第十章适应性免疫应答T细胞

第十章适应性免疫细胞:T淋巴细胞第一节T淋巴细胞的表面分子及其作用一.T淋巴细胞的发育T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞的简称在骨髓中，多能造血干细胞转变为淋巴样前体细胞，然后进入胸腺皮质向髓质移动，最后到达髓质而成为成熟的T淋巴细胞。形成识别各种抗原的T细胞库。T细胞库的基本特征T细胞识别抗原受MHC限制T细胞识别MHC+抗原肽机体的T细胞库对自身抗原具有耐受性自身耐受T细胞在胸腺内的发育过程早期阶段早期T细胞的主要表型为CD4-和CD8-（DN）第二阶段前T细胞由双阴性分化为双阳性CD4+CD8+（DP）第三阶段DP细胞经历阳性和阴性选择，发育为CD4+或CD8+的单阳性细胞发育部位表面标志细胞类型被膜下区CD4-CD8-“双阴性”皮质区CD4+CD8+“双阳性”皮质、髓质CD4+或CD8+“单阳性”交界处髓质区成熟T细胞细胞主要表面标志的变化阳性选择阴性选择T细胞在胸腺内的发育DevelopmentaltimecourseofTCRgeneexpressionPre-T-cellreceptorsinthymicdevelopmentMHC-I→DP细胞表面CD8分子结合导致CD4分子表达关闭CD4-CD8+细胞MHC-II→DP细胞表面CD4分子结合导致CD8分子表达关闭CD4+CD8-细胞T细胞发育的阴性选择树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHC-I和MHC-II类抗原，并与自身抗原形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原肽-MHC复合物，即发生凋亡，否则继续发育成熟通过阴性选择获得自身耐受性组成：TCR、CD3分子和ζ链。二、T细胞表面分子TCR-CD3复合物T细胞抗原受体(T-cellantigenreceptor,TCR）---T细胞表面特异性识别抗原的结构。两类：TCRαβ：由α链和β链组成；TCRγδ：由γ链和δ链组成。肽链构成：膜外区---V区和C区跨膜区胞浆区CD3分子：组成：γ链(1条)、δ链(1条)、ε链(2条)均含Ig样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM)。功能:(1)参与T细胞发育过程中的TCR的膜表面表达；(2)介导TCR与抗原接触后产生的活化信号的传递；(3)成熟T细胞表面的表面标志，用于成熟T细胞的检测。ζ链：同质二聚体组成特点：每条ζ链含有三个ITAM序列；胞外区较短（9个氨基酸残基），胞浆区较长（113氨基酸残基）。功能：有助于TCR-CD3复合体启动的信号的最大转导。TCR分子复合体组成：2）CD3分子：由γε和δε组成的两对分子。3）ζ分子：由ζζ或ζη组成。CD3和ζ分子作用：负责传导抗原刺激活化信号。ITAMTCRCD3CD3ζ分子1）TCR分子；负责结合APC递呈的抗原肽。ITAM：免疫受体酪氨酸活化基序三.CD4,CD8分子外周血：CD4＋T细胞约占65%，CD8＋T细胞约占35%。组成：CD4分子：单体肽链(55Kd)---胞外部分含有4个Ig样的功能区。CD8分子：---两种CD8αβ：α链(32Kd)和β链(34Kd)；CD8αα：α链和α链。每条链的胞外部分均含有一个IgV区样的功能区。三.CD4,CD8分子----胞外区分别与MHC-II类，I类分子结合。作用：与TCR构成对抗原的双识别模式CD4分子功能：（1）协同受体：A.CD4分子和TCR结合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽复合物---CD4分子与MHC-Ⅱ类分子结合，TCR与抗原肽结合；B.CD4分子增加TCR对MHC-Ⅱ类分子递呈的抗原的敏感性；C.促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物介导的信号转导作用。（2）人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体。（3）鉴定T细胞亚群（CD4）的标志。T细胞APCMHC-IITCRCD4CD8分子功能：（1）协同受体：A.CD8分子与MHC-Ⅰ类分子的α2功能区结合，可增加TCRαβ对MHC-Ⅰ类分子递呈的抗原的敏感性；B.促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用。（2）鉴定T细胞亚群（CD8）的标志。四.协同刺激分子受体:(costimulatorymolecule)1.CD28分子和CTLA-4(cytotoxiclymphocyteantigen-4,CD152)：组成：同质二聚体，每条链含一个IgV样功能区(两者同)。配体：B7分子(两者同)。分布：CD28分子---主要表达于人外周T细胞；CTLA-4分子---表达于活化T细胞。功能：CD28分子与表达在APC上的B7分子结合，为初始T细胞提供协同刺激信号，促使T细胞活化和增殖。CTLA-4分子同B7分子结合提供抑制信号给活化T细胞，阻止T细胞的增殖，限制T细胞分泌IL-22、ICOS是B7家族成员配体：B7—H2作用：调节活化T产生CK使黏附分子表达增加促进T增殖3.CD40L(CD40ligand，又称gp39分子)：分布：活化T细胞表面的糖蛋白。功能：（1）CD40L同APC表面的CD40结合，信号给活化T细胞；（2）活化APC表达B7分子；（3）T细胞表面的CD40L与B细胞表面的CD40相互作用,产生Ig类转换。4.CD2分子：又称LFA-2(lymphocytefunctionassociatedantigen-2,淋巴细胞功能相关抗原-2)和E受体(绵羊红细胞受体)。组成：单一肽链分布：成熟T细胞、双阳性胸腺细胞、部分双阴性胸腺细胞及NK细胞。活化T细胞表达水平升高。配体：LFA-3(CD58分子)功能：(1)介导T细胞与抗原递呈细胞间的粘附作用，刺激T细胞非特异性活化；(2)介导胸腺细胞的发育成熟。5.LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1)：---整合素家族成员组成：α链(αL,1条)β链(β2,1条)分布：全部白细胞，活化T细胞增加表达。配体：ICAM-1(intercellularadhesionmolecule,细胞间粘附分子，CD54)；功能：（1）介导T细胞的移行；（2）在T细胞同APC或靶细胞间起粘附作用。五.其他表面分子(1)细胞因子受体：如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IFN-γR。(2)有丝分裂原受体：PHA受体；刀豆球蛋白受体(ConA受体)。(3)激素受体：如糖皮质激素受体等。第二节T细胞亚群及其功能T细胞亚群：A.按对抗原应答所处状态不同：初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞；B按表达TCR类型不同：αβT和γδT细胞；.C按CD分子不同：CD4＋T和CD8＋T细胞；.D按功能不同：辅助性T细胞(Th)、细胞毒性T细胞(CTL或Tc)和调节性性T细胞(Tr)；.(一)初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞；(一)初始T细胞：从未接受过抗原刺激的成熟T,1、参于淋巴细胞再循环2、识别抗原，无免疫效应功能（二）效应T细胞：1、不参于淋巴细胞再循环2、表达高水平的高亲和力IL-2R3、有免疫效应功能（三）记忆性T细胞抗原（初次）机体初始T细胞活化效应T细胞(大部分,短寿命)；记忆T细胞（小部分,长寿命），参与增强性的再次免疫应答。表面标志：记忆T细胞---CD45RO分子；初始T细胞---CD45RA分子。二.TCRαβT细胞和TCRγδT细胞(一)αβT细胞：主要是经胸腺发育成熟的T细胞。①CD4＋T细胞：CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要为Th细胞亚群。作用特点：A.识别抗原时受MHC-Ⅱ类分子限制；B.通过分泌细胞因子发挥效应功能；C.CD4＋T细胞(部分)也具有细胞杀伤功能。Th细胞功能性亚群：---依据产生细胞因子的不同区分为Th1和Th2、Th3Th1细胞---主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β(又称淋巴毒素，LT)；功能：Ⅰ.主要辅助细胞免疫效应：a.活化巨噬细胞；b.诱导B细胞活化,分泌调理性抗体；c.抗胞内寄生微生物。Ⅱ.免疫调节作用，如IFN-γ可促进Th0细胞向Th1细胞分化。Th2细胞---主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10。功能：Ⅰ.主要辅助体液免疫效应：a.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体；b.抗胞外寄生微生物；c.中和毒素。Ⅱ.免疫调节作用，如IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化。CD4+CTL：Ⅰ.主要通过自身表达的FasL介导杀伤表达Fas分子的靶细胞；Ⅱ.清除分泌自身抗体的B细胞。Th3细胞通过分泌TGF-β对免疫应答起负调作用②CD8+T细胞：表型：CD3+CD4-CD8+,主要为CTL细胞亚群。功能：a.具有细胞杀伤作用;b.免疫调节作用,如释放IFN-γ、TNF-α和TNF-β等细胞因子。作用特点：a.具有MHC-Ⅰ类限制性;b.杀伤靶细胞有抗原特异性。杀伤机制：a.释放细胞毒性蛋白质，使靶细胞裂解；b.诱导靶细胞程序死亡。④Tr细胞CD25+、CD4+T对细胞免疫起负调作用(2)γδT细胞：分布：大部分分布于粘膜伴随淋巴组织；肠粘膜伴随淋巴组织：约占T细胞的40%。生物学功能：①细胞毒作用：---介导粘膜局部细胞性免疫应答；②免疫调节作用：---释放细胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、INF-γ、GM-CSF和TNF等）促B细胞分化、产生抗体；活化单核-巨噬细胞；③损伤粘膜的修复作用：NKG2D与MIC-A和MIC-B（损伤粘膜细胞）结合受损粘膜细胞凋亡，被正常细胞代替。识别抗原特点：a.识别抗原无MHC限制性，不与APC递呈的MHC-肽复合物结合。b.直接与其识别的抗原配体（游离的或表达在细胞表面的）结合。配体：热休克蛋白(heatshockprotein)、MHCIB分子和细菌脂类抗原等。第四节T细胞的功能CD4+辅助性T细胞抗原刺激后短期内，T细胞可产生多种细胞因子，即Th0，随后在多种因素的影响下，分化为Th1和Th2。Th1分泌IL-2、IFN-γ促进细胞免疫。Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-6、IL-10促进体液免疫。CD8+杀伤性T细胞CTL的主要作用是直接杀伤靶细胞，有两种机制：细胞裂解和细胞凋亡CD4+、CD5+调节性T细胞的功能1、直接接触起负调作用2、下调IL-2R3、抑制APC