【doc】第5届国际肿瘤热疗会议概述

【doc】第5届国际肿瘤热疗会议概述 第5届国际肿瘤热疗会议概述 会议概述 第5届国际肿瘤热疗会议概述 天津市肿瘤研究所 林世寅毛慧生李瑞英执笔 张夭泽阗新文审校 第5届国际肿瘤热疗会议于1988年8月 29日至9月3日在日本京都召开,来自日 本,美国,意大利,西德法国,中国等34 个国家及地区的代表700余人出席了会议,其 中有日本代表3I4名,美国代表I42名,我国 代表15名.会议采取多种形式交叉进行,各 种大会,小会专题讨论,墙报 论文 政研论文下载论文大学下载论文大学下载关于长拳的论文浙大论文封面下载 讨论会达 9O次之多,会议提出各类报告讲演208篇,论 文393篇,其中物理技术论文119篇,生物159 篇,临床115篇.若单从论文数量而论,日本 已跃居首位,共发表论文183篇,美国84篇, 我国提出论文15篇.此外,还有世界各地l8 家公司展出了热疗最新设各与仪器.现将本 次会议与临床有关的热物理技术,热生物学 及临床论文概述如下: 热物翟!技术 一 ,测温技术 测温技术是热疗发展的一个关键问题, 目前热疗』床的测温手段仍是侵入式测温 美国HBCI研究组研制出一种非金属热电偶 测温探头,这种热电偶用两种导电率不同的 非金属导线制成,灵敏度高达20至4O微伏/ ?,线性较好能与算机联机使用;我国林世 寅提出(2n+2)及(?+1)少线制式的无扰 多点测温探头的布线原理,并制成胶带式测 温探头,使得Bowman的热敏电阻高阻导线 式无扰测温探头可能制成多点形式;美国 Hyatt制成直径1mm的7点光纤测温探头, 已装配于Luxtrn3000型测温仪中. 日本Ohsl~ma研制成一种一次性植入 1989年第16卷第4期 式的石英振予测温传感器,其体积较小呈圆 桂形,经一次埋入组织,可长期进行监测, 因而有"半无损测温探头"之称这种微小 传感器由石英晶体,电感线圈,超声换能器组 成,传感器所需的电能及其所发射的超声波 由体外遥控的发射与接收装置完成,由于石 英晶体的振荡频率f可随周围环境温度而 变,因而传感器内的超声换能器就能发出与 温度有关的频率信息,这种温度信号由体外 另一超声接收装置所接收,故可监测热疗时 的温度变化,其温度分辩率高达0.01?,但 目前这种传感器的体积较大(外径2ram长8 ram),有待进一步改进. 无损测温的研究也有一定进展.法国 HylcarI型微波热疗机中使用了Leroy测温 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ,在同一微波辐射器内实现了加热兼测 温的双重作用,这种无损微波辐射计测温属 于微波遥感技术.因人体组织可发射频谱很 宽的辐射热,这属于一种全频段性质的热噪 声信号,微波辐射计1冽温就是将接收到的微 波频段热噪声功率,经过一系列电予线路处 理,最后给出正比于组织温度的辐射功率 值,只要测到组织辐射功率大小,就能知道 其温度的数值,深度多少由接收频率及辐射 器天线特性所决定Hylcar?型热疗机可 无损地测出组织内2.5cm及3.5cm处的1 GHz和3GHz微波信号,由此可给出这两个 深度下的温度值J日本Hamamllfa研制了一 种实验用的5频带微波辐射计测温系统,可得 出粗略的韫度深度曲线,最大测温深度为5 2J9 c}日本S~kamoLo提出了一种新的测温原 理,即电阻抗断层测温术实验发现活组织受 热升温到45?时电阻抗温度系数为一2.5%/ ?,而肿瘤组织则为一18/?,两种组织 的电阻抗变化有较大的差异,因而可用阻抗 断层法来测量加热前后的阻抗变化,以此估 算组织的温度分布,此外会议还交流了基于 超声,NMR和CT值原理的乇损测温技术的 进展,如Fukukita提出把声学非线性效应用 于超声脉冲反射法测温等. 总之,侵入式测温目前仍是临床测温的 主要手段,各种多点测温探头正在不断完 善.应当强调加强各种测温方法物理知识的 训练,否则l由于无知或缺乏严格的质量控 制,常易造成严重测量误差.无损测温研究 将越来越被人们所重视,但目前离临床的理 想要求尚远,此外无损测温在相当长的时间 内也不可能做到准确无误,其空间分辩率也 差(达5,10ram)因而即使将来无损测温 艟较满意地用于临床,仍需侵入式测温来相 辅相成. 二,加热技术 全身加热技术迄今无明显进展,现介绍 近年来表浅加热,深部加热,组织间及腔内 加热等局部及区域性加热技术进展情况. 1.表浅加热 表浅加热技术主要向研制适应大面积, 弯曲表面肿瘤的辐射器方面发展. 众所周知,波导型辐射器已广泛用于外 部肿瘤的表浅加热,但肿瘤较大或表面高低 不平时,辐射器就难以贴近肿瘤,为此发展 了几种紧凑轻巧的微波微带辐射器,最简单 的微带辐射器由跨接于介电基底材料及接地 板上的矩形金属片组成,尺度近于半波长, 这种辐射器要求填充水袋至少有2cm厚才能 把微波能跫耦合到组织,否则其工作频率将 受组织负载明显影响而变化.Hand采用高 介电常数(,:30)材料去覆盖这金属片, 240 以降低辐射器在组织负载方面变化的灵敏 性,并有利于功率耦合到组织,他采用的是 带有水袋的徽带螺旋辐射嚣结构,因而频带 宽度较大}扩大治疗面积,适应于弯曲表面 的另一类新型辐射器为带有载流导体共振结 构的感应辐射器,由于这类辐射器主要通过 H场与组织发生耦合,因而与以往E场耦合 的辐射器相比,其频率不太受填充水袋性能 的影响.英国JolnSO/].提出两种方法来设计 这种辐射器,一种是以携带分布电流的金属 片作为辐射体的表面,可把这些金属条装在 接地板上方,并使用一个外部电容形成共振 结构,另一方法是以弯成U型的一些金属条 片作为共振结构,而把电容板加在U型条片 臂之间,共振频率由U型臂之间的电容量, U型片的面积及其电容量所决定,这类辐射 器的金属条片可用庖缆外编织线代替,易于 弯曲与肿瘤表面相适应,优点是其尺寸,面 积大小与频率关系较小,可作成大面积尺寸 如30×18cm,但它们仍届窄带器件,因而 当负载条件发生变化时,需要重新调配. 为扩大治疗面积也可采取程控机械臂扫 描单一一辐射器的方法,或使用以上所述的多 个辐射器排成阵列的方法,通过调节各辐射 器的功率及相位来调节热场,但要注意有效 场的尺度应与各辐射器孔径相配合,以避免 间隙处的冷区或过热区出现,近年来许多学 者使用微带或感应辐射器来作为辐射器阵, 对于胸壁大野治疗采用类平面阵列即可,这 时只要求能控制每射器元件的功率,而 头颈区的大野治疗,则要求能控制功率及相 位两者兼备. 2.深部加热 深部热疗技术的发展是一个困难的课 题,从根本上讲,由于人体活组织的加热特 性极为复杂,在未能实现足够精度的无损测 温及组织三维空间吸收功率的闭环控制之 前,难以做到大范围组织的均匀加热.然 中国肿瘤临束 而,在这种理想柳『热条件实现之前,基于组 织本身的血运特点(如肿瘤组织较正常组织 易于升温而首先进入细胞致死温度阀),若 能设法使热相对均匀地透入体内,并在一系 列安全措施下使肿瘤能达到中等程度的均匀 加热,必将有益于深部肿瘤的治疗,这一想 法已为近年来的实践所证实可以作为适应某 种肿瘤经验陛治疗的一种有力手段,其加热 技术有以下几种: (1)电容电极加热 即在被治疗部位的体外两侧放置一对平 行板电极,加以20KHz~100MHz的射频电 压,利用电极间传导电流在组织内的焦耳热 进行热疗,这种加热技术70年代起源于美 国,后因脂肪过热问题无法解决而被摒弃, 8O年代这种技术又被日本大力开发,并作为 日本热疗技术研究的主攻方向,其代表产品 为Thermotron-RFg深部热疗机,工作频率 为8MHz,这种机器经多年使用已获较好的 临床效果,值得重视. 电容射频加热的组织温度分布与电极大 小,形状,布局及组织特性有关,由于组织 在垂直于组织界面的射频电场作用下,其脂 肪吸热比肌肉或皮肤吸热大一个量级,脂肪 过热严重,此外电极的边缘效应使附近的组 织处于过密电力线作用下而过热,为此,日本 采用电极与组织袁面向加入可控温的填充水 袋在疗前先强迫冷却表面脂肪组织,加大 电极尺寸等措施解决了这两个问题.模型实 验表明电极间中心平面大于50SAR的区 域面积可相当于电极尺寸,经大量临床实践 证实,Therm.tron—RF8热疗机比其它机器 用途更广,可用于除头部以外脂肪厚度小于 1.5cm的深部肿瘤治疗. 电容加热主要用于深部或表浅部组织的 区域性加热,但难以作为深部小范围的局部 加热,为改善其深部电场的聚焦特性,H. Kato介绍了一种在电容极板问4侧加多个 1989年第16寺第d娥 感应辐射器的方法,这种感应电流可使射频 电流有聚焦倾向,两组辐射器采用同一加热 频率,而相位需相差00.. (2)移相式三电容加热 法国展出Jasmin3.1000深部热疗机,该 机使用移相式三电容加热技术,其优点是各 电极的电压振幅及相位可调,这样组织内电 流密度J的分布可被控制,从而可在一定范 围内控制SAR分布(j/R),目前正用于盆部 肿瘤的临床试验. (3)磁感应加热 磁感应加热是利用线圈交变磁场产生的 涡流进行组织加热,这类加热在受热组织的 横截面上存在着加热盲区因而不适于深部加 热,盖因线圈截面内有些地方的磁场变化率 小,能量沉积就低,在线圈中心轴组织附近 SAR常为零而造成盲区,Samulski提出引 入辅助螺旋线圈的方法,可使原线圈轴向形 成E场,这样可解决SAR为零的问题,其 它方向的场可通过机械扫描感应线圈的方法 来弥补加热能量的不均匀,使之适应于深部 治疗. (4)环形相移天线阵(APAS)加热 为补尝电磁场在体内的衰减,可用多个 辎射器围绕体外的方法进行相移式供电,并 通过填充水袋,进行深部肿瘤的区域性加 热,这就是APAs加热技术的基本原理.美 国BSD--2000型热疗机使用了新型APAs天 线,称之为环形8偶极子辐射天线(Sigma 一 60),因各偶极子天线平行于人体轴向, 主要产生平行于脂肪肌肉交面方向的电场, 故脂肪过热问题较少,体内SAR分布可通过 调节各路偶极子的电压振幅及相位来控制, Sigma一60与原BSD--IO00型机的APAS天 线原理基本相同,不同的是原型采用一路供 电并用"插拔"电缆的方法调整SAR分布, 而Sigma--60采用4路供电,SAR分布由电 控方法直接调整. 247 (5)超声加热 I牡个平面型超声换能器无聚焦胜能,只 能用于2至5cm深处小范围肿瘤的局部热 疗,其频率常为1,2MHz.深部治疗常用 1MHz以下的聚焦型超声换能器加热,可把 能量聚焦到10~15cm组织深处的小体积范 围.为加大治疗范围,美国Hynyen采用程 控机械扫描的聚焦换能器,其治疗机是由诊 断用Octoson超声扫描机改成,Octoson带 有8个聚焦超声换能器,把它们置于可在x Yz方向移动的弧形架上,弧型架由微机通 过步进马达控制其指向及旋转,并能按所希 望的sAR图形移动其位置,但移动速度较 慢,辐射器与组织间的介质接触也较复杂, 因而治疗部位受到限制,对于大的较复杂的 组织接触面,GOSS提出使用相移阵辐射器, 多个换能器的位置不动,通过线性相移阵方 法控制,可按照所要求的sAR图形迅速改 变相位以调整加热场,其电子线路较为复 杂,日本Umemura介绍了一种扇形旋转式 相移阵天线,可在小范围内精确控制SAR 的三维图形. 超声能穿透组织深部,并能按需要把能 量聚焦到一个小的或适当大的组织范围,这 是电磁加热方法无可比拟的,然而超声进入 体内在组织和空气界面处会发生强烈反射, 而在骨表层处有较强的吸收,因而超声在使 用中必须谨慎以避免可能引起的组织过热或 骨疼痛现象,但这次会议上Tada却利用超 声的这种特性,提出用450KHz超声来进行 骨肿瘤的热疗. 3.组织问加热 组织间加热技术是把热局限于表浅或深 部肿瘤的一种较好的加热技术,近年来获得 迅速发展.射频组织间加热通常用若干金属 电极针直接插植到组织内,加以0.5~14MHz 的射频电压,依靠电极间电流的组织欧姆热 来达到加热的目的,针间插植的最佳距离为 242 10mm,美国Prionas为改善针电极轴向加 热的温度均匀性,把每根电极针分成2或 4段分别单独供电,并在各段内部按有热敏 电阻测温元件进行温度测量及控制,微波组 织间加热的工作频率为300~2450MHz,这 种技术近年得到广泛应用,主要原因是它的 产热不是紧贴于电极表面而是离电极表面尚 有一段距离,插植距离较大为20mill,因而 使用较少的插植电极就可进行治疗,另一原 因在于这种技术常是通过塑料导管把电极送 入体内,故常可与放疗组织问技术共用一套 塑料导管,工作较为方便.为改进微波同轴 天线的轴向加热均匀性,瑞典Roos把电极 内导体改为锥形向外延伸,美国Satoh使用 了一种极细的同轴电极内导体螺旋天线,均 获得较好的热场}热子组织间加热是用体外 磁感性线圈供给能量,在体内埋入有自控温 作用的铁磁台金r"种子"接受能量,通过插 植种子的热传导进行深部治疗,这种技术的 优点是种子自身有控温作用,周而理论上无 需进行温度监测,目前这项技术在美日两国 较为盛行,热水灌注组织问热疗是本次会议 报告的一种新技术,由美国Brezovich和奥 地利0.Hand同时提出,他们使用放疗组织 问导管或针管,中间通过可控温的热水进行 治疗,插植间距为lOmm,这种方法简单实 用不需任何射频微波能源,此外讨论中有人 还提到使用激光组织问热疗的问题. 4.腔内加热 日本Oubu使用易于弯曲的同轴天线, 制成适于口腔肿瘤治疗的微波螺旋线腔内辐 射器,获较好热场I意大干?Gentili制成双 偶极子同轴天线辐射器,可放入直肠或尿道 内进行前列腺癌的治疗,美国Zhong使用同 轴线及两个金属套管制成仅朝顶部辐射的鼻 咽癌,官颈癌915MHz腔内辐射器,调节其 套管及反射片的间距可使10,15分贝的损耗 能量反向顶部而向外辐射J日本Endoradi- 中国肿蜩临床 otherm13.56MHz腔内热疗机中采用了带 有乳胶水囊,表面按有两个热电偶测温点以 利于肿瘤表面的温度监测与控制的腔内辐射 器,射频电流通过这种腔内电极及体外的另 , 扁平电极进行腔道肿瘤的加热治疗. 三,热剂量学与热模型术 这方面的内容较多,这里只概括有关论 点作一简单介绍.会议涉及的问题有三,一 是治疗预定参量(如温度,时间)的指标要 求,二是建立合适的热剂量单位,以能概括 出热疗的,组原始数据(如温度时间数据), 并使其能与热疗效虚有简单的对应关系,三 是在治疗区域内确定热剂量原始数据的方 法. 第一个问题是与生物效应有密切关联 的,这里不拟多作介绍,值得注意的是有人 提出对于不同类型的肿瘤这种定量指标要求 可能有所不同,治疗参量也不仅只限于温度, 时间,有的论文涉及到与效应有关的其它参 量,如温度日间梯度,pH值,血流量等治 疗参量问题}第二个问题正在朝两个方向上 探索,一是试图对热的生物效应进行经验性 总结与评价,依此提出与此有关的热剂量单 位概念,=是试图从生物热动力学角度提出 合适的热剂量单位,目前多数工作是按第一 条思路而进行的,但近年来提出的几种热剂 量单位及公式(如温度对肘间的积分,D单 位.42.5?等效加热耐间……等)还有较多 争论j第三个问题是热剂量模型术,它是用 物理模型模拟方法来确定组织内热剂量基本 参量的一种技术,具体而言,热剂量术就是 用模拟计算方法来确定组织受热时的一些基 本参量(如吸收能量,温度,时间,空间分 布等)的方法与技术,它是临床热疗物理学 的重要内容,由于热过程的复杂性,组织动 静态等效模型及计算方法的困难,它与放疗 的模型剂量分布计算相比要复杂的多. 会议肯定了Romer和Cetas把热疗模型 1989年第16酱筇4鞴 术按治疗过程划分为"列比,预计,同时, 回顾"等4千方面,利于"对比选定加热 方法,提供疗前预治疗 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 ,监测及反馈控 制疗中温度,检验分析处理疗后数据等使 用,因而也有"对比,疗前,疗中,疗后热 模型术"之称.尽管这4种热模型术有各自 的要求与目标,但它们都基于组织热模型, 加热场的计算,温度时空分布计算的一些基 本问题,在这方面近年来有很大的进步. 组织中的电磁场分布和比吸收能SAR 分布在数学上可用Maxwell方程解出,但因 组织在电学上属非均匀介质其边界条件又过 于复杂,因而实际上不可能得到方程的分析 解,而只能用数值方法求解,在这方面已取 得较大进展.如Thermotroa--RF8,BSD一 2000及Jasmia3.1000型热疗机已能在屏幕 上算出其辐射器的SAR分布图,将有利于疗 前对辐射器的选择}组织中温度场是一个更 为复杂的问题,它除了要了解加热场在组织 中的SAR分布外,还要了解血运,热传导等 参数.在一级近似的条件下,可使用均匀组 织介质的Pennes1生物热转换方程求解,几 位学者曾假设了自己的精细模型系统,并对 该方程作了种种修正(如大血管修正项等). 实际上生物热转换方程的解与组织的边界条 件几何形状,解剖部位,热学性质,血流模 式,加热场(EM或US)的SAR吸收特性 有关,4种热模型术对以上因素有备自不同 的处理.尽管血流分布的不确定性使计算发 生困难,但计算的目的在于求出温度分布面 不是求其它参量,经验证明这种模型术的计 算结果仍可给临床实践有所指导.可以肯定 随着血流分布原始数据精度的提高,温度分 布的计算精度也将提高,这将有利于疗前, 疗中,疗后热剂量的中肯分析,最终必将有 利于疗效的提高. 会议在热模型术的要求,计算三维sAR 的模拟技术,血流测量术,动态模型及生物 24, 热转换方程的使用等问题上进行了较深入的 讨论 四,热疗的质量保证 热疗的效应与治疗方案,治疗条件及病 情等众多因素有关,热疗技术的迅速发展导 致加热设备,测温手段,治疗方法及程序的 不断变化,以至难于重复比较控制热疗的效 果,Shriwstsva介绍了近年来美国放射治 疗肿瘤组(RTOG)在l4个医学中心的热疗 效果各不相同,在分析原因时曾考虑到病人 的选择,治疗技术(如辐射器与肿瘤间的配 合情况等),温度监测,加热情况……等多 种因素,但仍难以得到中肯的分析,要解决 这问题的唯一方法,应是在严格的质量保证 前提下,进行临床试验. 热疗的质量保证(QA)是指在现有技 术条件下,经过周密考虑而采取的一系列措 施,使其满足一定的 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 ,以保证热疗全过 程各环节能按指定的 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ,准确而安全地执 行.严格说来,只有在QA前提下,热疗才 其备严密的科学性,热疗的技术与效果才能 重复,分析与比较.目前热疗的QA研究工 作尚处于起步阶段,本次会议美国,日本, 法国瑞典分别介绍了他们的QA_T.作,其 中以美国的工作较为深入,Shr(vastava介 绍了美国热疗物理中心现阶段QA的目标, 工作范围测量项日:其目标有三,一是制 定QA的执行草案,标准及规范,二是对临 床设施(设备及方法)进行定期评价,三是 研究各中心合作研究中如何保证数据的统一 比较及交流J其QA的工作范围主要指对各 中心治疗过程加热情况的检验与核查(特别 注意对治疗记录的核查)以及治疗可重复性 的核查J其测试核查项目有热疗机,测温方 法体模试验,设备的标定及定期校核热 疗机的场泄漏及安全性病历资料等. 此外,本次会议还对热疗处方及治疗过 程中的"质量"问题进行了热烈讨论. 244 热生物学 本次大会有关热生物学的报告及论文共 206篇,占总数的1/3.与4年前在丹麦阿呼 市举行的第4次国际热疗会相比,生物学研 宄的重点有所转移.如上次有关加温及放射 的序贯和问隔的论文占生物学论文近1/5,但 本次会议几无.本届大会,除了对热疗增敏 作用热损伤机理,热抗拒等问题作了进一 步乃至分子水平的深入探讨外,并就高温的 化学增敏作用,高温治疗的生理和环境因紊 以及热休克蛋白等诸方面的研究进行了广泛 的交流.现将涉及的热生物学问题分述如 下. 一 ,热损伤及热的放射增敏机制 既往认为,加温主要造成细胞浆膜的损 伤,近来Dewey发现受热细胞Ca浓度的升 高与热杀伤没有明显固定关系.热损伤严重 细胞的DNA,RNA和蛋白质的合成受到抑 制,细胞死亡前,大分子的合成难以修复} 较轻热损伤(细胞存活大于1O)的细胞, 大分子合成的抑制可以修复.过热的G期细 胞,膜的损伤较轻.并可进一步分裂形成克 隆j而s期细胞过热后膜的损伤严重,可出 现染色体畸变,形成多核细胞,分裂后死 亡.因此,高温既可作用于核亦可影响胞 浆,而对核仁的效应,可以是直接的,也可 以继发于膜结构及细胞骨架的损伤.其表现 为多聚酶活性的丧失,DNA合成的抑制以 及染色体畸变等等.例如.CIIM和普鲁卡 因分别通过抑制蛋白的合成和改变膜的作用 而增加蛋白的降解,加重了热损伤,这显示 不同于放射的杀伤机制,即主要与DNA的 原发损伤有关. 关于高温对放射的增敏机制,在既往认 为的"热诱发了细胞对放射所致DNA损伤 修复的抑制能力的基础上,Harm等又进 一 步提出,高温影响DNA损伤修复的效 应,主要是通过减少DNA修复酶的活性来 中国肿癌临库 实现的.而且高温引起的这种酶的灭活作 用,与高温的细胞毒性效应无关. 热休克蛋白:尽管热休克蛋白(hsps即 heatshockproteins)的功能和机制并不完 全明了.但至少可以认为,与热耐受的现象 有一定因果关系.其一,热抗拒的发生过程 与hsps的表达密切相关;其二,细胞经砷类 或乏氧环境处理后,表达了hsps,而且可以 发生热耐受其三,对高温治疗抗拒的小鼠 细胞,hsps的表达升高(Gloria).上述三 点.支持hsps与热耐受相关.而男一方面, 并非所有细胞系的热耐受都与hsps有关. 近年来,hsp"和hsp家旌的功能已逐 步搞清.hsp.与热休克的诱导有关,并认为 hsp"是热耐受的诱导子(Gloria).hsp家族 蛋白对癌基因产物,诸如PPV-Sre,ppl40- fps,pp91一yes以及类同醇激素受体等有结合 活性. hsps的定位和换位对认识hsps对热耐受 的功能和效应十分重要.已经发现,通常 hsp存在于胞浆.但热休克后.则进入并集 中于细胞核中.日本I.Yahara报道,热休克 蛋白诱发了哺乳细胞骨架结构的变化.美国 we1ch等将重链蛋白分为两个家族:即热休 克蛋白(hsp)和葡糖调节蛋白(grps).它们均 显示两个有趣的现象:一是它们呈反向调 节,二是一个家族成员与另一家族成员的结 ,热休 构和生化有关.日本I{atayama认为 克蛋白不仅用于防御各种侵袭,而且对动物 的正常生长和发育具有生理作用.通过刘整 体照射后从大鼠肝脏分离和纯化的hsp, hsp"和hsp的研究发现,不同热休克蛋白 的化合物反映了hsps形成过程中的不周生理 作用.此外,美国Nagata等提出,hsp主 要表现在低温加热条件下. 二,热的化学增敏作用 许多体内及体外实验表明,温度升高呵 以增强某些药物的细胞毒效应. 1989年第l6卷第4期 M.Uranoetal,USA 这是由于温度的升高,不仅使药物的摄 取及药物反应速度加快,而且减少了DNA断 裂的修复(Urano).其次,细胞膜是热杀伤 的主要受累器官,几种影响膜的化疗药物, 如吲哚类等.与热有协同作用(George). 化疗药物与高温合用,有临床应用的合 理性.合并局部高温治疗,对正常组织的副 作用只在治疗野内;合并整体加温,有利于同 时消除全身肿瘤转移灶及局部原发瘤(Ura- nO),~gQyama对恶性黑色素瘤的观察, 联合治疗不仅使症状改善,而且存活期延 长. Hahn等观察到药物抗拒的RIF一1肿瘤 细胞,对加温亦表现为抗拒性,提示该细胞系 对热与化疗的抗拒具有一致性.Yamashita 发现BLM(1Omg/kg)与加温联台应用,胞 膜对药物摄取增加,并可抑制体内热耐受的 产生. 高温与化疗药物的联合应用,可用下式 计算出增强比,从而可相对定量判断热的化 学增敏作用(DT为肿瘤的倍增时间,HT为加 热治疗,CT为化学药物治疗,ER为增强 比): ER=Doup 其概念为,当合并治疗的倍增时间大于分别 治疗倍增时间之和,即ER>1.0时,可以 认为高温与药物产生了协同效应当ER= 1.0时,而治疗途径是相加作用,没有产生 交互反应;而ER<1.0时,高温与药物产生 25 了拈抗.则不利于肿瘤治疗 高温与化疗药物的交互作用受到阿名作 用的时相,温度和环境pH的影响.Douple等 观察了42?加温l5分钟与Cisplatium(8rag /kg)对小鼠9mrll肿瘤细胞球的作用.先化 疗后加温.两者同时作用先加温后化疗的 增强比分别为1.481.23和0.90.显然,先 药后热序贯效果最佳.NisMue等通过中同 仓鼠V79离体细胞的观察,发现作用于膜的 药物与非膜药物对治疗的顺序间隔有不同的 影响.非膜性药物如BLMBcNu等与加 温合用时,其细胞毒性作用不受治疗顺序和 问隔的影响而作用于膜的药物如EDTA,尿 素等与高温同时使用时,明显抑制了亚致死 损伤的修复,细胞存活曲线表现为肩的消 失加温与药物问隔使用,细胞毒性作用轻 度增加而两者使用的先后顺序,对药物的 细胞杀伤作用无明显影响. I:t'ahn等指出,组织pH>7.4时,BCNU 既无细胞毒性作用,也不表现热增敏效应, 而当pH<7.0时,多种药物,包括ADM, BLM和放线菌素D的热增敏作用出现,且 可改变某些热耐受模型.但德国RSttinger 等通过比较glial细胞在正常pH(7.4)和低 pi-{(6.4)的离体台并效应后,提出BcNu与 4O?加温联合应用时,低pH外环境可能引 起治疗比的减低 治疗温度的选择,对联台应用的效应也 有较大影响.如临床上应用的广谱抗肿瘤药 物ADR.合并40?加温治疗,肿瘤内摄取 的药物浓度增高,两者呈协同效应j而与 43?c加温台用时,仅在治疗前30分钟药物摄 取升高,之后很快下降,两者作用只是相加 (Yashida) . Komatsa还发现,BcNu与高温合并作 用的协同效应,不同序贯均可出现,而MMC 只有与加温同时使用,才出现协同效应. 此外,西安四军医大的王克为等发现加 246 温对912药物(一种地龙提取物,对肿瘤无 或仅有轻度毒性作用)无论对体内的EMr 肿瘤,还是对HEP-2细胞系均有显着增敏 效应,增敏比可达1.71. 三,高温与免疫治疗 这一新的研究领域引起了与会代裘的极 大关注.本届大会主席,日本放疗专家Su- gahara在开幕式的祝词中,把高温促进免疫 因子,干扰素的合成作为高温治疗肿瘤"春 天到来"的标志该题可纳入高温与化疗药 物合并治疗范畴,也可简单另立门户.首先 应该了解的是,与高温联合作用的是非特异 性免疫治疗(Urano).如干扰素等免疫制 剂在高温下通过各种免疫细胞,包括噬菌 体NK细胞的传递作用,其细胞毒性效应 得以增加.而且体内,外实验的较低温度 (40?)和较高温度(43?)均可见对干扰 素的增强效应(Kurok).如果单纯加热的 肿瘤控制率为2O%,那么加入肿瘤坏死因予 后,肿瘤控制可提高到6O(KalIinow ki) 此外,温度敏感的脂质体(Lip,这里 作为免疫增强剂)可以提高药物的选择性杀 伤及抗肿寤活性.如42.5?作用加温2O分钟 对ADM的肿瘤摄取率并不增加,但加用Lip 后,增加了肿瘤的摄取能力(Takahashi和 Suziki). 四,组织损伤的生理和环境躅素 无可置疑,组织的热敏性,耐受性,热 抗拒和热损伤修复均与组织的环境因素有 关.肿瘤和正常组织对热的反映不同,是由于 肿瘤散热不畅以及肿瘤血运差造成的肿瘤酸 化和营养耗竭.形态学研究表明,加热后, 肿瘤血管比正常组织的热损伤较严重.故 而,任何高温效应在很大程度上都取决于肿 瘤组织的循环特征 血管网的功能,结构很复杂,瘤组织中 存在着两种血管结构,一是宿主本身存在 中国肿j崮幅床 r_ 0 的网,另一种由癌细胞诱发而生.这种血管 壁的细胞缺乏平滑肌.因此,宿主血管网与 新生血管的比值和分布将会影响肿瘤的循 环.而这一比值在不同肿瘤之间差异很大, 同一肿瘤的不同生长期也不尽相同(Rake— sh).E~ldrieh指出,用定量求相影像分析 技术观察到,肿瘤早期循血管压力的变化是 导致继发微循环破坏的关键.42.5?加温, 可使3mill恶性黑色素瘤毛细血管压升高 5mrnHg.并提示,局部高温对肿瘤血管内 皮的效应加速了组织乏氧和酸化,加热后72 小时内不参加体循环. 使用临床常用的42?——43?温度治疗 时,肿瘤血流最初呈一过性(15分钟以内) 升高(约2倍),之后由于血管损伤,很快 下降.而正常组织如皮肤和肌肉的血流受热 后血流的增加是持续的,而且对血管损伤的 温度闻值也明显高于肿瘤(Song等).最近 一 些证据表明,由于肿瘤血管的热耐受现象 可影响肿瘤的分谈加热的反应.目前,人们 正致力于研究减少肿瘤血流或增加正常组织 血流的途径,诸如血管活性药物hydralazi- ne等(Hofsman和Mao),以期碱少耐受, 提高热疗效果. 五,高温的生化效应与能量代谢 细胞和肿瘤的热敏性在很大程度上受微 循环和能量代谢的影响.近年研究表明,高 热后不同肿瘤问乳酸的增加变化很大,这是 【起pH改变的主要原因.这种改变主要与葡 萄糖浓度,血流和能量代谢率等变化有关. 加温时,葡糖代谢和磷酸化过程的速率增 加,而经过枸盐酸盐循环之后,葡萄糖的降 解反而减少.除了乳酸外,B一羟丁酸的形成 降低组织pH也有较大的意义(Streffer). 加热后,能量代谢产物ATP水平,ATP 酶活性以及氧化磷酸化发生了一系列变化, 这种变化趋势与试验设计,加热条件等因素 有关3~IATP水平,取决于细胞ATP的转 1989年第16卷第4期 化,而这种转化又与治疗温度有关. 六,升温加热(SUH)和降温加热(SDH) 在临床治疗中己经发现,治疗温度由高 到低(SDH:Step-downheating)的方 案,有利于对肿瘤放射治疗产生热增敏效应. 丹麦Lindegaard和Overgaard对SUH(step— upheating)作了较系统的研究,其报告引 起了与会代表的极大兴趣. 对caH小鼠乳腺癌及正常皮肤先44.5? 加温10分钟,然后42,42.5?,43?分别 治疗不同时间(均与放射治疗同时进行), 结果与恒定加热温度的同等热剂量相比,不 但高温对肿瘤的放射增敏作用显着提高,而 且肿瘤的敏增比(TER)明显大于正常组 织,治疗比得到改善.但温度先低后高的 (SUH)合并治疗方案,其结果与SDH法 迥然不同,效果反而劣于常用的恒定加温 法. 至于在SDH试验中,肿瘤TER的提高 可以认为是高温增加了肿瘤的细胞毒性之 故. 临床热疗 临床热疗共交流论文115篇,其中浅表 肿瘤约占1/3,深部肿瘤为2/3,另有4篇为 全身加热.这次会议特点是深部加温文章骤 增,并且加温治疗已遍及全身各个部位,涉 及病种很广.在高温与放疗,化疗或手术治 疗联合应用,以及组织问加温治疗等领域有 较大的进展. Overgaard报告高温合并放疗的临床设 计,指出临床治疗新方法的产生要通过三个 阶段,1.有关方法的毒性和可行性评价.2. 确定适合治疗的肿瘤类型3.随机进行新方 法与常规方法的比较.他指出临床研究要特 别着重设计临床方案的有关因素.这些因素 包括生物学基础的确立,应用高温可行性的 客观评价,病人选择的标准,有关治疗技术 和热剂量的生物,物理学评价,硼疗效评 27 价的指枷:.随机分组资料处理以及质量控制 和统计学分析等等. 一 ,浅表肿瘤的加温治疗 Kapp指出浅表肿瘤可发生在身体任何 部位,象头顼区的原发或淋巴结转移灶,乳 腺癌的胸壁复发及锁上转移,恶性黑色素 瘤,腺样囊性癌,何杰金氏病等与单纯放疗 相比,热联台治疗可提高疗效约50. 1.头颈部肿瘤 Kamata及Gannazzgrl都提出头颈区较 大的原发和继发淋巴结用常规方法治疗其控 制率大约为50—70%,而高温治疗已成功地 改善了颈部淋巴结的控制.但原发灶因位置 较深而很难达到均匀的加热.头颈部肿瘤治 疗后大约有I/5,】/4的病例出现复发,对于 这些复发灶目前尚无行之有效的方法,而高 温则是,种可供选择的手段,外部加热的效 果如何与瘤内达到的温度有关.Perez报告 肿瘤深度在2cm以内平均温度可达42.5? 时,cR为71.4,肿癌深度为2—4cm时, CR为50%,超过此深度为18%.由此可见, 要提高疗效必须有良好的加热设备. Jaalerry报告83侧既往曾接受足量放疗 的头颈部癌的治疗结果.放疗加热疗总有效 率(CR+PR)为6j%.热疗加化疗组为 32.单纯加热组无明显疗效. Suzuki报告1例上毹窦腺样囊性癌 N.Mo用13.56MHz电容式加热,每周2次, 共8次,瘤内温度42?,合并Co放疗得到 了满意疗效. 总之,头颈部肿瘤不论初治或再治,放 加热或加化疗总有效率均为30—84%,CR 为10一45%. 头颈区转移淋巴结的放+热的疗嫂较 高,Valdagni指出在放+热治疗中起重要作 用的因素可能包括t (1),前因素?淋巴结(LN)的 大小和摘霸?LN的组织类型?LN的解剖部 矗 248 位?LN的先前治疗?病人的般状祝. (2)治疗因素?照射参数,总量和 次量?热疗参数,可变量,治疗总量,每周 治疗次量,应用的方法和频率. (3)热加放的次序 评定f毅的时间将影响效的畦终评 沂. 2.恶眭黑色素描 Overgaard认为恶黑比较适进行放加 热的试验性治疗.其依据为:1.位于体袭; 2.有特殊的放射生物学特性,细胞存活曲线 有较大的肩,百效的设弱:方案是少次太量. 3.病变常为多发,在同一病人身上可作不同 方法的对比.Overgagrd搜集文献800余例 统计得出恶黑的等效热增强比约为1.5.在欧 洲列恶黑进行了前赡性试验研究,虽远期效 果尚未明确,但早期经验已证实热疗作为放 疗的辅助手段发挥了重要作用. Emami报告18侧共49处病灶做_『放加 热治疗,加热用微渡或超声,放疗每次400— 8ooCGy.总量2000--6000CGY,完全缦解 达59.2%,部分缓解率12%.另67闷浅表恶 黑行单纯放疗,CR24,PR34%. 二,脑肿瘤的加温治疗 此类文章有l0余篇,Kim提出脑肿瘤加 热困难,在于外有颅壳保护不易监测温度. 另外加热中要确保不损伤正常脑组织,而这 一 原则又很难做到,因脑肿瘤的生物特性不 同于其它肿瘤,如恶性神经胶质细胞瘤有较 高的浸润性,可侵犯到更远的周围神经组 织. Roberts对l8剐恶性神经胶质细胞瘤做 了I期临床试验,使用4—6根后装组织间 导管插入肿瘸内,导管内放入微波天线,插 置的范围要超过CT增强区5IDYll,加温42— 43?60分钟,立即用Ir插入上述导管做短 距放疗5天,共6oGy.然后做第2次加热. 为避免正常组织过分加热,有的设计增加冷 国肿瘤临床 Z 却系统. Tanalc~报告用l3.56MHz外部加热的 方法,先开颅切除肿瘤或活检,在开颅手术 时将铜镍台金热电偶放在加热区,颅骨二例 分别切除直经9cm大小的骨片,比加热器 稍大一点,加热器放在头皮上保持平行.每 次加热1小时,加热时病人清醒,2/W,共 4—1O次.结台放疗(2O一50GY)和CC NU化疗,温度增加至正常脑组织达42?为 止.皮肤温度通过冷却保持在28—35?.肿 瘤和囊壁的最后温度40—46?不等此法表 明从颅外加温治疗脑肿瘤是可行的缺点 是:1.需切除两边的颅骨s2.正常大脑半球 需多个测温头置入脑内监测.3.监测主体温 度分布困难. 三乳腺癌的高温治疗 接受放化,激素治疗后复发的乳腺 癌,特别是放疗后复发患者利用放加热有很 好疗效,Kapp用放加热治疗85个区,病灶 位于表浅(深?3cm)的转移乳腺癌,这 些病人大多接受过化疗(72),激素治疗 (62),放疗(90%).放疗每野平均量 5758CGy