份额。 1 1.1GMP 核心区域系统集成中的工程设计中采用的GMP规范应尽量按FDA的cGMP和EU GMP标准设计，至少也应按照中国即将实行的新版GMP的有关要求设计； (1)美国FDA cGMP：21 Code of Federal Regulations Parts 210 and 211（美国联邦法规第21篇第?章 210和211部分）； 注：210部分—药品生产、加工、包装或贮存的CGMP法规总则。211部分—成品药剂的CGMP法规； (2)欧洲联盟（EU）GMP：Good manufacturing practices （Medicinal products for human and veterinary use 1998 ； (3)中国cGMP。 1.2 主要参考中国药典（CH）美国药典（USP）、欧洲药典（EU）和日本药局方。 例如，美国药典（USP）中关于制药工艺用水系统的附录规定中，就详细的规定了制药工艺用水（饮 用水、纯化水PW和注射用水WFI）和非药典用水的制备、贮存、分配和微生物控制的具体要求，以 及水系统验证的相关规定。 1.3 主要参考药品注册技术要求国际协调会（ICH国际制药工程协会（ISPE）、非肠道类药物协会（亦称注射剂协会PDA）、中国医药设备工程协会（CPAPE）、CPAED和中国制药装备协会（CAPE）等主流工程协会的有关指南。 例如国际制药工程协会（ISPE）共5卷的工程指南（ISPE Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities vol.（1~5） march 2001）涵盖制药工程中的无菌和非无菌药品的制造工艺、制 造环境的HVAC系统和制药工艺用水系统的设计和验证。 国际制药工程协会（ISPE）的医药工程质量管理规范（GEP）。 PDA有关验证的要求：Technical Monograph No. 1, 2006 Revision（Validation of Moist Heat Sterilization Processes- Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control 中国医药工程设计协会（CPAED）关于制药用水系统、HVAC系统和湿热灭菌的相关指南等。 2 核心区域施工的工程适用标准主要采用美国的ASME标准、UL标准，欧洲国家的CE及PED标准，ISO标准，尤其是美国的ASME标准是工程集成重点选择的标准。 2.1ASME ASME -- 关于生物加工（制造）设备（BIOPROCESSING EQUIPMENT）的标准包括生化制药使用 的容器、管路、附加物如泵、阀门、配件在设计，材料，结构，检验，测试等等的标准），几乎包括了 制药工程范围内的所有工程和设备制造要求，在无菌药品制造的核心区域内的工程集成中涉及的关键内 容如下述项目都包含其中：稳定的设备设计维持清洁和无菌程度；总体要求；无菌和清洁的设计；不锈 钢自动焊接和卫生管道管件夹具的尺寸和公差；材料连接和不锈钢和高级合金的内表面抛光，以及设备 的密封。 2.2GAMP GAMP即《良好自动化生产规范(GAMP)指南》目前为第四版，分GAMP4 (2001 GAMP Guide)指南和GAMP Guide - Management Appendix(管理附录)，由ISPE 在2001年发布。旨在目前的良好行业规 范的基础上，实现以一种既周到又有效的方式建立起符合所有目前法规的自动化系统。是核心区域制药 工程集成中自动控制系统主要遵从的规范。 通常，在工程集成中控制软件要符合美国FDA 21 CFR PART 11的要求及ISPE协会的GAMP4的要求。很快，GAMP5就要出版，未来的冻干核心区域的工程集成的应采用GAMP5的要求实施。 1/ 封闭系统的基本原理是将高风险，高要求的灌装、冻干自动进卸料区域设置于制造区域的核心控制 区域，向外部辅助支持区域配制、更衣、内包材的清洗灭菌逐级降低要求，不同要求工艺区域间由空气 闸或缓冲设施建立隔离与联系，每个高区域对低区域都处于封闭状态。与此同时，要求冻干核心区域内 的药液配制容器和过滤管道输送系统等的在线清洗（CIP）、在线灭菌（SIP），以及灭菌后的系统保存均处于密封或正压保护的可验证状态下。图1即为ISPE推荐采用的封闭系统设计原理图。 2 2.1 在无菌冻干粉针生产核心区域内，原料、辅料经称量后用注射用水溶解配制；经粗滤去除杂质，而 后经除菌过滤后通过管道送至液体灌装机；西林瓶在洗瓶机内经过注射用水洗涤、淋洗后，用注射用水 和无菌空气冲洗、吹干，然后自动排瓶进入隧道式干热灭菌机，进行洁净空气热风循环连续干热灭菌， 并去除热原物质；西林瓶干燥灭菌冷却后，在A级（100级）层流保护下通过传送带进入A级区内的液体灌装机上； 滤液在周边环境为B级，局部A级环境下进行灌装和半压胶塞； 灌装后的半成品采取自动进出冻干箱体，即灌装半压塞后，通过集瓶装置整理好的半成品由带层流 (由FFU提供)保护的电动小车（AGV）运送到冻干机干燥箱内干燥。已干燥完毕已封塞的半成品由AGV运送到分瓶装置，通过传送带传输到轧盖机轧盖密封。 半成品通过缓冲气闸室在非洁净区检漏，灯检、贴签、包装； A级(100级)区域内使用的灭菌胶塞和工器具，由专用的带层流保护的移动小车或用RABS的结构，运送至灌装机旁待用。 2.2 针对冻干药品通常是不耐热的，不能通过热处理的方式来去除制品中可能存在的微生物。冻干药品 生产大多采用非最终灭菌工艺生产，而非最终灭菌工艺生产无菌药品在工艺过程的最后内包完毕后，制 品没有一个单独的灭菌过程。ISPE按照工艺特点为冻干药品生产给出了图3所示的区域划分： 图3将冻干药品的生产与管理划分为四个即有密切联系又相对独立的区域，即进行高风险无菌灌装 的1万级无菌核心区域，药液配制、工器具清洗灭菌和内包装材料处理的1万级非无菌辅助支持区域，大于1万级的非无菌轧盖包装区域和QC、公用工程和原辅料包装处理及成品仓储区域。 2.3 图4为按照ISPE冻干工艺区域划分原则设计的冻干制药工艺平面的核心区域和辅助支持区域布置， 2图4是一个具有3台20m冻干机配自动进卸料装置的系统，该系统在冻干药品的生产间歇，还能满足 灌装采用非最终灭菌的西林瓶装小容量注射剂的特殊要求。 核心区域工程系统集成的主要目的是增加药品生产的安全性和提高工作效率，在药物本身品质可靠 的基础上，生产过程中的不安全因素就是交叉污染和人为差错。因此，核心区域内集成的生产工艺按照 封闭系统理念设计与验证，核心区域工程集成的封闭系统基本理念为应能满足以下要求： (1)所有工艺设备都能够进行在线清洗(CIP)和在线灭菌（SIP），所有的在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP)工艺都可以被验证； a.冻干机的干燥箱体和真空冷凝器要求具有在线清洗(CIP)和在线灭菌（SIP）功能； b.自动进卸料装置（移动进料系统AGV和固定排列式进料系统Fixed Row-by-Row Cold shelf）均应具有单向洁净空气流保护半成品瓶口的功能和在线清洗(CIP)和在线灭菌（SIP）的功能。 c.灌装机的药液管道（包括缓冲罐）和灌装针头组成的灌装系统，应能够在使用前后顺利完成在线清 洗(CIP)和在线灭菌（SIP）。灌装机环境保护用RABS的结构应能够方便灭菌后的胶塞不受污染的进入。 (2)工艺生产中使用的所有过滤器都将在使用前和使用后分别进行在线的完整性测试； (3)所有设备灭菌之后，都保持正压。如果设备无法保持正压，设备的所有连接口都有容器密封性验 证。 (4)所有的灭菌过程均应具有前验证和再验证的安排； (5)设备的所有连接口都有容器密封性验证； (6)容器、器具和管道经灭菌处理之后，整个无菌生产过程中没有不可以验证的无菌连接等操作过程； (7)所有工艺设备都具有预维护； (8)核心区域内无菌灌装系统应能通过培养基模拟操作验证（ASTM试验）。 核心区域工程系统集成主要围绕冻干制剂的关键工艺——冻干工艺展开，主要的工程集成项目处于1万级无菌操作区域和1万级非无菌辅助支持区域，下面围绕冻干粉针剂生产中转移工程集成主要涉及的 工艺胶塞与设备、洁净环境（HVAC）和工艺用水等方面内容讨论： 1 1.1冷冻干燥系统 该系统由冻干机和与之配套的进出料设备组成。通常，冻干机的数量和自动进出料装置按2：1、3：1和4：1的方式配置，即采用2~4台冻干机配置1~2套自动进出料装置。参与工程集成的冻干机必须 具有在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP)的基本配置，冻干机的导热隔板要能够自动升降定位，方便自动进 卸料。 1.2药液灌装封口系统 药液灌装封口系统由灌装半加胶塞机、轧盖机等工艺设备组成，这个系统工程集成关注的重点内容 有三个。 (1)药液的灌装管路系统和装量，药液从药液储罐用氮气或药液泵压到药液缓冲罐。灌装泵从药液缓 冲罐取药液，按照批生产指令规定产品规格将药液灌入无菌西林瓶中。药液缓冲罐带自动液位调节装置 控制其中的液量。其灌装的精度反映冻干药品的剂量准确性。在灌装前，对灌装机药液接触部分进行在 线清洗（CIP），CIP使用0.4％CIP100清洗液，纯化水，WFI。然后进行在线灭菌（SIP），使用纯蒸汽对灌装机从缓冲罐到灌装头进行湿热灭菌。SIP时，灌装缓冲罐上游过滤器也进行灭菌，灭菌后通入 无菌压缩空气，使整个系统保持正压密封状态，并在验证的时间内使用。 (2)药液灌装前后及灌装过程中，药液及无菌内包装材料的洁净（无菌）保护，灌装机从西林瓶进口 到加塞后西林瓶出口都在Active RABS里。图1为灌装过程单向洁净空气流保护及其在线监控。 在灌装过程中对A/B级区进行在线且连续的环境检测。在Active RABS中通常设置3个在线微粒和3个微生物取样点。灌装量的检测可采用手动装量检测或自动检测。 (3)轧盖后的半成品通过检漏测试设备逐瓶检测其内包装组合系统的完整性(密封性)，剔出密封缺陷半成品，它确定药品保存期（药品的有效期）的可靠性。 1.3药物称量与配制过滤系统 该系统由药物的主药（活性成分）与赋形剂（辅助成分）的配伍称量与药液的配制工艺组成，系统 集成关注的主要内容是称量的方式与称量精度，配制罐的配置方式和除菌过滤后药液的输送和无菌控 制。通常，配制液的定量采用称重方式，管道系统始终处于正压密封状态。 药液的过滤通常由两个0.22µm的亲水性除菌过滤器完成。过滤器安装在316L不锈钢的过滤器内。一个0.22µm的亲水性除菌过滤器安装在灌装机的缓冲罐上。另一个0.22µm的亲水性除菌过滤器安装在无菌药液储罐前端。除菌过滤器与无菌药液储罐和灌装缓冲罐同时进行SIP。SIP结束后，对过滤器进行使用前在线完整性测试。完整性测试前用注射用水对过滤器进行冲洗，其目的为湿润过滤器滤芯和 冲洗掉过滤器可能带的可溶性杂质。 1.4无菌区域内使用的胶塞、西林瓶及器械的供给系统 这个系统的集成中，要求彻底解决目前胶塞灭菌后与灌装机加胶塞间的污染问题，通过集成技术解 决无菌操作区域器械和无菌内包装材料转移过程的无菌保证问题。后图核心区域工程集成胶塞输送的二 种方式。 (1)使用胶塞清洗灭菌干燥一体机处理胶塞，通过带RTP接口的专用无菌胶塞容器（罐）将胶塞机内 胶塞无菌转移至灌装机的Active RABS旁，用提升机将胶塞容器提升至Active RABS接口高度，将胶塞容器旋转180?通过RTP接口与Active RABS上胶塞振荡斗连接，将胶塞加入灌装机的胶塞振荡斗中， 胶塞的无菌转移过程如图2。 (2)胶塞清洗和灭菌分离的方法，即胶塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌机内灭菌。灭 菌后胶塞运输至灌装机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进入Active RABS。在Active RABS内用手套开内包装，之后加到胶塞桶内。Active RABS胶塞缓冲区内自带A级层流区域，如图3。 1.5核心区域使用的器械清洗与灭菌准备 核心区域内使用的所有直接或间接接触药液的容器具均采用CIP或器具清洗机清洗，以避免难以验证的手动清洗。 小型容器和瓶及其他生产用具，通过无菌气闸从无菌区域转运到设置于1万级非无菌区域内的器具清洗间，先经过初步手工清洗后，放入专门设置的器具清洗机内按程序清洗。然后进行装配，再放入湿 热灭菌机灭菌。由于器具和罐通过清洗即可达到除热源的目的，在湿热灭菌前，无需再进行干热灭菌。 工程集成中采用清洗机的清洗结构应根据所需清洗的物品设计，此为冻干制造中应重点考虑的工程集成 内容。 所有器具在湿热前都必须使用蒸汽和环氧乙烷两用灭菌包装材料包装，对需要传入Active RABS使 用的器具进行 双层灭菌呼吸袋材料包装，器具包装好后使用无菌袋封口机封口 处理。 2 HVAC 核心区域无菌（洁净）状态形成与保持的关键依赖于良好的HVAC系统控制。由于核心区域的无菌 要求，往往需要对区域内的空间进行必要的清洁消毒处理。因此，该区域内HVAC系统设计中的考虑 远比普通的净化系统复杂，这也是系统集成的必要性和优势所在。 通常，在冻干粉针剂核心区域工程集成中，为生产线配置3~5套HVAC系统，分别满足制造系统无 菌与非无菌的要求、称量活性粉末的控制要求、轧盖过程产生铝屑的控制要求及特殊工艺设备产生的热 湿负荷控制的要求。当然，在核心区域工程集成中，在满足工艺环境的有效控制的前提下，也应尽量考 虑投资与运行成本的节约。图4为一个典型核心区域带消毒排风的HVAC系统流程示意图。 目前，国内HVAC系统与国际水平差距较大，主要体现在对洁净室内各空气参数没有有效的控制与 管理，这主要是由于企业通常认为空气参数不直接体现在产品的质量指标上，也不会直接面临市场反映。 因此，这也成为核心区域工程集成的重要注意方向。 3 冻干粉针剂生产核心区域内很少使用工艺用水，工程集成中工艺用水主要在配料和内包装材料和器械清洗中 使用，与HVAC系统不同，目前国内工艺用水系统的水平与国际要求相去不远，工程集成中主要考虑注射用水 （WFI）的制备、贮存、分配及微生物与细菌内毒素的去除和控制。图5为典型的冻干生产用注射用水（WFI） 系统贮存和分配流程图。 流程图简要说明：(1)各用水点独立降温运行，回水升温至70?的系统。该系统在满足标准的情况下，各用水点温度可根据工艺要求各不相同；(2)使用点冷却器要求具有防止污染的双端板结构，冷却水使 用7?空调冷冻水。 4 核心区域工程集成中自动控制系统是工程集成成败的关键。通常，在核心区域制药工程集成中要使 用自动控制集成技术将所有影响产品质量的各种参数集中在一起显示和控制，并将关键工艺参数不可更 改地记录在产品的批生产记录中。 核心区域工程集成需要将下列工程项目的自动控制系统再次综合集中在一起控制和数据的集中检测 采集。 (1)原辅料的称量数据的检测、复核、采集、记录和自动控制； (2)药液的配制与含量、pH、温度、与溶液重量比重等关键工艺参数的检测、采集、记录和自动控制； (3)药液的过滤工艺和过滤器系统的完整性测试参数、流量等关键工艺参数的检测、采集、记录和自 动控制； (4)配制过滤使用的关键设备和管道在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）的关键参数的检测、采集、记录和自动控制； (5)灌装系统装量精度与偏差风险分析，通过自动控制系统完成并记录； (6)自动进料装置的装卸料和运行参数自的检测、采集、记录和自动控制； (7)冻干机干燥工艺中各阶段关键参数的检测、采集、记录和自动控制； (8)半成品轧盖、产品泄漏（密封性）检测、采集、记录和自动控制； (9)洁净室环境参数（温度、相对湿度、空气差压、洁净度、空气流动方向、高效过滤器效率和泄漏、 浮游菌、沉降菌）检测、采集、记录和自动控制； (10)HVAC系统参数（送风量、回风量、新风量、排风量、冷冻水温度与流量、冷却水温度与流量、 蒸汽压力和温度流量、送风干湿球温度、阀门的开启与关闭状态等）的检测、采集、记录与自动控制； (11)工艺用水制备、贮存、分配与微生物控制关键参数（产水量、水温、水压、管道内流量与流速、 阀门的开启状态等）的检测、采集、记录和自动控制。