美罗培南透过血脑屏障的观察分析

美罗培南透过血脑屏障的观察 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 中国医科大学研究生学位论文独创性声明 本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工 „作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 ，与我一同 工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 论文作者签名: 糍,日期: 中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书 本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即:研究 生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保 证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科 大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学 校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许 论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密 (内容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。 论文作者签名: 指导教师签名: 日 』,』，,，,,,,,,，,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, 【,, ,,,,, ,，，，，， 目 录 一、摘要 中文论著摘要……………………………………………………………………, 英文论著摘要……………………………………………………?(:……………, 二、英文缩略语………………………………………………………………………, 三、论文 前言…………………………………………。…………………………?………?(, 日?舂 “ 一 …” …”” …“ 实验方法…………………………………………………………………………, 实验结果…………………………………………………………………………, 讨论……?………??…?………………………??…………………………………, 结论…………………………??…………………………………………………?,, 本研究创新性的自我评价…………………………………………,…………??,, 五、参考文献…………………………………………………………………………,, 六、附录 综述……………………………?…………………………………?……………(,, 在学期间科研成绩………………………………………………………………,, 致谢……………???……………………………?………………………………((,, 个人简介…………………………………………………………………………,, ?中文论著摘要? 美罗培南透过血脑屏障的观察分析 目 的 术后颅内感染是神经外科手术的严重并发症之一，目前针对颅内感染的主要 治疗手段仍然是抗生素静脉给药。但由于血一脑屏障的阻挡作用，治疗颅内感染 时的抗生素推荐剂量常较大。开颅手术前常规应用抗菌素预防颅内感染，但是关 于抗菌素透过血脑屏障的研究很少，缺乏术前用药有效性的足够依据，本实验验 证开颅手术前静脉注射美罗培南预防颅内感染的有效性。 方法 选择,,(,,岁的开颅手术患者，平均年龄(,,,,,,)岁，男,例，女,例，胶 质 瘤,例，动脉瘤,例，听神经瘤,例，脑膜瘤,例。开颅手术前留置腰大池引流 管，术前,,分钟静脉给予美罗培南,(,,，用,(,,生理盐水,,,,,配制美罗培南 溶液，预防颅内感染。给药 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 :用,(,,生理盐水,,,,,配制美罗培南溶液，,, 分钟内匀速持续静脉泵入美罗培南,(,,。给药的起始时间记为,点，采集静脉血 和脑脊液标本时间:给药后,(,、,、,、,、,小时，采样量分别为静脉血,(,,,、脑 脊液,(,,,，,,,,,,,,,,离心,分钟，取上清液置于(,,:,冰箱保存，,天内完成 美罗培南浓度测定。采用高效液相色谱法(,,,,)检测美罗培南浓度。 木 ;日 娃 里 美罗培南血清峰浓度为(,,(,,，,(,,),,,,，达峰时间为,,分钟。脑脊液峰浓 度为(,(,,，,(,,),,,,，达峰时间为,小时。美罗培南术前静脉持续注射时脑脊液 最大穿透率为,,(,,,,,,,,,,(,,,，最大穿透率出现的时间为静点后,小时。美罗培南 脑脊液稳态浓度超过对美罗培南敏感的不动杆菌的,，,,,(,,,,,)、阴沟肠杆菌 ,，,,,(,(,,,,,,)、肺炎克雷白菌和大肠埃希氏菌,，,,,(,(,,,,,,,)，未达到铜 绿假单胞菌的,，,,,(,,,,,,)和鲍曼不动杆菌的,，,,,(,,,,,,)。 讨 论 本研究采用开颅手术前静脉单次注射美罗培南,(,,的给药方法，测定了美罗 培南血清和脑脊液浓度。结果显示给药后可快速达到稳态药物浓度，血清稳态药 物浓度均高于颅内感染常见致病菌的,，,,,。本研究为术前应用美罗培南预防颅 内感染的有效性提供依据，用药计量小于推荐的治疗计量，可减少药物不良反应 和治疗费用，具有一定社会意义。就方法学而言，高效液相色谱分析法是抗生素 药物浓度测定的常用方法，可靠性和可重复性均较好。关于血清浓度的误差，可 能主要与采样时间和标本转运储存及检测误差有关。脑脊液中药物浓度的较大变 化，除上述原因外，可能主要受血一脑脊液屏障破坏程度的影响。接续研究将增 加检测的病例数，比较和分析不同病种间或伴有不同程度血脑屏障损害疾病间脑 脊液中药物的分布规律。 结论 ,、术前,,分钟经静脉注射抗生素美平，脑脊液中药物浓度在注射后,小时 达到最大值并可持续数小时。 ,、经静脉注射,(,,美平，血清稳态药物浓度高于多数颅内感染常见致病茵 的,，,,,。 关键词 美罗培南;血脑屏障;药物浓度 , ?英文论著摘要? ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,,,, ,,, ,,, ,, ,,,,,((,,,,, ,,,,,,, ,,,,;,,,, ,,,,,;,,,,,, ,,,,;,,,, ,, ,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ;,,,,,;,,,,,,，,,,,,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,;,,,,,, ,,,,;,,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,,,,,,;, ,, ,,,,,(,,,,,,,，,,, ,, ,,, ,,,,,—,,,,, ,,,,,,,(,,,),,,;,,,, ,,, ,;,，,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,,,;,,,,,, ,,,,;,,,,，,,, ,,;,,,,,,,, ,,,, ,, ,,,,,,,,,;, ,,,,, ,, ,, ,,, ,,,,,,(,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,;, ,,,,, 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?论文? 美罗培南透过血脑屏障的观察分析 刖 菁 术后颅内感染是神经外科手术的严重并发症之一，死亡率高，即使患者存活， 也多留有重度神经系统残疾【,,?,,,。目前针对颅内感染的主要治疗手段仍然是抗生 素静脉给药。但由于血一脑屏障、血一脑脊液屏障的阻挡作用，治疗颅内感染时 的抗生素推荐剂量常较大【,】，增加了发生药物不良反应的危险，也提高了治疗费 用。临床于术前静滴美罗培南以预防感染。为验证开颅手术前静脉注射美罗培南 预防颅内感染的有效性，本实验选择成年开颅患者，以术前静脉注射的方式给予 美罗培南,(,,，低于推荐剂量，测定其在血液和脑脊液中的浓度均达到有效抗菌浓 度。本研究方案符合国家人体试验委员会制定的伦理标准及,,,,年修订的赫尔辛 基宣言。 实验方法 一、病例选择 选择,,(,,岁的开颅手术患者，平均年龄(,,,,,,)岁，男,例，女,例，胶质 瘤,例，动脉瘤,例，听神经瘤,例，脑膜瘤,例。开颅手术前留置腰大池引流 管，术前,,分钟静脉给予美罗培南,(,,，预防颅内感染。患者既往无慢性循环、 呼吸系统疾病和肝脏、肾脏功能不全，操作过程中患者生命体征平稳。 二、药品试剂、设备 (一)试剂 美罗培南(商品名:美平)为日本住友株式会社生产，批号为,,,,;，规格为 ,,,,,,,,—,。 ,(,,。标准品为美罗培南:规格,,,,,，美国药典，,,, , , (二)仪器及色谱条件 德国,,,,,,,,,,,系列色谱工作站，色谱柱为甲醇(色谱纯)，流动相为甲 , 醇(水(,,:,,)，流速为,(,,,,,,,，波长,,,,,处检测，柱温为室温，进样量,,,,。 三、美罗培南给药方案和标本采集 美罗培南,(,,用,(,,生理盐水,,,,,配制美罗培南溶液，于手术前,,分 钟给药，,,分钟内匀速持续静脉泵入。给药的起始时间记为,点，给药后,(,、,、 ,、,、,小时采集静脉血和脑脊液，采样量分别为静脉血,(,,,、脑脊液,(, ，，,,， ,,,,,,,,,,离心,分钟，取上清液置于(,,?冰箱保存，,天内完成美罗培南浓 度测定。 四、采用高效液相色谱法(,,,,)检测美罗培南浓度 (一)标准曲线的制备 精密称量美罗培南标准品,,(,,,,,，置于,,,,容量瓶中，加蒸馏水溶解、 摇匀，得到浓度为,,,,的美罗培南标准溶液。倍比稀释后配置出浓度为,,,,、 ,,,,、,,,、,,,、,,,、,,、,,、,,、,、,(,和,,,,,的系列储备液。取空白血清 和脑脊液，加入美罗培南标准液，制备标准曲线，血清中美罗培南的浓度测定线 性范围,(,,,,,,,,,,，相关系数,为,(,,,,;脑脊液中美罗培南浓度测定的线性 范围为,(,,,,,,,,,,，,为,(,,,,。 (二)样品的处理和测定 血清和脑脊液样品的处理方法相同，分别精密吸取,(,,,、,(,,,样品于试管 中，离心后取上清液,,?,进样，以标准曲线计算美罗培南浓度。 五、统计学处理 计算各时间点血清和脑脊液美罗培南浓度，数据以均数,,标准差(姓,)表示。 以横坐标为时间，纵坐标为美罗培南浓度绘制药物时间(浓度曲线，并计算脑脊液 和血清浓度的曲线下面积，两者之比为美罗培南的脑脊液穿透率。收集美罗培南 对颅内感染常见致病菌的,,,最小抑菌浓度(,，,,,)，比较各时间点脑脊液和血清 中美罗培南浓度与,，,,,之间的关系。 实验结果 ,,,,年,月至,,,,年,,月，共对,,例患者进行了检测，表,显示了不 同 , 时间点美罗培南在血清和脑脊液中的浓度。血清峰浓度为(,,(,,,:,(,,),,,,，达 峰时间为,,分钟。脑脊液峰浓度为(,(,,，,(,,),,,,，达峰时间为,小时。 表,，血清、脑脊液中美罗培南浓度 单位:,,,, 图,，血清、脑脊液美罗培南浓度曲线 讨 论 美国感染性疾病学会(，,,,),,,,年有关脑膜炎的诊治指南推荐美罗培南为术 后颅内感染治疗的重要药物，推荐剂量为,,,天,,,。该剂量远高于常规给药剂量， 临床应用时必须考虑药物的不良反应和费用。由于美罗培南属于时间依赖性抗生 素，有研究显示【,】，延长美罗培南给药时间可以提高其药物浓度，增强抗茵效应。 本研究采用开颅手术术前静脉单次注射的给药方法，测定了美罗培南血清和脑脊 液浓度。结果显示给药后可快速达到稳态药物浓度，血清稳态药物浓度均高于颅 内感染常见致病菌的,，,,,【,】。脑脊液稳态药物浓度仅未达到铜绿假单胞菌的 ,，,,,和鲍曼不动杆菌的,，,,,。单次给药剂量为,(,,时血液和脑脊液药物浓度 均达到有效抗菌浓度，按该剂量,小时一次用药，每天总量为,,，既能达到有效用 , 药，又能减少用药，降低医药费用。本研究用比值比法计算出美罗培南脑脊液穿 透率为,,(,,,，高于非炎症时的脑脊液穿透率(,,,)嘲，可能与手术破坏血脑 屏障有关。本研究选择的病例为开颅手术后尚未发生感染的患者，已往研究结果 ,,,,【,】也显示，手术创伤破坏了血(脑脊液屏障，使万古霉素和头孢吡肟的脑脊液穿 透率提高。近年来的耐药性监测【,】显示，鲍曼不动杆菌的,，,,,(,,,,,,)和铜 绿假单胞菌的,，,,,(,,,,,,)明显升高，给治疗带来了困难，上述,，,,,明 显高 于本研究测定的美罗培南脑脊液浓度。 本研究所得数据的标准差偏大，但与国外文献数据的标准差相似。就方法学 而言，高效液相色谱分析法是抗生素药物浓度测定的常用方法，可靠性和可重复 性均较好。关于血清浓度的误差，可能主要与采样时间和标本转运储存及检测误 差有关。脑脊液中药物浓度的较大变化，除上述原因外，可能主要受血(脑脊液屏 障破坏程度的影响。接续研究将增加检测的病例数，比较和分析不同病种间或伴 有不同程度血脑屏障损害疾病间脑脊液中药物的分布规律。 结 论 术前,,分钟经静脉注射抗生素美平，脑脊液中药物浓度在注射后,小时达到 最大值并可持续数小时。经静脉注射,(,,美平，血清稳态药物浓度高于多数颅内 感染常见致病菌的,，,,,。 ,, ?本研究创新性的自我评价? 开颅手术前常规应用抗菌素预防颅内感染，但是关于抗菌素透过血脑屏障的 研究很少，缺乏术前用药有效性的足够依据，美国感染性疾病学会,,,,年有关脑 膜炎的诊治指南关于美罗培南治疗颅内感染的推荐剂量较大。本研究为术前应用 美罗培南预防颅内感染的有效性提供依据，用药剂量小于推荐的治疗剂量，可减 少药物不良反应和治疗费用，具有一定社会意义。 ?参考文献? , 赵继宗(神经外科手术精要与并发症【,】(北京:北京大学医学出版社，,,,,，,,? ,, , 杨晓苏，谭塔林(医院中枢神经系统感染【,】(国外医学神经病学神经外科学分册，,,,,， ,:,,,,,( , ,, ,,,,,, , ,，,,,,,,, , ,，,,,,,, , ,，,, ,,(,,,;,,;, ,,,,,,,,, ,,, ,,, ,,,,,,,,,, ,, ;,,,,,, ，,,,;, ,,,，,,,,，,,:,,,,,,,,,( ,,,,,,,,,,,,】(,,,, , 王辉，陈民钧，倪语星，等(,,,,(,,,年中国十家教学医院院内革兰阴性杆菌的耐药趋 势【,】(中华检验医学杂志，,,,,，,,:,,,,,,,,,,,( , ,,,,,;, , ,，,,,, , ,，,,,,,,, , ,,, ,,(,,,,,,,,,, ,,,,,,;,,,,,, ,,,,,,;,,,,,,,;, ,, ,,,,，,,,,，,,:,,,,二, ,,,( ,,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,【,】(,,,, , ,,,,, ,(,,,,,,,,,; ,,,,,,,,,,,,】(,,, ,,,,:,,,,,;,,,,,,,,,(, ,,,,(,,(,,( , 王强，于作华，杨莉，等(神经外科手术后病人使用头孢吡肟时的脑脊液浓度【,】(中国 临床药理学杂志，,,,,，,,:,,,,,,,( , 王强，郑一，赵立红，等(神经外科手术后病人使用万古霉素时的脑脊液浓度【,】(北京 医学，,,,,，,,:, , ,,,,,( ,, ?综述? 促进药物透过血脑屏障的研究 摘要:血脑屏障(,,,)作为存在于脑组织和血液之间的一个屏障，既能维持中 枢神经组织内环境的相对稳定性。但同时又阻碍了药物的透过，文章简单介绍了 药物透过血脑屏障的方式、影响因素以及目前正在研究的促进药物透过血脑屏障 的方法。 关键词:血脑屏障;药物;透过 ,,,,年,(,(,,,,,,,正式提出了血脑屏障(,,,,,(,,,,, ,,,,,,,，,,,)的概念 【,,。随着电子显微镜的应用，和不断的深入研究发现:,,,是由无窗孔的毛细血管 内皮细胞及细胞间紧密连接、基膜、周细胞、星形胶质细胞足突和极狭小的细胞 外隙共同组成的一个细胞复合体口,】。,,,保持了中枢神经系统(,,,)，内环境的稳 定，但同时也阻止了大多数治疗药物的透过。 一、药物透过,,,主要有,条途径 小分子直接经细胞间隙扩散，脂溶性分子的融膜扩散，特异受体介导的吞饮， 特异载体通道和酶系统的激活。 (一)被动扩散 被动扩散又也称简单扩散，脂溶性小分子药物可以通过被动扩散通过,,,入 脑。由于,,,是一类脂质膜，脑毛细血管内皮细胞的“有效”孔径为,(仁,,, ,,,。 凡小分子药物其直径小于,(, ,,,,者均可通过,,,，而这些可以透过,,,的小分子物 质在性质上至少有部分的脂溶性，因此决定小分子药物是否通过,,,的主要因素 是生，塑,,,值(,(,)时其脂肪,水的分布系数及电离常数。药物解离度大，而未解离的 脂,水分布系数又很低，不易透过,,,。电解度影响药物被动扩散的机制是由于脑 毛细血管内皮细胞间的紧密接合含有带负电荷的胶质。血管对脑来说电位又较高， 故对离子的扩散具有一定的阻挡作用。根据同性电荷相斥、异性电荷相吸的原则， 带正电荷的碱性药物或电中性的药物比带负电荷药物易透过,,,。 ,, (二)易化扩散 易化扩散，又名中介转运。与主动转运的区别是顺浓度差转运，不需消耗能 量。 其机制是通过镶嵌在,,,界面上的蛋白质载体或离子通道来进行的。由于 ,,,“紧密结合”的结构特点，很少有收缩蛋白，从而限制了膜的活动性，所以在 中枢神经系统(,,,)易化扩散转运药物的活跃程度较外周弱。 (三)主动转运 主动转运是一类需要能量和载体蛋白参与的逆浓度差和逆电化学梯度的特殊 转运方式，在电镜下发现，脑毛细血管内皮细胞中有较丰富的线粒体，其数量是 骨骼肌细胞的,倍，这样有可能为主动转运系统提供足够的能源。,,,载体运送大 致有以下几种系统:?己糖载体:是易化扩散型的，转运葡萄糖及其类似物，如 ,(脱氧(,(葡萄糖、甘露醇、半乳糖等。葡萄糖透过,,,的速率是每克脑组织 ,(,,,,,,,,,,。 因脑解剖部位的不同，局部葡萄糖需要量及血流量不同，此载体的 动力学特性也不同。?一羧基载体:主动转运乳酸、丙酮酸和酮体。?氨基酸载 体:一般来说，一部分必需氨基酸是通过载体运送方式透过,,,，而一些非必需 氨基酸(除苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和色氨酸外)则不经过高摄取载体运送【,,。 ?胺类载体:转运胆碱及其类似物。?嘌呤化合物载体:对腺嘌呤、鸟嘌呤和次 黄嘌呤具有不同的亲和力和运送能力。?其它:据报道,,,还存在硫胺载体、运 送甲状腺激素的载体以及运送肌醇的载体【,,。此外，还存在受体转运系统等其他 转运方式。 (四)酶屏障 组织化学研究表明，位于脑血管内皮细胞中的部分酶系统可使某些药物降解 转化，构成所谓酶屏障，阻止相应药物入脑，如多巴脱羧酶、单胺氧化酶、丫,氨 基丁酸(,,,,)转氨酶等。 (五)脑特殊区域的药物转运 蛋白质、大分子药物以及各种染料，由于脑毛细血管内皮的屏障功能而不易 透过,,,。但,,,(中枢神经系统)的毛细血管并非全部都有“紧密接合”的内皮细胞 层，少数区域的接合疏松，呈网络样。其特点为血窦多，窦外无胶质突，仅有嗜 ,, 银网状纤维包裹，毛细血管内皮有小孔，基膜不连续并与邻近胶质突分开，有较 大的通透性，称之为“脑的特殊区”。它包括脑极后区(,,,, ,,,仃,,,)、下丘脑正中 隆起，松果体、后联合下器官(,,,?,,,,,,,,,, ,,,,,)、垂体后叶、脉络丛等。在 这些特殊区域可允许某些大分子化合物，如激素和一些毒物少量进入，这可能具 有它特殊的生物学意义，如促黄体素释放激素可通过,,,。 二、影响药物透过血脑屏障的因素 (一)血脑屏障的破坏 ,,,虽然是一个保护性装置，一旦,,,受到有害多因素侵袭(脑缺血、缺氧、 炎症、外伤、肿瘤、物理和化学性损害)，血液与脑组织及血液与脑脊液之间的屏障 被破坏，可引起局部或广泛的,,,通透性改变，导致不同的临床表现和病症【,,。 ,、颅内感染 正常情况下淋巴细胞等无法进入脑脊液。无论特异性或非特异性感染，炎症 有害因素可促使血液(脑组织屏障、血液一脑脊液屏障受损开放，通透性增加【,,。 脑脊液中出现蛋白质、中性白细胞、致敏的,淋巴细胞等明显增高。 ,、颅内肿瘤 由于瘤体对周围组织及血管的压迫引起局部缺血性坏死、水肿或因肿瘤产生 抗原性物质释入脑内，使脑毛细血管病理性异常增生，内皮细胞间隙稀疏，胞饮作用 增强，导致屏障通透性增加、脑肿胀及颅内压增高【,且,,,。 ,、颅脑外伤 脑外伤后血(脑,,，交换增加，,,,开放，通透性增加，导致脑组织水肿。严 重颅脑外伤可有血浆蛋白、大分子物质渗入脑组织内。 ,、新生儿的高胆红素血症 新生儿溶血后增加的游离胆红素可通过,,,进入脑组织，并沉积于神经元而 发生核黄疸，导致神经系统锥体外系疾病。但正常人红细胞破坏产生的胆红素，因 与血浆蛋白结合而不能通过,,,。 ,、急性白血病 ,, 血液中异常增生的淋巴细胞、粒细胞，往往直接破坏,,,进入脑组织形成细胞 浸润、出血及坏死并导致脑脊液中淋巴细胞、白细胞增多。 ,、脑水肿 脑水肿包括血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿和间质性脑水肿。以血管源性 脑水肿更常见。突出表现为毛细血管内皮细胞肿胀，紧密连接。在病理情况下，血 脑屏障的完整性受到破坏、通透性增高，又是加重脑损害的原因【?】。因此任何理 想的开放血脑屏障的方法，都必须具有靶向、可逆、安全、易操作的特点，对血 脑屏障开放所产生的继发性脑损伤应该最小。 (二)药物的理化性质对其通过血脑屏障的影响 ,,,是大脑中枢的保护性结构，在保证营养供应的条件下主动阻断有害物质 的通过，除了上述因素外，还受物质本身的影响。一般来说，脂溶性强的药物通 过血脑屏障的能力比非脂溶性药物强，如一些类固醇比较容易通过血脑屏障。 ,,,,,,等发现药物解离度低，其透过,,,的能力就低，该实验结果与,,梯度扩散 学说一致【,,,。相对分子质量小的药物通过血脑屏障的能力较高，这可能是因为此 类分子的直径小于血脑屏障内皮细胞的孔径，这样便可顺利通过血脑屏障。此外， 体外缓冲夜的一些生化指标，如离子浓度、渗透压等也影响药物通过血脑屏障。 三、目前研究可促进药物通过血脑屏障的方法 (一)静脉应用高渗溶液 颈动脉内灌注高渗溶液是目前研究最多并证明能够有效和可逆开放血脑屏障 的方法，其原理是使脑血管内皮细胞脱水、皱缩，造成内皮细胞的紧密连接增宽， 开放,,,,,,(,,,。但颈内动脉插管易造成的治疗创伤，不适合反复多次操作。有实 验证明经远端静脉输注甘露醇可以暂时渗透性开放,,,,”】。甘露醇注射后,, ,,,,,起效，,,,,,左右消失，甘露醇只是使血管内皮细胞皱缩而不造成其不可逆 损伤。经远端静脉给药比经股静脉和颈动脉插管更无创，更简便，更便于临床应用 和被患者接受。 (二)超声波诱导微泡破坏开放血脑屏障 ,, 近年来的研究表明，作为造影剂的微泡是一种良好的药物和基因载体【,,，, ,,。 当携带有药物的微泡在超声波照射下破坏后，能在病变部位释放大量的药物，从 而提高局部的药效，而不产生全身副作用。同时，利用微泡在声场中被超声波破 坏时产生的空化效应能够促进血栓溶解和基因转染【,,】。对微泡造影剂的研究给 中枢神经系统疾病的治疗带来新的希望。如果利用微泡可以携带药物和基因的特 点，采用体外超声照射，破坏靶区的微泡，使其诱导血脑屏障开放，则可以使药 物和外源基因通过血脑屏障进入脑内发挥治疗作用。但这一领域的研究才刚刚起 步，对于超声波诱导微泡破坏开放血脑屏障的条件，血脑屏障开放的时相和机制， 对脑组织的影响等都需要作进一步的研究，才能真正成为一种有效的治疗手段。 (三)纳米颗粒在穿透血脑屏障研究的应用 药物载体纳米颗粒常用药物载体尺寸为,,,,,,,,,，包括病毒载体和非病毒 载体【,,,。病毒载体利用重组病毒作为基因载体【,,,，通过修饰保留其感染性，除去 其致病性，,,,和,,,病毒都可作为基因载体【,,,。非病毒载体主要由脂质或聚合 物材料构成，这些材料可与带负电的基因材料形成静电复合物，或与治疗药物之 间通过化学键形成复合体，纳米材料对被承载的基因或药物起到富集、保护、伪 装和运输作用。一旦进入细胞，纳米粒复合体将会解体并释放内含物。迄今为止， 这些纳米颗粒还仅是应用于 实验室 17025实验室iso17025实验室认可实验室检查项目微生物实验室标识重点实验室计划 研究。尚无纳米载体颗粒可用于临床中枢神经 系统。有很多因素限制纳米载体从基础研究到临床甚至商业化的转化，如转运效 率、生物相容性、长期使用安全性等。但是，毋庸置疑，纳米技术已经、并将继 续对生物技术和医疗体系产生巨大的影响，在未来的几年里，兼具诊断、追踪和治 疗功效的多功能纳米颗粒，将是这一领域的研究热点和重点。 ( (四)中药及针刺对血脑屏障作用 国内大量实验证明芳香开窍类、祛风通络类、活血化瘀类中药以及针刺呓,?,,, 对血脑屏障通透性具有双相调节作用，即在生理情况下可促血脑屏障一定程度的 开放，在病理情况下可保护受损的血脑屏障。但其具体机制尚不明了。 综上所述:如何能促进,,,治疗药物透过血脑屏障的方法是目前研究的热点， 但目前真正能应用于临床的还极少，相信随着血脑屏障结构和功能的深入研究以 ,, 及纳米技术、超声技术的进一步发展，越来越多的透过血脑屏障好的新药、新剂 型、新的给药途径会被更多的应用于临床。 ,, 参考文献 , 秦鑫，张英起，颜真(跨越血脑屏障【,】(生命的化学，,,,,，,,(,):,,,,,,,( , ,,,,,, ,,(,,, ,,,,,,,【,】(,,,，,(,:,,,,,,,, ;,,,,,,，,,,,(, —,,,( ,, , ,,(,,,;,,,,, ,,,,,,,,,,,,,, ,,，,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ;,,, ,,,,,,,,,, ,,, ,, , ,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,, ,,,, ,,,，, ,,,，,,,:,,—,,( ,,,,,【,】(,,,, , ,,,;,,, 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谢宗义，马颖，程远(大鼠蛛网膜下腔出血后血脑屏障通透性变化,,】(第三军医大 学学报，,,,,，,,(,):,,,(,,,( , , ,,,,,, ,,,,,,,,,,，,,,,,,,,,,, ,，,,,,,, ,，,,,,, ,(,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,;, ,,, ,,,,, ;,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,,:,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,;,,,,,,, ,, ,,,,,(【,】(, ,, ,,,,, ,,,,,,,,,，, ,,,，,,(,):,,,,,,,( ,, ,, ,,(,,, ,,,,;,, ,, ,,, ,,,,,,;,,,,,, ,,，,,,,,,,,, ,，,,,,,, ,， ,,(，),;,?,,;,,,,, ,,,;,,, ,, ,,,,,,; ,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,】(,,,,, ,,,，,,,,，,,,(,):,,,(,,,( ,, ,,,,,,,, , ，(, ,,,,;,, ,, ,,,,,,; ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,—,,,,, ,,,,,,, ,, ,,,,,;, ,,, ;,,,,,,,,,,,【,】(,,,,, ,,,，,,,,，,,(,,):,,,,?,,,,( ,,郑慧军，常金生，常枫，等(静脉输注甘露醇开放血脑屏障对抗生素透过血脑屏障的影响,,】( ? 中华实验志，,,,,，,,(,):,,,,,,,( ,, ,,,,, , ,，,,,,, ,，,,,,,,,，,, ,,(,,;,, ,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,;,,,,,,,,,【,】( ,,,, ,,,,,,,,,, ,,,，,,,,，,,(,):,,,,,( ,, ,,,,, ,，,,,,,, , ,(,,,;,,,,,;,,,,,,, ,,,,,,:,,;,,, ,,,,,;,,,,, ,,,,,,,,,;,,,,,,,】( , , ,,,, ,,,,,,,,,; ,,,，,,,,，,,(,):,,,,( ,,童林艳(微泡造影剂在中枢系统的研究进展【,】(临床超声医学杂志，,,,,，,(,):,,,,,,,( ,, , ,，,,,, , ,,,,,,,, , ,,,,,, ,(非病毒转染纳米粒:功能和在脑部的应用【,】(纳米医学: 纳米技术，生物学和医学，,,,,，,:,,,,,(英文版)( ,,,,, ,, ,;,,,, ,,, ,,,,, ,,,,;,, , ,，,,,,, ， ,(,,,,,,,, ,,,,,,,, ,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,(,,,; ,,,, ,;,, ,;,，,,,,(,,,:,,,,,,,,,( ,, ,,,, , ,，,,,,,; ,，,,,,,, ,(在胚胎脊椎中枢神经系统中;,,,,的,,,,,,;,,,,,,,(神经 元，,,,,，,:,,,,,,,(英文版)( ,,林咸明，陈华德，严建伟，等(穴位注射“冰片液”对血脑屏障通透性的影响【,】(针刺研究， ,,,,，,,(,):,,( ,,赵保胜，刘启德(冰片促血脑屏障开放与病理性开放的比较【,】(中药新药与临床药理，,,,,， ,,(,):,,,( ,, ?在学期间科研成绩? 《高血压脑出血术后合并脑梗塞治疗体会》刊登在《中外健康文摘》(临床科 技版),,,,年第,期 ,, ?致谢? 时光荏苒，光阴飞逝，转眼间四年攻读同等学力硕士研究生学位的学习生活 接近尾声。回眸过去的四年，首先衷心感谢我的导师刘云会教授，感谢导师四年 来对我学习工作生活无微不至的关心和照顾，恩师严谨的治学态度、渊博的学识、 高超的显微外科手术技巧、精益求精的工作态度、及高尚的品德使我终身受益， 并将激励我在今后的学习工作中不断开拓进取。本实验无论创意、选题、 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 、 实施及论文修改无不凝聚着老师的汗水和心血。在此诚挚的感谢中国医大盛京医 院临床药理学实验室孙亚新老师及神经外科王成林教授、刁宏宇教授、关俊宏教 授、于宏伟副教授、冯天达副教授、喻博副教授等各位老师的大力帮助， 同时感 谢各位为我们授课及指导的各位老师以及为我提供各种帮助的我们本院的各位领 导、同事，是在大家帮助及鼓励下使我刻服各种困难，最终完成学业。 在以后的工作中，我将永记老师的教诲，钻研业务，用精湛的技术解除患者 病痛，成为一名好医生。 ?个人简介? 一般情况 姓名:郝琨 性别:男 出生日期:,,,,(,,(,, 籍 贯:辽宁省黑山县 民 族:汉族 政治面貌:中共党员 导 师:刘云会 专 业:神经外科学 所在院系:中国医科大学附属盛京医院神经外科 教育经历: ,,,,年,月至,,,,年中国医科大学医学学士 ,月 中国石油辽化总医院医生 ,,,,年,月至,,,,年 ,月中国医科大学辽阳中心医院医生 ,,,,年,月至现在 中国医科大学在职学习 ,,,,年,月至现在 个人说明: 本人毕业,,年，在基层医院工作，热爱医学事业，刻苦钻研业务知识，对待 患者认真负责，工作中吃苦耐劳，拥有良好的团队意识和一定的科研能力。