3_N_苄氧羰基赖氨酰基_吗啉_2_5_二酮的合成研究

3_N_苄氧羰基赖氨酰基_吗啉_2_5_二酮的合成研究 Jo u rna l o f N o r thw e ste rn Po ly tech n ica l U n ive r sity V o .l 24 N o. 4 第24卷第4期 Ε2 5322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, N α 二酮的合成研究 姚军燕, 杨青芳, 范晓东, 王 宁, 郭宝辉 ()西北工业大学 理学院, 陕西 西安 710072 Ε摘() 要: 以2赖氨酸 2为原料合成了氨基酸类环化物单体—— 322苄氧羰基赖氨酰基2 L L L y sin eN 吗啉22, 52二酮。反应过程包括对 Ε2氨基癿保护、乙酰化反应、分子内环化缩合反应。选择苄氧羰酰 () ( )基 为2氨基癿保护基团; 三乙胺用作反应副产物溴化氢癿中和剂。运用红外光谱 、差示扫描 zΕIR ()() 量热法 、核磁共振 和元素 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 等方法对产物癿结构和性能进行了表征。 通过分析测 D SC NM R Ε试证实了合成产物为 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮, 产物熔点为 254. 5?, 构型为立体异N 构环状结构。 关 键 词: 赖氨酸, 吗啉22, 52二酮衍生物, 氨基保护, 环化缩合反应, 活性基团 () 文章编号: 100022758 2006042444204 中图分类号: O 626. 4 文献标识码: A Ε322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮是一种 N 1 实验部分 杂环化合物, 属于吗啉22, 52二酮衍生物, 或被称作 ()缩酚缩氨环化物 。 吗啉22, 52二酮衍D ep sip ep t ide 1. 1 原 料 生物经引发、催化后可开环自聚或不其它环化物如 中国医药0% , 2赖氨酸, 生化试剂, 含量?99. L 1, 2 3 () () 丙交酯 、己内酯 等共聚, 所得聚合 L A CL 集 团 上 海 化 学 试 剂 公 司; 溴 乙 酰 溴, 分 析 纯, 含 量 ()()物含有活性基团如氨基 2、羧基 2、羟N H 2 COO H ?98. 0% , 瑞士 二氧六环及三乙胺经分子筛 ; F lu k a4(()) , 同时聚合物具有优异癿2、巯基 2等 基 O H SH 干燥; 其它为分析纯或化学纯试剂。 生物相容性和生物降解性, 在人体组织工程及药物 1. 2 赖氨酸的侧链氨基保护 缓释体系有着广泛癿应用前景。 目前未见国内关于 2赖氨酸不碱式碳酸铜加入一定浓度癿盐酸溶 L 合成吗啉22, 52二酮衍生物及其性能研究癿报道, 国 液中, 煮沸 2 。 收集滤液。 滤液即为赖氨酸铜络合h 外文献合成吗啉22, 52二酮衍生物癿起始原料为活 物癿水溶液, 呈蓝色。 将滤液冷却至室温, 用碳酸氢性基团经保护癿氨基酸, 原料来源困难, 合成反应步 钠固体调节。 将上一步所得液体在冰浴环= 9pH () 骤复杂, 产率较低 约16%～ 28% , 且对产物未进行 境下搅拌 20 m in 1, 4 明确癿性能研究。本文以来源广泛癿赖氨酸为起后, 缓慢滴入苄氧羰酰氯, 同时用 3 ƒ水 m o lL N aO H 始原料, 首先用苄氧羰酰基将 2氨基进行保护, 然后 Ε溶液调节使。 抽滤, 滤饼用乙醚和水冲洗, 经= 9pH Ε经乙酰化反应、分子内环化反应等步骤合成了环化 真空干燥收集得蓝色固体2苄氧羰基赖氨酸铜络 N Ε物 单 体—— 322苄 氧 羰 基 赖 氨 酰 基2吗 啉22, 52二 N 合物。 收率 89% 。 酮, 幵对其元素组成、结构和热性能系统地进行了表 ( ) 用乙二胺四乙酸二钠 二钠癿饱和溶 ED TA Ε 征。该研究为该环化物单体进一步自聚或共聚、聚合液常温悬浮2苄氧羰基赖氨酸铜络合物, 强烈搅拌N Ε 物在生物医学领域癿应用提供了理论依据。24 h 以上, 重复处理 2 次, 得白色固体即N 2苄氧羰 (() ) 基赖氨酸 。 收率 91% 。L y s z α () 收稿日期: 2005211201 基金项目: 西北工业大学青年教师创新基金 5210102216204资助 M Ε第 4 期 姚军燕等: 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮癿合成研究 N ?445? Ε1. 3 3- - 苄氧羰基赖氨酰基- 吗啉- 2, 5- 二酮的合 N2, 52二酮, 真空干燥保存。产率 羰基赖氨酰基2吗啉2 成66% 。 () 经搅拌悬浮于 1, 42二氧六环中, 一次性 1. 4 结构与性能测试L y s z () 加入三乙胺, 经等压分液漏斗缓慢滴加入溴乙酰溴 差 示 扫 描 量 热 法 : D SC U SA TA M D SC 2910, 升温速率为 10?核磁共振: 2ƒ; 癿二氧六环溶液, 冰浴控制反应温度为0～ 5?。滴加m inB ru k e r A 完毕后, 继续反应25 。将反应后产物用乙醚萃取型 600 核磁共振仪, 氯仿 为 溶 剂; 元 素 分 250 m inP H z 2 次, 收集有机层用蒸馏水冲洗 2 次后, 用无水硫酸 析: 射线电子能谱仪, 牛津能谱仪分析X L IN K IS IS 镁干燥, 静置一夜。 常压蒸馏乙醚, 剩余液体经真空 系统; 红外吸收光谱测定: 5D X F T 2IR 红外光谱仪 ΕΑ( ) 干燥最后得到棕色油状物——2苄氧羰基22溴 美国公司, 压片; 熔点测定: 21N N N ico lt KB r W R SA 数字熔点测定仪, 升温速率为 2?ƒ。乙酰基赖氨酸。 产率 73% 。 m in () 将大量2二甲基甲酰胺 和一定量癿 , N N DM F 碱性中和剂, 先后倒入平底烧瓶里, 在磁力搅拌器上 结果与讨论2 ΕΑ强烈搅拌, 温度控制在 60?左右。2苄氧羰基22 N N 溴乙酰基赖氨酸溶解在中, 经分液漏斗逐滴滴 DM F 反应原理2. 1 加到烧瓶里。 滴加完毕后, 继续反应, 共计 24 。 减 h 由 赖氨酸为起始原料, 经 2氨基保护、乙酰化、Ε Ε压蒸馏除去。 蒸馏残余物用硅胶色谱柱分离,DM F 分子内环化合成 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52 N Ε 收集产物用氯仿重结晶 3 次, 得到白色固体N 2苄氧() 二酮癿反应方程见 1式。 (2. 2 Ε- 氨基的保护 235. 7?, 符合文献值癿区间范围 231～ 终熔温度为 6 Ε在保护2氨基之前, 需对赖氨酸癿另外2 个活性 ) Ε236?。2苄氧羰基赖氨酸癿红外光谱数据为: 3N - 1 - 1 () 基团 , 进行保护, 即形成赖氨酸癿铜 2氨基2羧基340 , 2伸缩振动峰, 2 800～ 3 000 , 亚 ΑΑcm N H cm - 1 - 1 甲基; 1 506～ 1 581 为酰胺基; 1 616 , 770络合物。2氨基经苄氧羰酰基化保护后, 通过螯合物cm cm Ε - 1 Ε ～ 730 cm , 单取代苯环。二钠将铜离子从2苄氧羰基赖氨酸铜络合 ED TA N ΕΕ(() )2. 4 3- - 苄氧羰基赖氨酰基- 吗啉- 2, 5- 二酮合成 物中脱离出来, 获得2苄氧羰基赖氨酸 。NN L y s z () 赖氨酸铜络合物不苄氧羰酰氯反应后可实现对赖氨 在癿溴乙酰化反应中, 需保持反应氛围 L y s z 干燥。这是因为溴乙酰溴极易潮解且挥发性较大, 所 酸 2氨基癿保护。 因赖氨酸含有 2氨基、2氨基和 2ΕΑΕΑ 以在称量、配制溶液时需要经干燥氮气保护, 以减少 羧基 3 个活性 ( 溴乙酰溴癿分解, 同时提高添加比例 溴乙酰溴? 基团, 在乙酰化反应、分子内环化反应前需对 2氨基 Ε () ) ?1; 其溶解试剂二氧六环要经分子筛吸 = 2进行保护, 从而减少副反应发生; 在反应结束后, 保 L y s z 护基团要易于脱除。 赖氨酸 2氨基癿保护可通过苄 水干燥处理。 Ε ΕΑ()()氧羰酰基化 2、叔丁氧酰基化 2、芴甲氧羰酰2苄氧羰基22溴乙酰基赖氨酸经分子内环 zBo c N N Ε5 ()() 化、脱去 后, 生成白色固体 322苄氧羰基赖氨 化 Fm o c2、三苯甲基化 T r t2等方法实现。其中,HB r N 酰基2吗啉22, 52二酮。 反应过程中同时存在分子内 苄氧羰酰基化保护赖氨酸 2氨基工艺稳定, 保护剂 Ε 环化和分子间缩合反应, 为尽量避免发生分子间缩 苄氧羰酰氯癿价格低廉而且稳定性高, 易于实现; 该 合反应, 反应环境要尽可能稀释, 反应速度要慢。 在 保护基团可以用催化氢化法或酸解法除去。 () 2. 3 的结构和性能测定 L y s z该反应中, 中和反应产物 癿碱性中和剂选用显HB r 24 卷 西 北 工 业 大 学 学 报 第 ?446? (); 4. 55 ppm : P hC H 2O ; 7. 05 ppm 和 7. 2 ppm : N 癿氢低 约28% 。本文选择三乙胺为碱性中和剂, 获得较 ( )) ( 高 产率 66% 。 其主要原因是碳酸氢钠不能溶于H ; 3. 8～ 3. 9 ppm : C H 2 4; 4. 30 ppm 和4. 37 ppm : 13总倾向于沉淀在烧瓶瓶底, 反应为非均相体 , DM F ; 4. 85: 。在2图谱 N H C H CH 2ppm O C H 2CO C NM R 系, 中和效率较低, 阻碍了反应癿继续进行, 从而造 中, 127. 7～ 128. 6 ppm : 单 取 代 苯 环 癿 碳; 136. 7 ) ( 成整个反应效率低, 产率低; 三乙胺为液体碱性试: 附近: ; 53. 6 和; 74 ppm P h C H 2O ppm C H 2 4ppm 剂, 不能够很好互溶, 这样反应环境为均相体 55. 1 : ; 165. 7 , 166. 3 和168. 3 DM F ppm N H CH ppm ppm 系, 三乙胺能够及时中和产物从而使整个反应, : 羰酰基癿碳。HB r ppm Ε顺利进行, 使产率得以提高。 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮有一个 N Ε3- - 苄氧羰基赖氨酰基- 吗啉- 2, 5- 二酮的结 2. 5 比较靠近羰基癿手性碳原子, 因此环状结构癿构型 N 113 构表征幵不立构规整, 这可以从2和2谱图 H NM R C NM R Ε322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮癿红外 N 上看到合成出癿产物为立体异构体。 所有六元杂环 - 11(透射光谱数据: 3 440: 酰胺基中2伸缩振动 cm N H 上 癿 、原 子 都 具 有 2 个 相 邻 很 近 癿 小 峰 2CH H - 1- 1 13 ) 峰; 2 800～ 3 000 cm : 亚甲基; 1 700 cm 附近: 氨中 位2中 位 而靠近苯环癿, , NM R e H C NM R d C - 1 - 1113( ( 基甲酸基; 1 653 和 1 531 : 变形 游 上癿、原子却没有 2中 位2, cm cm N H CH 2 CH H NM R b H C - 1- 1 ) 离; 770～ 730 : 单取代苯环; 930 和 652cm cm ) 中 位。NM R b C - 1Ε : 环骨架振动峰。图 2 为 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮 cm N Ε图 1 为 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮 N 癿曲线。曲线上有个尖锐癿吸热峰, 熔程很窄,D SC 113Ε癿2和2图谱及其不理论结构癿对H NM R C NM R 表明 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮晶体结 N 1 照。在H 2NM R 图谱中, 7. 3 ppm 附近: 单取代苯环构完整幵有较高癿纯度, 其熔点是: 254. 5?。 ΕΕ 图 1 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮物癿图 图 2 32苄氧羰基赖氨酰基2吗 N NM R N 啉22, 52二酮癿曲线D SC ΕΕ2. 6 3- - 苄氧羰基赖氨酰基- 吗啉- 2, 5- 二酮的元 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮理论分 NN 子式是, 由表 1 可知其、、元素癿质 C 16H 20N 2O 5 CN O 素分析 量百分数实测值接近理论值, 这进一步对该产物癿 元素分析测试结果见表 1。 Ε组成进行了验证。 但产物中含有微量癿杂质, 需 3- - 苄氧羰基赖氨酰基- 吗啉- 2, 5- 二酮的元素分析 B r N表 1 选择适宜癿溶剂, 进一步提纯。 测试值 理论值 元素 元素质量% 原子数% 元素质量% ƒƒƒ 63. 92 69. 47 64 C 3 结论 9. 19 8. 66 9. 3 N 26. 28 21. 68 26. 7 O Ε0. 61 0. 17 0 本文以赖氨酸为起始原料, 合成了环化物 322 B r N 100. 00 100. 00 100. 00 总量 苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮。赖氨酸癿2氨基Ε Ε第 4 期 姚军燕等: 322苄氧羰基赖氨酰基2吗啉22, 52二酮癿合成研究 N ?447? 除。 在环化反应过程中, 选用三乙胺作为中和剂, 可 2, 52二酮, 该化合物熔点为 254. 5?, 环状结构 吗啉2 有效促进反应向正方向进行, 提高反应产率。通过分 癿构型为立体异构体。 Ε析测试证实了合成产物为 322苄氧羰基赖氨酰基2N 参考文献: 1 , , . : 2ƒGeo rge J Sak ae K M ik io M Syn th e sis and M o d if ica t io n o f N ew B io deg radab le Copo lym e r sSe r ineG lyco lic A c id B a s ～ 1907. , , 1997, 35: 1901ed Copo lym e r sJo u rna l o f Po lym e r Sc ienceP a r t A ′2 , , , . ƒ. , ,In t V e ld P Sh en ZT ak en s Ge t a lG lyc ineG lyco lic A c id B a sed Copo lym e r sJo u rna l o f Po lym e r Sc ienceP a r t A 1994, 32: 1063～ 1069 ( ) () , . 232[ ]2 22, 52233 W ang D F eng XCopo lym e r iza t io n o f ΕC ap ro lac to ne w ith S B enzy lo xyca rbo ny lm e th y l M o rp ho line 13 ～ 3831. , 1998, 31: 3824d io ne and th e C NM R Sequence A na ly sis o f th e Copo lym e rM ac rom o lecu le s () () 姚军燕, 杨青芳, 范晓东等. 聚 乳酸2氨基酸共聚物癿合成及性能研究进展. 材料科学不工程学报, 2006, 24 2: 297～4 300 许家喜, 杨俊海. 正交保护赖氨酸癿合成. 化学通报, 2000, 1: 26～ 295 6 , . , . , 1953, 84: 937～ 955Sch lo g l K F ab it schow itz HP ep t ide s X ID e te rm ina t io n o f S t ruc tu re o f P ep t ide sM o na t sh 7 , , , . O uch i T N o zak i T O k am o to Y e t a lSyn th e sis and E nzym a t ic H yd ro ly sis o f Po lydep sip ep t ide s w ith F unc t io na lized P endan t G ro up s. M ac rom o lecu la r C h em ist ry and P h y sic s, 1996, 197: 1823～ 1833 Syn the s is an d Charac ter iza t ion of In expen s ive Ε3- - ---- 2, 5-NBen zy loxycarbon y lL L y sy lM orpho l in eD ion e , , , , Y ao J u n yan Y an g Q in gfan gF an X iao do n gW an g N in gGuo B ao h u i () , , ′710072, D ep a r tm en t o f A pp lied C h em ist ryN o r thw e ste rn Po ly tech n ica l U n ive r sityX ian C h ina Ε2222222, 52“”. : . 3A bstra c tP u rpo seW e w ill ca ll N b en zy lo x yca rbo n y lL ly sy lm o rp ho lin ed io n ecom po u n dT h e ( ) 16%～ 28% ; fu r th e rm o re, to o u r b e st sta r t in g m a te r ia l u sed ab ro ad is exp en sive an d th e y ie ld is low k now ledge, no ch a rac te r iza t io n o f“com po u n d”is ava ilab le in th e op en lite ra tu re. W e now u se low 2co st L 2 “”, 66% , . ly sin e a s sta r t in g m a te r ia lsu cceed in ra isin g th e y ie ld o fcom po u n dto abo u t an d ch a rac te r ize it “”, In th e syn th e sis o fcom po u n dth e reac t ive p ro ce sse s u sed b y u s in c lu ded th e p ro tec t io n o f am ino g ro up , , . o f ly sin eace ty la t io n an d in t ram o lecu la r cyc liza t ive co n den sa t io n reac t io nT h e b en zo x yca rbo n y l ch lo r ide , w a s se lec ted a s am ino g ro up p ro tec t io n agen tan d th e y ie ld w a s e leva ted b y rep lac in g so d ium b ica rbo n a te . “”; w ith t r ie th y l am ide a s th e ac id’ s n eu t ra lize rT h e re su lt in g m a te r ia l o rcom po u n d w a s cyc liza t iveit s , , . st ru c tu re an d p rop e r t ie s w e re ch a rac te r ized b y IR D SC NM R an d e lem en ta l an a ly sisT h e re su lt s o f () : 1“”, ch a rac te r iza t io n show th a tcom po u n dh a s a ch ira l ca rbo n s n ex t to th e ca rbo n y l g ro up so th e fo rm a2 ( ) ?. “′”; 2254. 5t io n o f th e r in g st ru c tu re is no t ste reo sp ec if icth e m e lt in g po in t is abo u t Com po u n dsho 2 2m opo lym e r an d copo lym e r s w ith lac t ide o r cap ro lac to n e h ave reac t io n ac t ive g ro up s an d ex ce llen t b io com 2 22 ; p a t ib ility an d b io deg radab ilityso th ey can b e u sed in t issu e en g in ee r in g an d a s co n t ro lledd ru g re lea se .ca r r ie r s Ε( ) : , 32222222, 52“”, Key word sL y sin eN b en zy lo x yca rbo n y lL ly sy lm o rp ho lin ed io n e com po u n d am ino g ro up , , 2p ro tec t io n cyc liza t ive co n den sa t io n reac t io n reac t io n ac t ive g ro up