049亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程01

049亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程01 标准 题目 亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程 编写部门 总工办 编码 SOP,工,049,二,,01 编写人 审核人 批准人 编写日期 年 月 日 审核日期 年 月 日 批准日期 年 月 日 颁发部门 质监部 执行日期 年 月 日 页码 第01页 共08页 分发部门 质监部、总工办、生产技术部、分厂 产品名称 亮菌甲素葡萄糖注射液 剂 型 注射剂 规 格 100ml?亮菌甲素5mg与葡萄糖5.0g 批准文号 国药准字H20050675 处方来源 国家药品标准YBH08172005 亮菌甲素 5g 亮菌甲素 5g 葡萄糖 5000g 无水葡萄糖 4545g 处 丙二醇 2000ml 丙二醇 2000ml 方 针用活性炭 30g 针用活性炭 27.3g 1mol/L盐酸溶液 适量 1mol/L盐酸溶液 适量 注射用水加至 100000ml 注射用水加至 100000ml 0.22μm微孔滤芯 半成品检验 原辅料 称量 浓配 脱炭 稀配 粗滤 冲氮气 0.45μm微孔滤芯 简 冲氮气 115? 要 精滤 灌装 上塞 加盖 轧口 工 30分钟 艺 粗精洗 漂洗 规 输液瓶 丁基胶塞 程 成品检验 灭菌 灯检 贴签 包装 寄库 入库 性 状 本品为带有蓝色荧光的淡黄色澄明液体。 用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、适应症 慢性浅表性萎缩性胃炎。 批 量 100万ml，300万ml 有效期 暂定12个月 遮光～密闭～在阴凉处,不超过20?,保存。 贮存及包装 采用瓦楞纸箱～小盒包装。100ml×100瓶/箱 题目:亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 049(二)-01 页码:第02页共08页 1 工艺过程 1.1 配制 1.1.1 浓配 在浓配缸中加新鲜注射用水适量～加入计算量的葡萄糖～搅拌～溶解后～加入针用活性炭0.6%, W/W,,以葡萄糖计,,煮沸～保持微沸15分钟～脱炭至稀配缸。另在一不锈钢小桶内加入处方量的丙二醇～加入处方量的亮菌甲素～水浴加热并搅拌使溶解。,以见桶底为溶解完全, 1.1.2稀配 在洁净稀配缸中加入配制量1/2的经过滤脱炭的注射用水～加入脱炭的葡萄糖溶液～并开冷却水使药液温度冷却至50?左右～充氮气～后加入亮菌甲素溶液～加注射用水至全量～回流搅拌30 分钟～取样测定半成品pH值及含量～合格后经0.22μm微孔滤芯过滤至可见异物合格后灌装。 1.1.3工艺条件 1.1.3.1配制岗位工艺卫生、个人卫生按1万级洁净区要求执行。 1.1.3.2直接接触药液的操作人员按规程消毒并穿戴无菌工作服、帽、口罩、手套。 1.1.3.3称量前核对原辅料品名、规格、批号、有效期、生产厂家及数量。 1.1.3.4原辅料投料的计算、称量及投料必须复核～操作人、复核人均在原始记录上签全名。 1.1.3.5剩余的原辅料应封口贮存～容器外标明品名、批号、有效期、日期、剩余量及使用人签名。 1.1.3.6天平及电子秤每次使用前应校正～并定期由计量部门专人校验～做好记录。 1.1.3.7配制药液所用的注射用水～其贮存时间不得超过12小时～且使用前进行pH值检验～合格后方可使用。 1.1.3.8配制时～凡用于接触药液或原辅料的一切容器～使用前后均必须用注射用水洗洁净。 1.1.3.9配制所用活性炭称量后～均应臵洁净容器具内用注射用水调配。 1.1.3.10浓配液放臵时间不超过12小时。 1.1.3.11使用折叠式微孔滤芯前经起泡点试验合格后使用。 1.1.3.12浓配应使用孔径为5μm钛棒～稀配应使用孔径为1，3μm钛棒。 1.1.3.13药液经含量、pH值检测合格后方可精滤。调整含量及pH值须经重新测定。精滤药液经可见异物检查合格方可灌装。 1.1.3.14药液温度控制在45，50?。搅拌机的转数为55-65转/分钟。 1.1.3.15稀配结束至灌装结束时间一般不超过6小时。 1.1.3.16投料率:葡萄糖100%～亮菌甲素105%。 1.1.3.17本品灯检剔除品不回收。 1.1.3.18设备及仪器使用后应及时填写有关使用记录。 1.2灌装、轧盖、灭菌、灯检、贴签、包装、寄库、入库。 1.2.1具体操作及工艺条件详见《玻瓶输液工艺规程通则》。 1.2.2灌装时充入氮气。 1.2.3灭菌按温度115?灭菌30分钟,F,8,进行灭菌。灭菌后迅速冷却至40?以下。并及时用遮0 光布避光。 1.2.4包装时每瓶药品配避光袋一个。 2 原辅料质量标准和技术参数及贮存注意事项 2.1亮菌甲素 项目 法定标准 内控标准 性状 本品为黄色或橙黄色结晶性粉末、无臭 本品为黄色或橙黄色结晶性粉末、无臭 熔点 250，255? 250，255? ,1, 应呈正反应 应呈正反应 鉴,2, 应呈正反应 应呈正反应 别 ,3, 应呈正反应 应呈正反应 题目:亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 049(二)-01 页码:第03页共08页 应出现一个荧光点～ 应出现一个荧光点～ 有关物质 不得出现其它杂质斑点 不得出现其它杂质斑点 氯化物 不得大于0.014, 不得大于0.014, 干燥失重 不得过0.5, 不得过0.5, 炽灼残渣 不得过0.1, 不得过0.1, 铁盐 不得大于0.002, 不得大于0.002, 重金属 不得过百万分之二十 不得过百万分之二十 含量 97.0,，103.0,,按干燥品计算, 98.0,，102.0,,按干燥品计算, 贮藏 遮光～在干燥阴凉处密闭保存 2.2葡萄糖 项目 法定标准 内控标准 性状 本品为无色结晶或白色结晶性或颗粒本品为无色结晶或白色结晶性或颗粒 性粉末,无臭～味甜 性粉末,无臭～味甜 比旋度 +52.5?，+53.0? +52.5?，+53.0? ,1, 应呈正反应 应呈正反应 鉴别 ,2, 红外光吸收图谱应与对照的图谱一致 红外光吸收图谱应与对照的图谱一致 酸度 加氢氧化钠滴定液～应显粉红色 加氢氧化钠滴定液～应显粉红色 溶液的澄清度与颜色 澄清无色,如显浑浊～浅于1号浊度标澄清无色,如显浑浊～浅于1号浊度 准液～如显色～浅于标准比色液 标准液～如显色～浅于标准比色液 澄清无色,如显浑浊～浅于1号,浊度澄清无色,如显浑浊～浅于1号,浊溶液的澄清度与颜色 标准液,如显色～不得更深 度标准液,如显色～不得更深 乙醇溶液的澄清度 应澄清 应澄清 氯化物 不得大于0.01% 不得大于0.01% 硫酸盐 不得大于0.01 % 不得大于0.01 % 亚硫酸盐与可溶性淀粉 显黄色 显黄色 干燥失重 不得过9.5% 不得过9.5% 炽灼残渣 不得过0.1% 不得过0.1% 蛋白质 不得发生沉淀 不得发生沉淀 铁盐 不得大于0.001% 不得大于0.001% 重金属 不得过百万分之五 不得过百万分之五 砷盐 不得大于0.0001 % 不得大于0.0001 % 微生细菌数 不得过1000个 不得过1000个 物限霉菌和酵母菌总数 不得过100个 不得过100个 度 大肠埃希菌 不得检出 不得检出 贮藏 密封保存 2.3无水葡萄糖 项 目 法定标准 内控标准 本品为无色结晶或白色结晶性粉末,无本品为无色结晶或白色结晶性粉末,性状 臭～味甜 无臭～味甜 比旋度 ，52.6，，53.2? ，52.6，，53.2? ,1, 应呈正反应 应呈正反应 鉴别 ,2, 红外吸收图谱应与对照的图谱一致 红外吸收图谱应与对照的图谱一致 酸度 加氢氧化钠滴定液～显粉红色 加氢氧化钠滴定液～显粉红色 溶液的澄清度 澄清无色,如显浑浊～浅于1号 澄清无色,如显浑浊～浅于1号 与颜色 浊度标准液,如显色～不得更深 浊度标准液,如显色～不得更深 乙醇溶液的澄清度 应澄清 应澄清 氯化物 不得大于0.01, 不得大于0.01, 题目:亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 049(二)-01 页码:第04页共08页 硫酸盐 不得大于0.01, 不得大于0.01, 亚硫酸盐与可溶性淀粉 显黄色 显黄色 干燥失重 不得过1.0, 不得过0.5, 炽灼残渣 不得过0.1, 不得过0.1, 蛋白质 不得发生浑浊或沉淀 不得发生浑浊或沉淀 钡盐 应澄清 应澄清 钙盐 不得大于0.01, 不得大于0.01, 铁盐 不得大于0.001, 不得大于0.001, 重金属 不得过百万分之四 不得过百万分之四 砷盐 不得大于0.0001, 不得大于0.0001, 贮藏 密封保存 2.4丙二醇 项目 法定标准 内控标准 性状 本品为无色澄清的黏稠液体、无臭～味稍甜 本品为无色澄清的黏稠液体、无臭～味稍甜 相对密度 1.035，1.037 1.035，1.037 鉴别 红外光吸收图谱应与对照的图谱一致 红外光吸收图谱应与对照的图谱一致 酸度 消耗体积不得大于0.50ml 消耗体积不得大于0.50ml 氯化物 不得大于0.007% 不得大于0.007% 硫酸盐 不得大于0.006, 不得大于0.006, 氧化性物质 消耗体积不得过0.2ml 消耗体积不得过0.2ml 水分 不得过0.2% 不得过0.2% 炽灼残渣 不得过3.5mg 不得过3.5mg 重金属 不得过百万分之五 不得过百万分之五 贮藏 密封～在干燥处保存 2.5盐酸 项 目 法定标准 内控标准 本品为无色发烟的澄清液体,有强烈的刺激本品为无色发烟的澄清液体,有强烈的刺激性状 臭,呈强酸性。 臭,呈强酸性。 相对密度 1.18 1.18 鉴别 应呈正反应 应呈正反应 不得显蓝色 不得显蓝色 游离氯或溴 硫酸盐 不得大于0.0005, 不得大于0.0005, 亚硫酸盐 蓝色不得完全消失 蓝色不得完全消失 炽灼残渣 不得过2mg(0.002,) 不得过2mg(0.002,) 铁盐 不得大于0.0001, 不得大于0.0001, 砷盐 不得大于0.0001, 不得大于0.0001, 重金属 不得过百万分之二 不得过百万分之二 含量 36.0，38.0,(g/g) 36.0，38.0,(g/g) 贮藏 密封保存 2.6针用活性炭 项目 法定标准 内控标准 性状 本品为黑色粉末,无臭～无味,无砂性 本品为黑色粉末,无臭～无味,无砂性 酸碱度 显中性反应 显中性反应 氯化物 不得大于0.1% 不得大于0.1% 题目:亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 049(二)-01 页码:第05页共08页 硫酸盐 不得大于0.05% 不得大于0.05% 未炭化物 不得更深 不得更深 酸中溶解物 遗留残渣不超过10mg 遗留残渣不超过8mg 干燥失重 不得过10.0% 不得过10.0% 炽灼残渣 不得过3.0% 不得过3.0% 铁盐 不得大于0.02% 不得大于0.02% 锌盐 不得大于0.005% 不得大于0.005% 重金属 不得过百万分之三十 不得过百万分之三十 吸着力 不得发生浑浊,不得少于1.2ml 不得发生浑浊,不得少于1.2ml 贮藏 密封保存 3 成品容器及包装材料质量标准和技术参数 3.1钠钙玻璃输液瓶 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 -6-1-6-1?线热膨胀系数 不得过9.0×10K,20?，300?, 不得过9.0×10K,20?，300?, 合缝线 瓶口处不得过0.3mm～其它部位不得瓶口处不得过0.3mm～其它部位不得过 过0.5mm 0.5mm 刻度线、字、标记 应符合规定 应符合规定 121?颗粒法耐水性 应符合2级要求 应符合2级要求 内表面耐水性 应符合HC2级 应符合HC2级 热稳定性 应符合规定 应符合规定 耐热冲击 经受42?温差的热震试验后不得破经受42?温差的热震试验后不得破裂 裂 耐内压力 经受0.6MPa的内压力试验后不得破经受0.6MPa的内压力试验后不得破裂 裂 内应力 光程差不得过40nm/mm 光程差不得过40nm/mm ?砷、锑、铅、镉As?0.2mg/L;Sb?0.7mg/L; Pb?As?0.2mg/L;Sb?0.7mg/L; Pb? 浸出量 1.0mg/L;Cd?0.25mg/L 1.0mg/L;Cd?0.25mg/L 垂直轴偏差 应符合规定 应符合规定 标线容量 应符合规定 应符合规定 3.2注射液用卤化丁基橡胶塞 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 瓶塞每10只穿刺～肉眼观察落屑不应瓶塞每10只穿刺～肉眼观察落屑不穿刺落屑 超过20粒。 应超过20粒。 穿刺瓶塞所需的力应不大于80N～平均穿刺瓶塞所需的力应不大于80N～平 穿刺力 值应不大于75N～穿刺过程中不应有瓶均值应不大于75N～穿刺过程中不应 塞被推入瓶内 有瓶塞被推入瓶内 密封性和穿刺穿刺器在0.5kg重物作用下～应保持穿刺器在0.5kg重物作用下～应保持 器保持性 4h不被拔出～且瓶塞穿刺部位无泄漏 4h不被拔出～且瓶塞穿刺部位无泄漏 灰分 遗留残渣不得过45% 遗留残渣不得过45% 每1ml中含10μm以上的微粒不得过每1ml中含10μm以上的微粒不得过 不溶性微粒 粒不得过30粒～且每1ml中含25μm粒不得过30粒～且每1ml中含25μm 以上的微粒不得过粒不得过3粒。 以上的微粒不得过粒不得过3粒。 题目:亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 049(二)-01 页码:第06页共08页 浅于2号浊度标准液～ 浅于2号浊度标准液～ 澄清度与颜色 浅于黄绿色5号标准比色液 浅于黄绿色5号标准比色液 PH变化值(供试 液与空白对照不得过1.0 不得过1.0 液之差) 紫外吸光度不得过0.1 不得过0.1 ,220，360nm, 不挥发物,与空 白对照液同法不得过4.0 不得过4.0 操作两者之 差,～mg 易氧化物,与空 白对照液同法不得过3.0 不得过3.0 操作消耗滴定 液之差,～ml 2重金属,以Pb不得过百万分之一 不得过百万分之一 ，计,～g/ml 铵离子～g/ml 不得过0.0002% 不得过0.0002% 锌离子～g/ml 不得过0.0003% 不得过0.0003% 电导率μs/cm 不得过40.0 不得过40.0 3.3玻璃输液瓶铝塑组合盖 项目 法定标准 内控标准 规格尺寸 应符合规定 应符合规定 外观 应符合规定 应符合规定 铝件材料机械性能 应符合规定 应符合规定 凸边 应不大于3% 应不大于3% 开启力 应符合规定 应符合规定 开口质量 应符合规定 应符合规定 配合性 应符合规定 应符合规定 耐灭菌 应符合规定 应符合规定 涂层牢固度 应符合规定 应符合规定 3.4说明书 采用60g双胶纸。 3.5内标签(标签) 使用80g铜板纸。 3.6小盒 使用300g灰底白板纸。 3.7用于运输、储藏的标签(瓦楞纸箱) 采用瓦楞纸箱包装。 3.8合格证 采用60g双胶纸。 4中间产品质量标准和贮存注意事项 中间产品名称与项中间产品质量标准 贮藏及注意事项 目 应为4.8，5.2 pH值 浓配药液贮存时间不超配过12个小时～稀配结束亮菌甲素含应为标示量的97.0%，105.0% 料 至灌装结束时间一般不量 超过6小时～并在45，葡萄糖含量 应为标示量的98.0%，102.0% 题目:亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 049(二)-01 页码:第07页共08页 取200ml药液不得检出金属屑、长度或最大粒径超过50?循环保存。 可见异物 2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物～并在旋转 时不得检出烟雾状微粒柱。 灌不得小于标示量。 装量 / 装 外观 应清洁、光滑、美观～边缘整齐、无油污。 药液从灌装结束至灭菌的不得松动。 封口紧密度 存放时间不得超过4小时～20瓶均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过轧如果4小时未装满车～应盖 2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物～并在旋转中间产品药将已装车的药推入灭菌柜液可见异物 时不得检出烟雾状微粒柱。如检出其他可见异物的数量内灭菌。 仅有1瓶～应另取20瓶同法检查～均不得检出。 遮光～密闭保存 灯检 不得检出不合格品。 应端正、适中、牢固、批号清楚正确～瓶身整洁、标签 歪斜不得超过3mm。若一瓶不合格则再取20瓶复检～复贴签 遮光～密闭保存 检不得出现不合格。 遮光～密闭保存。灭菌结 装箱时～不得擦破、擦皱标签～纸箱外观整洁、牢固。束至包装结束时间一般不包装 生产批号、生产日期、有效期应清晰～不得漏打。 超过24小时,包装结束至 寄库一般不超过24小时。 5成品质量标准和技术参数 项目 法定标准 内控标准 本品应为带有蓝色荧光的淡黄色澄明液本品应为带有蓝色荧光的淡黄色澄明液性状 体 体 (1) 应呈正反应 应呈正反应 (2) 应呈正反应 应呈正反应 鉴别 (3) 应呈正反应 应呈正反应 (4) 在420nm的波长处有最大吸收 在420nm的波长处有最大吸收 (5) 应呈正反应 应呈正反应 pH值 4.2，5.2 4.4，5.0 5,羟甲基糠醛 应小于0.128 应小于0.128 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的有关物质 主峰面积2倍,2.0%, 主峰面积2倍,2.0%, 重金属 不得过百万分之五 不得过百万分之五 每1ml中含10μm以上的微粒不得过25每1ml中含10μm以上的微粒不得过18不溶性微粒 粒,含25μm以上的微粒不得过3粒 粒,含25μm以上的微粒不得过2粒 细菌内毒素 每1ml中含内毒素量应小于0.5EU 每1ml中含内毒素量应小于0.5EU 单瓶装量不小于97ml平均装量不小于装量 单瓶装量大于97ml平均装量大于100ml 100ml 20瓶均不得检出金属屑、玻璃屑、长度20瓶均不得检出金属屑、玻璃屑、长度 或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等 明显外来的可见异物～并在旋转时不得检明显外来的可见异物～并在旋转时不得检可见异物 出烟雾状微粒柱。如检出其他可见异物的出烟雾状微粒柱。如检出其他可见异物的 数量仅有1瓶～应另取20瓶同法检查～数量仅有1瓶～应另取20瓶同法检查～ 均不得检出。 均不得检出。 无菌 应符合规定 应符合规定 题目:亮菌甲素葡萄糖注射液生产工艺规程 编码:SOP- 工- 049(二)-01 页码:第08页共08页 亮菌甲素 应为标示量的90.0,，110.0, 应为标示量的93.0,，107.0, 含 量 葡萄糖 应为标示量的95.0,，105.0, 应为标示量的97.0,，103.0, 6物料平衡的计算方法 物料平衡的计算方法详见《玻瓶输液工艺规程通则》。 7版次变更内容记载