全氟溶剂

全氟溶剂 1.背景介绍 1.1全氟溶剂的概念 全氟溶剂( Perfluorous Solvent) , 也称为氟溶剂( Fluorous Solvent)或全氟碳( Perfluorocarbons) , 是一种新兴的绿色溶剂, 它是碳原子上的氢原子全部被氟原子取代的烷烃、醚和胺。常见的主要有全氟烷烃、如全氟己烷、全氟环己烷、全氟甲基环己烷、全氟甲苯和全氟庚烷等; 全氟二烷基醚, 如全氟2- 丁基四氢呋喃等; 全氟三烷基胺, 如全氟三乙基胺等[1]。 图1 全氟烷烃的化学结构式 1.2全氟溶剂的特征 全氟溶剂的密度大于普通有机溶剂, 沸点范围大, 是一种高密度, 无色无毒, 具有高度热稳定性的液体, 其特征是低折射率, 低表面张力和低介电常数。全氟溶剂是气体的极好溶剂,能溶解大量的氢气, 氧气, 氮气和二氧化碳等, 但对于普通有机溶剂和有机化合物溶解性却很差[2,3]。 1.3 氟两相系统的概念 氟两相体系[4]( Fluorous biphase systems, FBS)是一种非水液-液两相反应体系, 它由普通有机溶剂和全氟溶剂两部分组成。由于全氟溶剂分子中氟原子的高电负性及其范德华半径与氢原子相近, C-F 键具有高度稳定性, 为非极性介质。 1.4 氟两相系统的特征 在较低的温度如室温下, 全氟溶剂与大多数普通有机溶剂如乙醇、甲苯、丙酮、乙醚和四氢呋喃等混溶性很低, 分开成两相(氟相和有机相)。但随着温度的升高, 普通有机溶剂在全氟溶剂中的溶解度急剧上升, 在某一较高的温度下, 某些氟溶剂能与有机溶剂很好地互溶成单一相, 为有机化学反应提供了良好的均相条件。反应结束后, 一旦降低温度, 体系又恢复为两相, 含催化剂的氟相和含产物的有机相[1]。 1.5 氟代催化剂的介绍 氟两相体系的最大优势在于均相催化反应,使均相催化剂易于从反应体系中分离。成功进行氟两相体系中催化反应的关键是氟代催化剂或氟代试剂的开发。把体积合适、数量恰当的全氟基团引入均相催化剂的配体或反应试剂的分子结构中, 可以大大增加其在全氟溶剂中的溶解度[1]。 最有效的全氟基团可以是含碳较多的直链或支链烷基, 其中也可含有其它杂原子(如O、S、N、P 等) ,一般称之为"氟尾" ( fluorous ponytails)[1]，氟代催化剂的氟分配系数（fluorous partition coefficients, PFBS= C fluorous phase/Corganic phase）取决于氟尾的类型、大小和数量。研究表明，通常随着氟尾数量的增多，氟分配系数明显增大，氟尾的数量是控制氟分配系数的重要因素[11]。由于F原子的强烈吸电子效应, 氟尾的引入可能会使氟代催化剂的电子性质大大改变, 进而影响它们的反应性能。为此有必要在氟尾前插入合适的隔离基团, 以降低氟尾的强吸电子性。 应注意的是带氟尾的芳基试剂或催化剂, 如果芳基上的C-H 和氟尾上的C-F 可以产生偶极-偶极相互作用, 将使其在普通有机溶剂中更易溶解, 这时就不太适用于氟两相体系。 2.应用介绍与讨论 2.1 氟两相系统的应用 2.1.1氟两相体系作为有机反应介质 惰性的和无毒的全氟溶剂已被作为取代常用有机溶剂的绿色溶剂之一[5~ 9] 。Kitazume 等仔细研究了全氟溶剂作为Lewi’s酸催化反应的可替代介质的使用范围和限制问题。他们以Hosomic- Sakurai反应作研究对象, 结果(表1)显示, 采用溶剂全氟三烷基胺比全氟己烷和全氟- 2 -丁基四氢呋喃的收率好, 同时全氟三乙基胺优于全氟三正丁基胺。这可能是由于较短的烷基链具有较高的酯溶解性, 而且它与该反应常用溶剂二氯甲烷的收率相近, 又比采用非极性的溶剂己烷时收率高27%。当R 为CH2CH2 Ph和c-C6H11时, 收率几近定量[10]。 Hosomic- Sakurai反应 表1 在不同溶剂中的Hosomic-Sakurai烯丙基化反应 2.1.2 氟两相体系中的催化反应 有机催化反应以均相催化比多相催化效果更好。均相催化剂活性高, 反应速率快, 但由于和反应物料处于同一相态, 难以从反应体系中分离出来。最常用的改进方法是把均相催化剂固载化,即把均相催化剂负载在合适的固体上。这样的处理虽然解决了均相催化剂的分离问题, 但是催化剂的催化活性大大下降。利用带有氟尾的氟代均相催化剂能溶于氟溶剂的特点, 在氟两相体系中进行催化反应, 既保持了均相催化剂的高活性, 又能在反应结束后降低温度, 通过简单的静置分层,就能把均相催化剂从反应体系中分离出来。 这里我们着重讲的是氟两相技术在替米沙坦中间体合成中的应用。 2.1.2.1 替米沙坦的简介 替米沙坦于1999年由德国的Boehringer Ingelheim公司在美国首次上市，商品名为Micardis，用于1日1次口服治疗高血压。同年，该公司又以商品名Micardis及Glaxo Wellcome公司以商品名Pritor在德国上市共同销售。1999年12月菲律宾上市本品。2000年澳大利亚、比利时、英国上市本品。本品在其它欧洲国家也已登记，用于治疗原发性高血压。日本在申请上市中。同时，本品与利尿剂、本品与钙拮抗剂的复方制剂也在申请上市中。 替米沙坦是一种特异性血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素II受体与ATl受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。 替米沙坦在AT，受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。替米沙坦对其他受体(包括AT2和其它特征更少的AT受体)无亲和力。上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素II水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。替米沙坦不抑制血管紧张素转换酶II，该酶亦可降解缓激肤作用增强导致的不良反应。 2.1.2.2  3-甲基-4-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯(I)的合成[13] 3-甲基-4-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯是一种新型的药物中间体，通过在苯环上添加减少基团，或取代氨基上的氢，可制备不同药物如治疗血管紧缩的药物。其最为主要用途是通过对3-甲基-4-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯环合水解得到4-甲基-6-甲氧羰基苯并咪唑，再与N-甲基邻苯二胺缩合，生成的产物再与4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯缩合、水解得到最终产物——替米沙坦。 2.1.2.2.1  传统酯化方法合成3-甲基-4-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯(I) 向250mL干燥茄形瓶中加入9.06g(60mmol) 3-甲基-4-氨基苯甲酸(III), 68mL甲醇、5.4mL (98mmol)浓硫酸，加热回流8h。减压蒸除甲醇，将残留液倾入150mL冰水中，氮水调pH=9，抽滤，滤饼反复水洗，干燥，得淡黄色粉末状固体9.3g，收率94%,  mp 120~121℃。 传统酯化方法合成3-甲基-4-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯 传统的方法存在一定的缺点：采用浓硫酸作催化剂，存在副反应多、产品精制和原料回收难度大、腐蚀设备和增加成本等缺点，产品纯度不高，后处理中含有大量的酸性废水，造成环境污染，且该反应时间较长，不利于大规模生产。 2.1.2.2.2  氟两相酯化方法合成3-甲基-4-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯(IV) 以Yb(OPf)3为催化剂，并以全氟萘烷(C10F18，顺式和反式的混合物)为氟溶剂，对该反应进行醇酸比、反应温度和反应时间等实验条件对反应的影响研究。 氟两相酯化方法合成3-甲基-4-正丁酞胺基-5-氨基苯甲酸甲酯(IV) 2.1.2.2.3 醇酸比对酯化反应的影响 实验固定3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)的投量，通过改变甲醇的量来调节醇酸比，从而研究醇酸比对酯化反应的影响，结果列于下表。从表中可看出，随着醇酸比增大，醋化得率不断提高，当醇酸比为3:1时，得率能够达到98%。当醇酸比为6:1时得率有所下降，这是由于体系中醇的大量增加降低了有机相和氟相的互溶性，从而影响了反应的进行。因此再加上经济方面的考虑，醇酸比以3:1较合适。 注:3-甲基-氨基苯甲酸(III) 6.04g, Yb(OPf)3 0.20g，全氟萘烷30mL, T= 100℃反应4h，得率以3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)计。 2.1.2.2.4 温度对酯化反应的影响 从下表得知，反应随温度升高酯化得率也有所增大，当反应温度为100℃时，得率有了很大幅度的提高，这是因为在此温度下，氟相与有机相互溶成均相，体系能有效进行酯化反应，随着温度的继续升高，得率变化不明显，率反而有比较大的降低，这可能是由于氟溶剂的挥发所致。 反应温度对酯化反应的影响 注:3-甲基-4-氨基苯甲酸(III) 6.04g，甲醇4.9mL，Yb(OPf)3 0.20g，全氟萘烷30mL，反应4h,得率以3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)计。 2.1.2.2.5催化剂用量对酯化反应的影响 固定6.04g (40mmo1) 3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)和4.9mL (120mmo1)甲醇的投料，改变催化剂Yb(OPf)3的用量，100℃下反应，其结果见下表。由表可知，Yb(OPf)3的催化活性是很明显的。当催化剂用量为0.3 mol%时，酯化得率已达到99%,继续增加催化剂的用量得率不变。和先前报道的用Ln(OPf)3催化酯化时所需10 mol%的催化剂量相比，可以说明Yb(OPf)3是比Ln(OTf)3更有效的酯化催化剂。 催化剂用量对酯化反应的影响 注:3-甲基-4-氨基苯甲酸(III) 6.04g，甲醇4.9mL，全氟萘烷30mL, T = 100 ℃，反应4h，得率以3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)计。 2.1.2.2.6氟相和有机相相比对酯化反应的影响 实验通过改变全氟萘烷(C10F18)的量来调节氟相和有机相相比，研究相比对酯化反应的影响，结果列于下表，可见氟相和有机相相比对于酯化反应影响不大，随着氟相比例的增大酯化得率有略微地升高，从经济上考虑，取氟相和有机相相比为5/1。 氟相和有机相相比对酯化反应的影响 注:3-甲基-4-氨基苯甲酸(III) 6.04g，甲醇4.9mL，全氟萘烷30mL, T = 100 ℃，反应4h，得率以3-甲基-4-氨基苯甲酸(III)计。 2.1.2.2.7氟相循环使用次数对反应的影响 以Yb(OPf)3为催化剂，C10F18为全氟溶剂为例:循环使用5次氟相中的催化剂还能保持相当高的活性，从第一次至第五次循环催化反应的得率基本保持不变。UV Vis和’9F NMR分析结果显示没有催化剂的损失，而且TLC显示没有副产物生成。但随着氟相循环使用次数的继续增加产物得率有所下降，这是由于在操作过程中不可避免的氟相流失造成的。 氟相循环使用次数对反应的影响 3.参考文献 [1] 史鸿鑫.氟两相体系及其在有机合成中的应用[J]. 云南化工. 2005（05） [2] Cavazzini M, Montanari F, Pozzi G, et al Perfluorocarbonsoluble catalysts and reagents and the application of FBS (fluorous biphase system ) to organic synthesis [ J ] . 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