甘草酸超微粉体的反溶剂重结晶法制备、表征及中试放大工艺研究(可编辑)

甘草酸超微粉体的反溶剂重结晶法制备、 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 征及中试放大工艺研究(可编辑) 甘草酸超微粉体的反溶剂重结晶法制备、表征及中试放 大工艺研究 : :, ? : . : : : . : : 摘要 删 摘要 本文对反溶剂重结晶法制备甘草酸超微粉体进行了研究,在确定制备工艺时, 采用 响应面试验设计方法对影响甘草酸超微粉体质量优劣的系列影响因子进行 筛选,通过制 备温度从?到?,甘草酸无水乙醇溶液浓度从 /到 /,反溶剂 与溶剂体积比从:到:,反应强度从 /到 /和反应时间从. 到. 的个不同的多因素试验,结合各组实验产物的粒径,选出制备甘草 酸超细微粒的最佳工艺条件。并且对得到的甘草酸超微粉体进行扫描电子显微镜 、射线衍射、傅立叶变换红外光谱、差示量热以及热重 分析等 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 ,比较制备前后甘草酸在形貌,晶态,化学结构等方面的变化。通 过体外溶出度试验,比较制备前后溶出度及生物利用度的差异。 此外,为了实现甘草酸超微粉体制备的工业化生产,在甘草酸反溶剂重结晶小试工 艺成熟的基础上,运用实验室自主研发的新型设备.逆流负压反溶剂微粉制备装置对其 进行了中试放大研究,以检测该路线的可行性,力争设计出在工业生产中有实用价值的 . 切实可行、利于操作的工艺。 通过对实验进行验证得到了甘草酸微粉制备的最佳工艺条件:甘草酸浓度: .,温度:.?,时间为. 在 /,体积比:.,反应强度:. 上述制备条件下得到的微粉粒径达到了 ,与微粉化预测值 相接近。制各 后的甘草酸粒径变小、分布均匀,并且晶态,化学结构,组成成分等未发生变化,溶解 度却增大并且生物利用度提高,对中试放大产品质量的检测结果表明,产品粒径稳定, 为实现工业化生产奠定了坚实基础。 关键词甘草酸;超微粉体;溶出度:溶解度;反溶剂重结晶 ? . :? ?,/: /, :,//.. . ,, , , , , ., . , , ? 仃 , . , : , /, :., :. . /:.?,, , . , , , , ,.;;? ;; ; .?.目录 目录 摘要??。 既述??........??..??.?.??. .引言 甘草酸的本草考证? 甘草的形态学特征 .甘草的分布学特征 .甘草的群落学特征. ..甘草的化学组分?. .甘草酸文献综述..甘草酸的化学结构和性质 ..甘草酸的药理作用. ..在其他方面的应用 .纳米药物文献综述? ..纳米技术在中药研究中的优势? ..纳米药物的概念?. ..纳米药物的特点?. ..纳米药物的类型? ..纳米药物制备方法. ..纳米药物研究存在的不足??。 .反溶剂重结晶制粒方法概述??. ..反溶剂重结晶的概念?。 ..结晶理论.. .课题的提出、研究意义及技术路线??. ..课题的提出??.. ..研究意义.. ..技术路线? 响应面法优化反溶剂重结晶制备甘草酸微粉。 引言??. .材料试剂与仪器?.. ..材料试剂?. ..实验仪器? .实验部分?..目录 ..反溶剂重结晶过程??。 ..利用响应面软件优化影响制备过程的参数..验证试验.. ..分析测试方法.实验结果与讨论?。 ..中心点实验设计对制备过程的优化分析??。 ..不同实验条件对粒径的影响..验证试验结果分析??。 .本章小结?. 粒子性能表征 .引言??. .材料试剂与仪器?. ..材料试剂? .实验仪器.. .实验部分?.. ..扫描电镜分析..红外光谱分析?.. .. 。射线衍射 ..热重分析? ..差示量热扫描?.. .结果与讨论. ..扫描电镜? .。红外谱图分析?。 .. .射线衍射分析? ..热重分析? ..差示量热分析.本章小结?。 甘草酸超微粉体与常规粉体体外溶出性能对比研究??. .引言??. .材料试剂与仪器?. ..材料试剂.. ..实验仪器.. .实验部分?. ..溶出度对比实验色谱条件??。 .. 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 储备液的制备 ..线性关系考察??目录 ..过饱和溶液的制备与溶解度测定??。 ..溶出度的测定.实验结果与讨论?。 ..标准曲线的绘制? ..溶出曲线的绘制。 .本章小结?. 甘草酸超微粉体制备工艺的中试校验?. .引言??. .材料试剂与仪器?. ..材料试剂? .实验仪器? .实验部分?. ..工艺参数。 ..实验原理。 ..试验流程。 .实验结果与讨论?. .本章小结?. 结论。参考文献。. 攻读学位期间发表的学术论文 致谢.概述 概述 .引言 甘草酸 ,作为一种保肝护肝的药物,它具有水不溶的特点,因此 传统的甘草酸制剂为甘草甜素,它是甘草酸的钾、钙盐,甘草甜素具有高甜度、低热 量、起泡性和溶血作用低、安全无毒等优良特性【】有广谱的抗病毒作用,又具有良好的 免疫调节作用,在保护肝脏的器质性病变方面显示了一定的疗效,近日又见其在阻断 冠状病毒的复制方面的作用,其良好的疗效受到了广大患者和医生的认可。但几 十年的应用也使它的不足日益显露出来,肾上腺皮质激素样副作用、低血钾、腹泻等不 良反应制约了药物的进一步广泛应用,因此甘草甜素片仍不可替代甘草酸在临床上的应 用。 通过药物的微粉化改善水溶性,是提高药物的生物利用度的有效途径【捌,因而药 物的微粉化是一项药物制剂的平台性技术。 本文以提高甘草酸的生物利用度为目的,通过制备甘草酸纳米粒,达到改善水溶性 的效果,从而可以降低传统甘草酸类制剂的毒副作用。本文采用响应面试验 设计确定了 反溶剂重结晶制备工艺,同时考察了对影响甘草酸超微粉体质量优劣的系列影响因子进 行筛选,在此基础上对药物进行了理化性质及增溶性能的研究测试,力求在小试工艺的 基础上,设计出在工业生产中有实用价值的切实可行、利于操作的简单工艺,力争实现 甘草酸超微粉体制备的工业化生产。 .甘草酸的本草考证 东汉《神农本草经》称甘草为“美草”、“密甘”有“十方九草”之说并将其列为 上品。在中医处方中占有举足轻重的作用,是目前使用最为普遍的一种中药,被医药界 誉为“众药之王”、“药中百搭”、“药之国老’’“软黄金’’等。甘草药性甘、平,归 心、肺、脾、胃经。其主要功效是益气补中,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和药 性等。 ..甘草的形态学特征 甘草在全球有个种,中国药典收录的药用甘草有种,分别为乌拉尔甘草、帐 果甘草、光果甘草,非药用甘草有黄甘草...刺果甘草 . 夕、粗毛甘草.、云南甘草. ...等。中药甘草是豆科甘草属植物,多年生草本, 通常被腺毛或鳞片状腺体。根和茎粗壮,常木质化。奇数羽状复叶,托叶棕褐色,总状 花序腋生,花警钟状,齿裂,花冠蓝紫色或白色,花丝长短互生,花药大小不等,其 中花药着生在花丝上,药室于顶端联合,子房无柄,含至多枚胚珠,花柱顶端弯曲,东北林业大学硕士学位论文 柱头顶生,荚果革质,具刺或瘤突起。种子肾形或近球形,无种阜,以其根及根茎入 药。 图甘草 ..甘草的分布学特征 甘草具有抗寒、耐热、耐早、抗盐碱、喜光等优良特性,适生性强、生命力旺盛, 因此其生长的地方,多为大陆性气候,夏季酷热,冬季严寒,昼夜温差大,海拔高度在 米之间,由于土壤质地疏松有利于甘草匍匐茎的自然延伸和新植株的产生,因此 甘草在沙质土壤中广泛分布【】,其生长环境要有一定的水分供应且不发生积水的地带, 为干早地区的植物资源之一。其在北纬. ,东经. 之间的地理位置分布甚 广。在我国主要分布地区有东北包括黑龙江、吉林、辽宁,华北包括内蒙古 的昭乌达 盟、哲里木盟、伊克昭盟、巴彦淖尔盟、阿拉善盟,河北,西北包括宁夏黄河河套两 岸,甘肃河西走廊等地区,新疆、青海、陕西,华东包括山东,江苏北部。 ..甘草的群落学特征 甘草与不同植物在不同气候地带构成群落,甘草群落反映了其对不同生态条件的适 应性,其研究对甘草资源保护和合理利用提供了科学依据。主要群落有银川绿洲草原区 的甘草、披针叶黄芪 和寥子朴 群落;宁夏中宁 地区的甘草和小花棘豆 群落;内蒙古的甘草、短翼岩黄芪 和篙属妒彤群落:内蒙古乌兰布和沙漠、腾格里沙漠和巴丹吉 林沙漠的芦苇 和岌岌草 群落;甘肃河西的大花 白麻 、黑果构: 和芦苇群落;甘草和苦豆子群 落;胀果甘草分别与大花白麻、芦苇、黑果枸杞、璋毛 组成的群落 等。 ..甘草的化学组分 药用甘草质量与其化学成分的组成、积累变化有直接的关系,中药现代科学研究表 明,甘草中含有皂苷类、三萜类、黄酮类、香豆素、生物碱、挥发油、有机酸、氨基酸 等多种化学成分。其中含有多种化学元素,目前从甘草中分离得到的近百种活性成概述 分主要以三萜类化合物和黄酮类化合物为主,黄酮类化合物的存在对植物生长、发育、 开花、结果以及抵御异物的侵入起着重要的作用,其中有甘草素、异甘草 素、甘草苷、新甘草苷、新异甘草苷等。而三萜类化合物,在甘草植物体内具有量高、 生理活性强的特点,甘草酸被认为是甘草中最重要的三萜类化合物,是甘草次酸 ,的二葡萄糖醛酸苷,与甘草的诸多药理作用都着直 接密切的关系。 .甘草酸文献综述 《中国药典》把甘草酸的量作为评价甘草药材及其制品质量的重要指标,通常要求 不低于%,甘草酸 ,又称甘草皂苷是从天然植物甘草 夕的叶中提取 的根和根茎,相思子 的,其作为植物体对抗逆境的产物之一,其在甘草不同器官中的分布存在差异。根的甘 草酸含量最高,其次为地下根茎,特点是老根的量最丰富,而且量的变化与根的直径呈 正相关,但根茎中甘草酸的量与其直径相关性不显著【。对野生甘草根茎中 甘草酸量的 研究发现水平根茎的量高于垂直根茎,同一水平根茎中甘草酸量由老龄一端向幼龄一端 逐渐下降,二年生以下的水平根茎中甘草酸量最低,三年生以后可维持在.%左右。 作为甘草的主要活性成分其具有抗炎、抗病毒及增强免疫功能的作用。能抑制毛细血管 通透性,减轻过敏性休克的症状,可以降低高血压病人的血清胆固醇。由于甘草酸有糖 皮质激素样药理作用而在临床中被广泛用于治疗各种急慢性肝炎、支气管炎和艾滋病, 还具有抗癌防癌、干扰素诱生及细胞免疫调节等功能。 ..甘草酸的化学结构和性质 甘草酸属于五环三萜类化合物,系由苷元上.与吡喃糖醛酸的端基原子缩合 而成的酸性皂苷。是甘草中重要的化学成分,纯品甘草酸为无色柱状晶体,不溶于冷水 但易溶于热水,故溶于热水后,一经冷却即呈胶体状沉淀析出。与%稀硫酸在加 压、?.?条件下可水解为一分子甘草次酸和两分子葡萄糖醛酸。甘草酸分为 两种异构体,分子中有三个梭基,可呈单盐、二盐、三盐三种形式。熔点?,有特 殊甜味,其分子式为,相对分子量.,熔点??结构式如下 图.甘草酸化学结构式 东北林业大学硕士学位论文 ..甘草酸的药理作用 抗炎抗病毒作用 的抗炎作用机制与抑制前列腺素等介质的作用有关【】,它通过选择性地抑制与花 生四烯酸发生级联反应的代谢酶一磷脂酶和脂加氧酶的活 性完成,这使得前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生,从而显示抗炎效应。 据报道甘草酸对有较强的抑制作用【‘卜】在临床上爱滋病患者服用了甘草酸后, 免疫功能很快恢复,病情明显好转【引。这是因为甘草酸可以通过改变细胞膜通透性阻止 病毒进入细胞,同时还可以增强诱导人末梢血淋巴细胞和天然杀伤细胞产生干扰素 的能力而达到抗病毒的作用。 抗肿瘤作用 甘草酸能够抑制核甘酸还原酶和合成的限速酶,阻碍肿瘤细胞由合成前 期向合成后期移行,诱导癌细胞分化,从而抑制癌细胞增殖,对多种肿瘤都有作 用。对于在食品、香烟、环境中的引发癌症的致癌物,甘草酸具有强烈的抑制作用】。 同时还可以用作抗癌药物的增效剂【。 甘草酸抗溶血作用 甘草酸能在红细胞表面吸收溶血素而阻止溶血素向它接近。这一特性可作为辅助的 治疗手段以减少其它用药的毒性。例如皂角甘在治疗上具有很多的优越性,但肠道对它 的吸收率较低,如果通过静脉注射又会因它的溶血特性而带来毒性,因此,在注射皂角 甘前预先注射甘草酸就可以抑制皂角配基的溶血作用。 甘草酸对血脂血压的调节及保肝作用 国外学者早在年代就证明,甘草酸具有降低动物血脂的作用,并在临床用于高 胆固醇血症治疗,现代研究表明,甘草酸对四氯化碳及化学致癌剂所致的肝损伤和肝癌 有明显的保护作用【,,有很好地抗肝纤维化作用,其作用机制可能为有良好的抗过 氧化作用,可防止脂质过氧化产物刺激胶原基因转录,抑制肝纤维化的发生和发展,对 肝脏药物代谢酶也有明显影响【】,甘草酸可以保护乙醇所致肝细胞超微结构的损伤,并 且能够抑制肝组织脂质过氧化,减少肝组织脂褐素的形成【】并增强细胞的活性和保 护肝细胞和溶体膜结构的作用,临床上用于治疗病毒性肝炎、肝纤维化,引能明显缩短 疗程,改善肝脏功能】。甘草酸的化学结构类似于多族化合物,因此它具有矿物类皮 质激素的作用,能影响人体电解质和血液中/的平衡,因此具有保持血液压力和体积 ’ 的作用。 甘草酸具有调和诸药的作用 临床上应用的甘草酸能缓和药性以调和诸药,增强药物的抗菌消炎作用,缓冲药物 的毒性,甘草酸能与多种生物碱、抗生素、氨基酸等生成复盐或复方制剂。 甘草酸改善口腔健康 甘草酸可以通过对酶活性的抑制从而明显地抑制细菌在含有蔗糖介质的牙齿表面上 的粘附和聚积,从而预防由蔗糖引起的龋齿细菌牙斑的形成。试验证明其抑制效果概述 与时间有关,随着时间的延长,甘草酸对牙斑形成的抑制效果更为明显。由于甘草酸能 形成覆盖在牙齿表面的涂覆层,所以可使表面珐琅保持相对的完整,从而降低了钙和磷 酸盐离子在酸介质中的扩散。鉴于甘草酸温和的肾上皮质激素和抗发炎特性, 一些研究 表明甘草酸可用在口腔溃疡的治疗方面。 甘草酸其他药理作用 由于甘草酸能结合吸附毒物,提高机体对毒物的耐受力,能缓冲中毒症状,降低中 毒动物死亡率,同时甘草酸对于胃腹痛、胃肠痉挛、消化性溃疡、急慢性胃炎等 具有较好的疗效”】。 ..在其他方面的应用 化妆品工业中的应用 甘草酸在化妆品中还有广泛的配伍性,常与其他活性剂共用,可加速皮肤对他们的 吸收而增效,可用于防晒,增白,调理止痒和生发护法等。甘草酸还能降低水溶液表面 张力,有很强的发泡力,具有乳化、分散、保湿润发、软化皮肤、抗皱、抗皮脂、防治 色素沉积、消炎止痒及洗涤去污的效果,是一种优良的天然日化原料【】。 在食品工业中的应用 甘草酸已被列为世界重要的精细化工产品,其分子中两分子葡萄糖与配糖体结合, 在口腔酶的作用下,经过几秒钟便开始水解出葡萄糖,产生甜味,能持续较常时间,食 用后口腔无余酸,不存在用蔗糖而引起的发酵、酸败、褐变等缺点,集甜味与保健于一 体,利用其具有较强的抗菌作用,可抑制腐败菌的生长,不会被口腔内的微生物发酵而 产生酸,并可作某些非酒精饮料的起泡剂,因而广泛用于软饮料、罐头、糖果、面制 品、酱油、腌制品等方面。 在烟草业中的应用 甘草酸与泛醇络盐可作氯化汞、烟碱等的解毒剂【删。香烟内拌入甘草能降低缓解 烟毒,吐物清香,甘草甜素又可以作为高级香烟的甜润、增香和保湿剂,可使烟味柔 和,减少烟的毒害作用,对保健香烟的研制有所裨益。 .纳米药物文献综述 纳米技术从世纪年代末期诞生到现在,已有多项专利发表,检索. 美国专利中涉及纳米科技的专利,数量很多并按指数方式增加。与生物医学相关的专利 占总数的%以上,从一个侧面说明纳米科技在生物医学领域有着十分广阔的前景。 因此,作为中国中药现代化最前沿的创新技术,纳米中药蕴藏着无限的商机、财富和巨 大的产业扩张潜力,纳米中药的发展,必将成为新时代中医药研究的新时尚, 是中医药 跨入现代化的一个转折点。 ..纳米技术在中药研究中的优势 增强药物溶解速率,提高生物利用度东北林业大学硕士学位论文 应用纳米技术的制备工艺,使药物颗粒缩小到纳米级水平,随着单位药物的表面积 增加,而使药物与胃肠道液体的有效接触面积明显增加,药物的溶出速率也随之提高。 促进了人体对药物的吸收,从而提高了药物的生物利用度。 稳定药效控制体内释放 传统药物进入消化道或体内后,容易被蛋白酶或核酸酶等分解酶降解,失去药效, 而由于将药物制成纳米量级后所带来的新奇的理化和生物学特性,可防止被这些分解酶 降解,使一些在体内被快速代谢失效的速溶药物减慢溶出度,延长药物作用时间。 增强药物靶向性 纳米药物制剂与以往药物剂型比较,最突出的优点是具有明显的靶向性。也就是说 它能将药按设计途径输送到药物的靶位。这样不仅可提高疗效,而且可降低药物的不良 反应。 改变药物的膜转运机制 纳米粒可以增加药物对生物膜的透过性,如增加药物对血脑屏障和细胞膜的通透性 等,有利于药物对一些特殊部位的治疗?】 丰富中药剂型,促进产业现代化 产品剂型落后是制约我国中药产业可持续发展的重要的原因之一,传统的中药给药 途径以口服给药为主,剂型主要为汤剂、丸剂、丹剂,膏剂、散剂等,这些剂型的中药 制剂性质和药效稳定性较差,且质量标准不好控制,而且由于提纯等技术问题,很容易 造成过敏反应等,纳米技术在中药制剂中的应用,将极大的丰富中药的剂型,可将中药 制成毫微囊,或纳米粉针剂,或将水溶解性小及难溶的药物加工成纳米颗粒,还可将中 药制成高效透皮释放制剂,含片,干粉吸入剂,鼻喷雾剂,舌下速成溶片等多种剂型, 纳米技术的介入,使制药制剂工艺避免了传统中药在加工过程中繁琐的处理工序,从而 有利于对制剂质量的控制,纳米技术将彻底改变中药的剂型单一的缺陷,从而促进中药 生产最终走向标准化和规模化。 减少辅料用量,节约成本 中药经超微粉碎后制得的粉末不添加任何辅料即可直接造粒,主要是因为药材中的 纤维已达到超细,使其具有药用辅料中成型剂的作用,易于成型。 节省中药资源 中药经超微粉碎后,可用较小剂量获得原处方疗效,一般药物,经超微粉碎后可再 经过浸提、煎煮等处理,减少了生产环节中有效成分的损失,最大限度地利用了原料。 同时,由于经超微粉碎后的中药粉末粒径达到了微米级,高达%以上的破壁率,提 高了药物有效成分的溶出度,减少了不被吸收利用的药物量,从而达到较小剂量而疗效 相同的目的,大大提高药材的利用度,减少药用资源的消耗。 ..纳米药物的概念 基于对中药现代化的认识和理解,华中科技大学徐辉碧等学者于年率先提出概述 “纳米中药”的概念【,并在这方面进行了卓有成效的探索和研究。他们认为,生物机体 对药物的吸收、代谢、排泄是一个极其复杂的过程,中药产生的药物效应不能简单地归 功于该药物特有的化学组成,还与药物的物理状态等密切相关,将药物的单 元尺寸体 积减少至纳米尺度,药物的活性和生物利用度可能得到大幅度提高,并可产生新的药 效,他们提出纳米中药就是是指运用纳米技术制造的、粒径小于 的中药有效成 分、有效部位、原药及其复方。 ..纳米药物的特点 纳米技术是指在纳米尺度下对物质进行制备、研究和工业化以及 利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的综合性的技术体系。其在很多学科中 都有应用,如纳米材料学、纳米机械学、纳米生物学、纳米化学等。 药剂学一般将纳米粒的尺寸范围界定为. ,该范围包括 的亚微米 粒子纳米即十亿分之一米,相当于个氢原子排成直线的长度。 现代药学研究表明纳米药物与常规颗粒药物相比,粒子细、比表面积大,与外界环 境接触的面积大,粒子更加易于溶解。因此纳米药物具有很多常规药物所难以比拟的优 点啪】运用微粉技术制成的微粉药物或微粉载体,具有很好的稳定性,对胃肠刺激性 小,毒副作用小,药效高,可靶向给药,有缓释作用等,将其进一步制成各种剂型后服 用,对在疗效时间内加速人体生物利用度的提高非常有益。因此,纳米中药技术的发展 对于提高传统中药的质量和水平、推动中药走出国门将具有重要意义。 ..纳米药物的类型 药剂学中的纳米粒可以分为两类:纳米载体和纳米药物。纳米载体是指溶解或分散 有药物的各种纳米粒,如纳米脂质体、固体脂质纳米粒等。纳米药物则是指直 接将原料药物加工成的纳米粒。以下列举了几种纳米中药制剂的类型: 脂质体 脂质体是将药物包封于一种薄膜中而制成的超微型球状药物载体,此薄膜是由类脂 质双分子层形成,其结构与生物膜类似,具有被动靶向性。脂质体经静脉注射后,主要 会被肝、脾等巨噬细胞丰富的组织所吞噬,减小了对其他组织的毒性。此外,脂质体还 具有体内降解、无毒、无免疫原性等特点。 微囊及纳米粒微囊 微型囊或微型球是由包裹技术制备而成,所用包裹材料便于进一步表面修饰,可以 达到主动靶向的效果,微型囊或微型球的粒径范围一般在. 之间,成品稳定性 较好,便于加工和灭菌,其还可以被制成缓释剂延长疗效,若选用适当囊材最终还可达 到生物相容的效果以减少毒副性作用。 微乳 微乳液是由油、水、乳化剂等按一定比例构成的一类纳米量级的且热力学和动力学 稳定的胶体分散体系。将药物制成微乳还可增加药物的溶解度,同时作为药物载体,其东北林业大学硕士学位论文 具有热力学稳定、缓释、低黏度等优点。 固体分散体 运用纳米技术将药物分散在惰性载体中所制得的新剂型被称作固体分散体。处于纳 米态的固体分散体药物处于极高的能量状态,分子扩散能量高,因此药物溶出速率快, 从而大大的提高了药物的溶出度和生物利用度。 磁性纳米载体 载药磁性微粒作为一种新型药物运载系统,当药物被引入机体内以后,在外加磁场 的作用下可以对其位点进行特异性的靶向攻击,并在无外加磁场的条件下使载体磁性消 失从而将药物最终排出体外的过程。有生物相容性好,无毒副作用,磁响应性强等优 点。 ..纳米药物制备方法 纳米药物是药剂学、药理学等传统学科与现代纳米科学结合的产物,纳米药物的制 备是一种针对组成中药方剂的单味药的有效部位或有效成分进行纳米化加工处理的方 法。将纳米技术引入中药的研究的过程,考虑到中药成分的复杂性、中药组方的多样性 等,在进行纳米化药物的制备过程中应针对不同的药物采用不同的技术路线 ,目前, 制药工业常采用的药物纳米化技术有很多,根据不同的分类标准,可以有多种分类方法 ,根据反应环境可分为液相法、气相法、固相法,根据反应性质可分为化学制备 法、化学物理制备法、物理制备法等,以下列举了几种常见的纳米药物制备方法: 沉淀法 沉淀法是制备超细微粉广泛采用的一种方法,其作用原理是将药物的良性溶剂的溶 液加入到可以互相混溶的不良溶剂中去,并不断进行搅拌达到均匀混合,在此过程发生 化学反应,反应过程中药物过饱和析出从而生成颗粒物沉淀而制备纳米药物 的过程。期 间可以通过对各种反应条件的控制来控制沉淀粒径的大小,该制备方法有操作简单,成 本低,粒子粒径小且分布窄等优点而具有广泛的应用前景。吴传斌】、吴远等【】采用这 等人【】制备了壳聚糖包覆和聚赖氨酸包覆的聚 种方法制备了纳米磁性材料。 己内酯纳米胶囊,沉淀法具体包括超重力反溶剂沉淀技术,微流控反应器技术等。 分散法 分散法 主要包括介质碾磨法和高压均质法两种。介质碾磨法又 被称之为纳米晶体技术 ,是一种将介质碾磨法用于纳米药物晶 体的制备技术,碾磨过程是将分散有药物粉末的液体与一定量碾磨介质置于封闭的碾磨 室中,由内置桨片高速转动使药物粒子之间、药物粒子与碾磨介质及器壁之间发生持续 的强烈撞击从而制备纳米粒子的过程,该方法适用于水相和有机相均不溶的药物,产物 粒径可控,重现性好,易于放大生产。但方法存在的缺陷是介质的磨损的残留,而且通 常不适于注射途径给药及用于治疗慢性疾病的药物。.等用碾磨法制备了萘普生纳 米晶体。高压均质法是药物在高速流动过程反复多次的经过撞击、剪切和空穴效应等作概述 用实现超细粉碎的过程。药物性质、均质压力、循环次数、循环时间和循环温度等都是 影响均质效果的因素。 乳化溶剂扩散法】 乳化溶剂扩散法是将药物成分分散在载体材料溶液中,扩散作用使得药物溶解度迅 速变化,从而诱导形成载药纳米粒。该方法适用于中草药中难溶性和挥发油等成分纳米 粒的制备,可以加入表面活性剂以限制粒子的增长,并增加其稳定性。所得到的载药纳 米粒球型圆整、无粘连、粒度分布均匀,同时具有较高的载药量和包封率。该方法简 单,容易控制,且重现性好,有希望实现纳米载药的工业化生产。 超临界流体法 超临界流体结晶法是利用超临界流体如二氧化碳等与药物溶液混合后从喷嘴喷出, 在瞬间形成超细微粒的过程。可以通过调节压力、温度、流量、药物浓度等影响因素的 参数来控制药物粒径大小与晶型。超临界流体法实现超细化的技术主要有两种,一种是 超临界流体快速膨胀技术 ,%】另一 . 种叫做超临界流体抗溶剂结晶技术 ,这两个主要的方 法,又衍生出气体抗溶剂结晶过程、气体饱和溶液法、超临界流体反应结 晶、超临界流体干燥技术、超临界反向结晶技术等多种方法。 等【】采用超临界抗流体制各了壳聚糖衍生物.葡糖胺盐酸盐和葡糖胺硫酸盐微粉,研 究中采用甲醇作溶剂,作抗溶剂,得到粒径分布较窄.的微粉。等 畔】采用超临界流体膨胀技术制得粒径约 的布洛芬微粉,溶出速率常数比粗粉提高 了倍。再女 等人,采用改进的超临界溶液急速膨胀法.液体溶剂中 的超临界溶液急速膨胀法制备了抗炎镇痛药物布洛芬、奈普生的纳米颗划。超临界流 体技术虽能很好地控制颗粒大小,但其操作设备及工艺较复杂,难以实现工业化。 渗析法 药物或载体用油或水溶解,然后将所得到的药物或载体溶液加入到水或油中分 散,蒸发或渗析除去有机溶剂,药物或载体在水或油中因为溶解度急剧降低而聚集成 核。 等人用渗析法制备了包埋芘的甲氧基聚乙二醇.聚乳酸共聚物纳米颗粒。 界面聚合法 界面聚合发生在两种不同的聚合物溶液之间,将两种活性单体分别溶解在不同的溶 剂中,当一种溶液被分散到另一种溶液中时,相互间可发生聚合反应。该反应是在两种 溶液界面进行的,该方法主要用于微胶囊、药物载体纳米化制备,适合包封脂溶性药 物。采用此方法首次合成聚苯胺和聚吡咯单晶体纳米针【删和制备硫化镉聚甲基丙烯酸甲 酯核/壳纳米粒子。徐越等采用界面聚合法通过优化工艺条件,制得的反义核酸氰 基丙烯酸正丁酯载药纳米粒,其形态规整、无黏连、大小均匀,平均粒径为., 包封率和载药量分别为.%、.%。 微射流法 微射流法是利用高压形成的超音速流使粗分散体在孔径仅 的十字形通孔中央东北林业大学硕士学位论文 发生高速冲击对撞,产生强的撞击力作用、高度湍流分散作用而导致颗粒瞬间超微破碎 的过程。康波等【】利用超高压微射流均质的方法制备了乳铁蛋白纳米乳液,并研究了不 同均质压力、不同均质次数、不同蛋白量等因素对乳液粒度的影响,结果表明在蛋白质 质量分数为.%,均质压力为 ,均质次数为次的条件下,微射流处理能显著 减小液滴粒径。 溶剂蒸发法 溶剂蒸发法,是从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制各微球的方法, 又被称液 中干燥法, 一般是先把乳化液加入到稳定剂等的水溶液中,得复合乳液,再使有机溶 剂挥发,制得纳米药物【的过程。此方法可以在既不需要提高温度也不需要引起相分离 的凝聚剂的条件下将微球的粒径控制在纳米范围内,如等【】用自乳化溶剂蒸发法制备 负载的维生素醋酸脂聚乙二醇单甲醚..聚乳酸嵌段共聚物纳米粒,粒径小于 ;文明星等【采用改良的自乳化溶剂蒸发法制备雷公藤甲素聚乳酸纳米粒, 其粒径分布均匀,平均粒径为. ,包封率为.%,载药量为.%。 机械粉碎法 机械粉碎是指借助机械力将大块的固体物质粉碎成 规定 关于下班后关闭电源的规定党章中关于入党时间的规定公务员考核规定下载规定办法文件下载宁波关于闷顶的规定 细度的操作过程,是固体药 物微细化处理的主要手段,目前的机械粉碎手段主要有球磨法和气流粉碎法。王晓波 对雄黄进行纳米级粉化研究,考察了球磨时间、球料比、球磨介质、转速、改性剂等 对粉体粒度及性质的影响,刘彩兵等【分别采用干法球磨、气流粉碎和湿法 球磨种方 法对三七进行超细化加工,分别获得了微米级微粉和三七纳米混悬剂。 乳化聚合法 乳液聚合主要是乳胶粒成核与齐聚物成核,即在乳胶粒生长阶段,胶粒数目不变, 粒径不断长大,是一种非连续成核过程,以水相作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米 囊和纳米球最重要的方法。等通过超声.乳化聚合方法制得丙烯酸丁酯/苯乙烯/丙 。 烯酰胺//纳米粒,粒径大约为 化学气相沉淀法 气相沉积合成法 ,是气相中化学反应的固体产物沉积到 表面的方法,是利用一种或几种反应气体通过热激光等离子体而发生化学反应析出超微 粉体的方法,由于气相中的粒子成核及生长的空间增大,制得产物粒子细,形貌均一, 单分散性良好,该方法可以制备金属及合金超微颗粒,尤其适合于制备液相法无法制得 或难以制得的非氧化物,如碳化硅、氮化硅等粉体。该方法的缺点是所制得的样品尺寸 小,试验设备要求高,而且难以实现工业化生产。 喷雾法干燥法 喷雾法干燥法【‘】指通过喷雾使药物提取液形成雾滴,快速干燥后得到固体的纳米药 物微粒的技术。为保证药物微粒的稳定性,使之易于服用和溶解,在药剂中常加入赋形 助剂以便更精密地调节和控制粒径分布,提高药效。据报道【 】通过超声乳化和喷雾干燥 制得的.. 纳米药物对肺癌细胞有作用,可以用于治疗肺癌。赵艳花概述 等【以阿拉伯胶和麦芽糊精为囊材,以司盘.为辅助乳化剂,喷雾干燥制得的莪术油 微囊的包封率高达.%,平均粒径为. 。该方法在对热敏性物料的微胶囊造粒 时,应防止包囊率过低,喷雾法纳米造粒技术工艺简单,生产能力强,易实现工业化连 续作业,但同时存在设备造价相对较高耗能大等缺点。 分子凝胶法 近年来,人们发现某些小分子有机化合物能在很低的浓度下使大多数有机溶剂凝胶 化,使整个体系形成类似粘弹性液体或固体的物质,称为分子凝胶或有机凝胶 。这类小分子有机化合物被称为凝胶因子。通过凝胶因子形成的凝胶是 先在溶剂中通过氢键、金属配位等作用自发地自组装成网络结构,进而使整个网络体系 凝胶化,形成一种物理凝胶。 冷冻干燥法 冷冻干燥法,是将金属盐的溶液雾化为微小液滴,快速冻结为粉末。加入冷却液使 其中的水升华,再焙烧合成超微粒。在冻结过程中,为了防止溶解于溶液中的盐发生分 离,最好尽可能把溶液变为小液滴。如将和硝酸盐混液进行冷冻干燥得到产物在高 温下焙烧分钟制得.的均匀纳米粒子。 水热法 水热法是在高压釜里高温高压的环境里,采用水作为反应介质,使得通常难溶或不 溶的物质溶解,反应还可以进行重结晶,此技术具备两个重要特点,一是需要相对低的 温度二是须在封闭容器中进行,以避免组分挥发。其主要方法有水热结晶法、水热合成 法、水热分解法、水热氧化法、水热脱水法等。 溶剂热合成法 用有机溶剂代替水作为介质,采用类似水热合成的原理制备纳米微粉,这不仅扩大 了水热技术的应用范围,而且实现了通常条件下无法实现的反应,如制各具有亚稳态结 构的材料,方法反应条件非常温和,且存在物相的形成,粒径的大小可控产物分散性好 等优势。 多种方法结合使用 每种方法自身都存在一定局限性,为完善和发掘适于各种用途的纳米药物晶体的制 备技术,常见一些多种技术综合运用的方法,如乳化法与高压均质法结合,沉淀法与其 它方法结合,喷雾干燥与高压均质法结合,碾磨法与高压均质法结合等。 综上所述,药物纳米化制备方法的筛选过程一定要依据药物本身的特性,才能最终 找到制备结晶纯度高、粒度均匀、具有精确粒径的有效方法。 ..纳米药物研究存在的不足 由于研究和开发历史短,纳米药物的发展仍处于初级阶段,作为世纪一种高新 技术纳米药物在研究中还存在一系列问题,如学科间交叉渗透不足,基础研究层次低, 再如由于量子效应和表面效应而表现出的新的物理,化学,生物学特性而产生的纳米药东北林业大掌硕士掌位论文 物生物安全性问题,中药经过纳米粉碎后比表面积增大,使得药物粒子很容 易团聚,稳 定性降低,难以贮存;而且中药纳米化后有效成分和药效学的不确定性也会给药物质量 的稳定可控留下隐患,如何提高纳米中药稳定性也是有待解决的问题。此外,传统中草 药价格低廉,而纳米造粒和纳米载药会在一定程度上提高药物的制造成本,这也是限制 纳米中草药发展的一个重要原因。但纳米科技与传统中医药学的联姻必将大大提高中医 药的现代化和标准化,加速中医药与国际发展接轨的步伐,纳米药物这样一种崭新的思 维方式必将会造福于患者并为制药企业创造巨大的经济效益。 .反溶剂重结晶制粒方法概述 反溶剂重结晶过程是利用分离物质与溶剂分子间相互作用力的差异通过改变溶剂的 极性来选择性溶解杂质而使目标组分最大限度地从溶剂中结晶出来的过程。近年来,反 溶剂重结晶技术不仅用于药物产品的提纯,而且在制备超细化药物领域的应用也越来越 广泛。将该方法运用于超细药物的制备时,得到的粉体颗粒小,粒度分布比较均匀,设 备投资小,操作简单,操作弹性大,收率高,有很好的应用前景。该技术的关键 在于溶 剂与反溶剂及操作条件的确定。影响重结晶过程的主要参数有体积比、温度、浓度、搅 拌和转速等。目前,通过该方法已成功制备得到了多种难溶性口服药物。等 采用反溶剂法制备了布洛芬微粉,杨芳嘲等了利用重结晶原理,得到粒度分布均匀的 萘普生颗粒。 ..反溶剂重结晶的概念 结晶指溶质由液相趋附于溶质晶体表面,转为固相,使晶体长大,其逆过程称为溶 解。反溶剂重结晶法是通过加入药物的不良溶剂改变其饱和溶解度而使药物颗粒重 新结晶析出的过程,是制备微粉化药物的一种重要方法。其作用的实质上属于固.液.固 结晶过程,是将固体物质溶解于溶剂中,在条件变化时又重新结晶析出晶体,使之形状 发生变化、尺寸长大或变小的过程。 ..结晶理论 相关文献报道纳米粒子的大小取决于粒子的生成速率和成长速率的相对比阻, 而晶体成核速率和生长速率又是过饱和度的函数,因此说作为结晶沉淀过程的驱动 力,过饱和度的大小会间接的影响到结晶产品的粒度及粒度分布。成核过程是由少量的 构晶离子聚集成很小的颗粒构成晶核的过程,其快慢的表征参数以成核速率表示。而晶 核生长就是构晶离子在晶棱周围定向排列,逐渐形成沉淀微粒的过程,通常以生长速率 进行表征。对于构晶物质在空间晶格上如何组排成有规则的结构,会关系到晶体的形 貌。然而结晶物质转移到晶面并排列的有效速率将直接影响到微粒大小,由结晶动力学 方程得 成核速率核核? 式中:核为晶核形成的速率常数;为晶核形成动力学的反应级数。概述 晶体生长速率长 式中:为晶体生长的动力学级数;长为晶体生长的速率常数。 将式除式得 ?’ 州 ” 黑黑? 长 长 一一?~, 由式可知,当较小时,核/长值较小,即晶体生长速率大于成核速率,有利于 制备大粒度产品。当?很大时,核蔓三长,则将得到极细的颗粒即粉末【”】。 .课题的提出、研究意义及技术路线 ..课题的提出 我国是肝病的高发区,据统计慢性乙型肝炎表面抗原携带者在我国可达到.亿 人以上,目前正严重地威胁着人民的健康。 甘草是我国传统的出口创汇大宗药材,在国际市场中享有较高声誉,被医药界誉为 “众药之王”其有效成分甘草酸有明显的皮质激素样效应,具有抗炎、抗过敏及保护细 胞膜结构、诱生干扰素,增强自然杀伤性细胞活性等功能,在各种药理活性中甘草酸对 肝病的治疗效果最为突出。与肝细胞类固醇代谢酶有较强的亲和力,从而阻碍皮质 醇与醛固酮的灭活,能减轻肝细胞变性坏死、降低谷丙转氨酶,抑制肝胶原纤维增生, 防止肝纤维形成。 由于甘草酸具有水不溶性的特点,其生物利用度非常差,严重影响临床治疗的效 果,因此目前临床开发应用的甘草酸类制剂多为其钾、钙盐类,然而随着其在临床应用 的日益广泛,对其不良反应的认识也越来越深入,肾上腺皮肤激素样副作用 是甘草酸类 制剂最常见的不良反应,其表现为水、钠潴留或低钾血症、高血压、假性醛固酮增多症 等。此类制剂引起的过敏反应主要为皮肤过敏反应、发热,严重会发生过敏性休克。其 最常见的胃肠道反应主要表现在恶心、腹泻、呕吐等,其中腹泻较为多见,同时甘草酸 类制剂的糖皮质激素样作用对中枢有兴奋作用,个别病人可诱发精神病,有癫痫病史的 儿童容易诱发癫痫。而且甘草酸类制剂还容易引起内分泌功能紊乱、失调,临床表现为 泌乳及糖皮质激素样作用所致不良反应等。 因此,鉴于目前临床应用甘草酸制剂的诸多不良反应,本文以提高甘草酸生物利用 度为目的提出了反溶剂重结晶制备甘草酸微粉的方法,这对于减少临床不良反应的发 生,指导临床给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 以及新药的研发都具有很强的理论指导意义。 ..研究意义 优化甘草酸的药效和作用,通过试验和研究期望可以投入临床生产和使用。 通过响应面优化甘草酸重结晶的小试工艺积累反溶剂重结晶法制备超微纳米 粒径的甘草酸所需的基础数据来设计并指导中试生产的开发,为工业化的设 计提供经验 和方法。东北林业大学硕士学位论文 通过对制备超细颗粒逆流负压反溶剂实验装置的研究,积极推动其他超微制 备方法设备的研究和发展。 ..技术路线 .射线衍射响应面法优化反溶剂重结晶制备甘草酸微粉 响应面法优化反溶剂重结晶制备甘草酸微粉 .引言 近年来统计优化法已普遍应用于多种实验过程的优化,常见的优化技术包括响应面 法、最陡爬坡法、进化操作法、典型分析法、单纯形法等,其中响应面法. 提 ,是近年来应用最多的一种优化技术【%】。是由于 出的一种寻找多因素系统中最佳条件的数学统计方法】,体现了数学方法和统计方法的 结合,是一种统计设计试验技术的合成,采用合理的试验设计,以最经济的方式,用很 少的试验数量和时间对实验进行全面研究,科学的提供局部与整体的关系,并以回归方 法作为函数估算工具,将多因子试验由回归因子与试验结果的相互关系用多项式近似把 因子与试验结果的关系函数化。其最终目的是优化该响应值【。及其合作者 于世 纪年代完善了响应面方法学,后广泛应用于化学、化工、农业、机械工业等领域。 常用响应面设计包括,从众多因子中筛选重要因子的部分因子设计实验 ,用于寻找临近最大值的优化区域的最陡坡试实验 , 以及用于优化响应面最大值的中心组合设计。近年来,大量的 文献报道了响应面方法用于生物发酵培养基的优化,取得了良好的试验效剽赂。 ..是由美国.公司开发的、应用广泛的试验设计软件系统,利 用它可以对试验数据进行统计分析,拟合曲线、建立数学模型,利用其提供的不同因素 的二维等高线图形,还可以预测试验结果,也可以利用其提供的三维立体图形,观察响 应曲面,进一步求得试验的最佳化,目前该软件已广泛地应用于各类多因素试验设计和 分析。目前此方法已在黄酮、半纤维素、多糖、蛋白质、脂肪酸、生物碱等的提取工艺 优化上得到厂泛应用【一。 响应面分析法与正交试验设计两种方法的区别主要体现在两个方面,首先正交实验 设计能给出最佳因素水平组合,但存在无法找出整个区域上因素的最佳组合和响应值的 缺点【’;而响应面分析法能在整个区域上找到因素和响应值之间明确的函数表达式 即回归方程,从而得到整个区域上因素的最佳组合和响应值的最优值。此方法求得的回 归方程具有精度高的优点其次试验工作量少是正交试验设计的一个突出的优点,比 较适合因素水平较多的情况,但试验数据不能用方差分析来处理;响应面分析法可以依 据试验数据拟合回归方程,近而对各影响因素进行方差分析。 本实验基于响应面中心组合设计方法运用反溶剂重结晶技术将甘草酸溶解于一种可 以溶解甘草酸的溶剂中配制成高浓度的溶液,然后将该溶液与另一种不溶解甘草酸且与 前一种溶剂混溶的溶剂快速搅拌混合,使得甘草酸沉淀析出,得到超细的甘草酸药物颗 粒。并对甘草酸微粉颗粒大小和形貌的主要影响因子溶剂与反溶剂体积比、温度、反 应强度、反应时间、溶液浓度进行考察,通过验证试验得到超细颗粒制备的最优艺。东北林大学硕士学位论文 .材料试剂与仪器 ..材料试剂 市售甘草酸,分子式为,分子结构见图,相对分子质量为.,纯度 为%,由陕西慧科生物科技有限公司提供;无水乙醇,天津市天力化学试剂有限公 司;去离子水为实验室自制;乙酸乙酯,扬州艾力克化工有限公司提供。 ..实验仪器 水浴锅,北京赛多利斯仪器系统有限公司;数显磁力搅拌器,杭州仪表电 机有限公司;..数显鼓风干燥箱,上海博讯实业有限公司医疗设备厂;美 国布克海文高分辨电位及粒度分析仪 ;.型电子分析天平德国 公司。 .实验部分 ..反溶剂重结晶过程 将反溶剂加入带有控温水浴的烧杯中,用温度计测量温度,在数显磁力搅拌器下控 制搅拌速度,待温度稳定后,迅速加人适量浓度的甘草酸乙醇溶液,由于甘草酸不溶于 乙酸乙酯,因此瞬间形成乳白色的混悬液。严格控制反应时间,待反应终止,取. 混悬液用相同体积比的溶剂与反溶剂混合液稀释倍,置于激光粒度仪中检测颗粒大 小。同时将剩余混悬液用有机微孔滤膜过滤,过滤后用乙酸乙酯多次洗涤,滤饼放入 ?烘箱下干燥 后收集,即可获得甘草酸微粉。 图反溶剂重结晶操作流程 ..利用响应面软件优化影响制备过程的参数 文献调研及前期实验结果表明,影响纳米粒粒径的几个主要因素包括:溶剂与反溶 剂的比例,溶液浓度,反应强度,反应温度与时间,本实以粒径作为响应值采用中心点 实验设计方法,考察各个因素单独和相互之间作用对响应值的影响。如表.所示为中 心点实验设计的因素和水平。响应面法优化反溶剂重结晶制备甘草酸微粉 怒. . ?~ . . . . . . ? . ? ‘ .. 表.中心点实验设计因素和水平 ?. ..验证试验 由于响应面分析得到的优化结果是一个预测结果,需要做实验加以验证。对粒径 限值的优化要求是纳米,依据拟合方程提供的实验条件进行制备,检测粒径大小 加以验证响应面优化分析是否成功,如果根据预测的实验条件,能够得到与 相应的预测 一致的实验结果,则说明进行响应面优化分析是成功的;如果不能够得到与预测一致的 实验结果,则需要重新选择合理的实验因素与水平。 ..分析测试方法 采用激光粒度分析仪进行激光粒度检测:微粉以一定浓度分散于相应体积比下 的溶剂与反溶剂混合液稀释适当浓度倍,超声以便均匀分散,每个样品重复测定三 次。 .实验结果与讨论 ..中心点实验设计对制备过程的优化分析 本论文利用响应面软件设计实验,研究实验中各因素的单独以及它们之间交互作用 对粒径的影响。以甘草酸浓度?‘、体积比反溶剂/溶剂、搅拌速 度?。、沉积时间、沉积温度?为自变量,甘草酸粒径啪为 .软 响应值,进行响应面分析,测得甘草酸微粉的粒径见表.,采用. 件对表中的数据进行多项式拟合回归左侧为具体的各组实验设计,右侧为响应值, 建立多元二次响应面回归模型: .?.? 秤均粒径夕.?忸..?口 .毒. .聿..卑. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .东北林业大学硕士学位论文 表中心点实验’发计及实验结果 . ..不同实验条件对粒径的影响 根据方差分析结果可知,二次方程模型显著, 体系浓度、反溶剂与溶剂体积 比、 反应时间、反应温度、反应强度对甘草酸粒径都有影响,交互项按照影响大 小排列依次 为,表明各因素对响应值的影响不是简单的线性关系。 反应温度与反应时间对粒径的交互作用分析 图. .直观地反映了温度与反应时间对响应值交互作用的影响,在固定体系 浓度 ?的条件下,两者对甘草酸粒径的 ?,体积比.,反应强度 影响显著,表现为随自变量数值的增加,响应值显著性变化。反应温度是反溶剂重结晶 法制备甘草酸微粉的一个重要影响因素,在高温下,反应速率增大,动力学上的相对稳 定逐渐被打破;体系为了保持稳定,粒子之间发生聚并,形成大的粒子,而且反应温度 的提高也使得粒子之间碰撞加剧,从而导致最终的聚合物微球大小极为不均,团聚现象 严重。又根据.方程,晶核的临界半径与体系的过饱和度成反比【】,低温 有利于甘草酸在溶液中形成较高的过饱和度,从而得到粒度较小的结晶颗粒。因此,甘 草酸随着温度的降低,平均粒径呈减小趋势。随反应时间的延长粒径变大,当时间很短 时,溶剂的立即析出可以防止晶核继续长大,变成粒径比较小的粒子,如果继续延长反 应时间,会强化晶体生长的过程,此时,析出的晶核之间发生团聚而形成比较大的粒 子,由此可知反应时间是制备甘草酸微粉的另一个显著的影响因子。 体系浓度与反应时间对粒径的交互作用分析 当反应温度?,体积比.,反应强度为 ?时考察了