埃索美拉唑杂质分析

埃索美拉唑杂质 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 埃索美拉唑杂质谱研究 目录 一、简介 二、文献报道 三、实验方法 四、杂质谱分析 一、简介 埃索美拉唑(Esomeprazole，1)，化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2- 吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑。是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。 二、文献报道 1的合成报道很多，文献报道的方法主要有以下3种:?是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分，而且这种方法会浪费l,2的奥美拉唑原料;?是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐和麻烦;?是采用不对称氧化的方法，使用手性的辅基或者催化剂制备用2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶在碱作用下缩合生成5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-苯并咪唑，再经氧化得1。 运用不对称氧化技术合成埃索美拉唑更加符合绿色化学和原子经济性原则，工艺也已非常成熟。关键中间体和所需的辅助原料价格都比较便宜而且极易获得。其中间体硫醚的合成方法较多: 傅建渭等(傅建渭，陶兴法，傅诏娟，王井明.中国医药工业杂志[J]，2007，38(2):78)在硝化制得2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物后，不经甲氧基化反应，直接在乙酐中重排，再经盐酸水解得2-羟甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶(4)，4与氯化亚砜反应得2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐(5)，5和2-巯基-5-甲氧基苯并眯唑在甲醇钠参与下缩合成硫醚，同时4-硝基被甲氧基取代，得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-苯并咪唑(6)。 万欢等(万 欢， 方 峰，段梅莉，许 煦，冀亚飞.华东理工大学药学院化工学院.应用化学V01(26 No(2 Feb(2009)用化合物2，3，5-三甲基吡啶为原料采用一锅煮的方法制得2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(4)后，先不进行甲氧基化、乙酰化重排、水解和氯化反应，而直接与三氯异氰尿酸(TCCA)进行氯化反应得到关键中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(5);在过量甲醇钠作用下化合物(5)与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(6)同时完成缩合与甲氧基化反应，高收率得到5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物)-甲硫基]-1H-苯并咪唑(7)。 武卫等(武卫，唐磊，邓银来，顾维， 张荣久.奥美拉唑磺酰化物的制备. 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司， 南京)在500ml三颈圆底烧瓶，烧瓶内加入苯并咪唑物、去离子水，NaOH，和乙醇，，搅拌溶解后加入氯甲基物，加热搅拌回流。反应完毕，冷却,过滤，滤液用乙酸调至pH=8-9，加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取次，合并有机层，水洗，无水NaSO干燥。过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸24 乙酯重结晶得米黄色固体硫醚。 O ON +SH ClNHN5-Methoxy-1H-benzoimidazole-2-thiolCl 2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridine ONN SO NH 5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H-benzoimidazole 三、实验方法 我们在第?种方法得基础上，采用不对称氧化的方法，使用手性的辅基或者催化剂制备，用2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶在碱作用下缩合生成5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1-苯并咪唑，再经氧化得1。 O ON +SH ClNHN5-Methoxy-1H-benzoimidazole-2-thiol2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridine ONN SO NH 5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H-benzoimidazole ONON SO NH 5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethanesulfinyl)-1H-benzoimidazole 四、杂质谱分析 埃索美拉唑合成中仅最后一步不对称氧化与奥美拉唑不同，其余反应一样，且最后一步虽反应不同，但产生杂质却相同，所以对奥美拉唑杂质进行研究。 1. 原料:Omeprazole Imp. A (EP):化学名5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol，是 合成奥美拉唑中间体奥美拉唑硫醚的一个原料。该方法的具体步骤为:500ml三颈圆底 。烧瓶1只，安装搅拌轮，100C温度计和加液管置于恒温水槽中。烧瓶内加入苯并咪唑物(5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol)26.8g(0.15mol)、去离子水30ml、NaOH6.0g(0.15mol)和乙醇200ml，搅拌溶解后加入氯甲基物 (2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride)33.3g(0.15mol)，加热搅拌回流3h。反应完毕，冷却,过滤，滤液用乙酸调至pH=7，加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，水洗，无水NaSO干燥。过滤，滤液24 减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体，即奥美拉唑硫醚。(李鸿运.奥美拉唑合成工艺研究.哈尔滨商业大学学报(自然科学版),2006).本实验所用方法与其所用方法与其相似，但有所改进，将氢氧化钠得使用量加大3倍，用乙酸调PH=8~9。所以反应中可能有原料苯并咪唑物与氯甲基物残留。氯甲基物在萃取过程中可以完全去除，而苯并咪唑物则有较大残留，应进行研究。 2. 中间体:Omeprazole Imp. C (EP):化学名 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]-sulphanyl]-1H-benzimidazole，即奥美拉唑硫醚，又名Ufiprazole。为本反应的重要中间体，由其进行氧化即可得奥美拉唑。具体步骤为:在装有机械搅拌器 、 恒压滴液漏斗 、 温度计的500mL三口瓶中加入奥美拉唑硫醚 (16(5g，0(05mo1)和二氯甲烷(140mL)，在一l0?下滴人m-CPBA(10.5g，0.044mo1)的二氯甲烷(66mL)溶液，约1h，加毕再于-10?下搅拌反应0.5h。向反应液中加入水(7mL)，再用10,NaOH溶液调pH为10.5,11，分去水层。有机层再加水(70mL)，并用l0,NaOH溶液调pH为13，分去有机层。水层中加入二氯甲烷(3mL)，搅拌下加入乙酸铵溶液调pH为l0.5。分出二氯 甲烷层 。 用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用丙酮重结，过滤，室温真空干燥得产品奥美拉唑。(武卫，唐磊，邓银来，顾维， 张荣久.奥美拉唑磺酰化物的制备. 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司， 南京).本实验使用该方法制备奥美拉唑，产品中检测到硫醚，所以对该杂质应进行研究。 3. 副产物:Omeprazole Imp. D (EP):化学名 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]-sulphonyl]-1H-benzimidazole，即Omeprazole Sulphone奥美拉唑砜。Omeprazole Imp. I(EP) 化学名 4-Methoxy-2-[[(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulphonyl]methyl]-3,5-dimethylpyridine 1-Oxide，即奥美拉唑砜N-氧化物(Omeprazole Sulphone N-Oxide)这两个杂质为硫醚氧化为奥美拉唑时滴加温度，滴加速度，反应时间，氧化剂用量等原因导致过度氧化形成，可以检测到，应进行研究。 (郝玲花，李薇，魏金钊，陈帅，吴松.奥美拉唑产品中二种杂质的制备. 中国医药工业杂志.2009 ，40(2)) 4. 降解产物:Omeprazole Imp. F (EP)，Omeprazole Imp. G (EP)，这两个杂质应为奥美拉唑 的酸降解产物，从欧洲药典中所述可以看出，其在奥美拉唑原料中可能出现，但在奥美 拉唑成盐之后则不在其必须研究杂质之列，说明该物质成盐后呈碱性，不会再发生酸降 解，我们实验所得的为埃索美拉唑的钠盐，且反应过程中并没有酸性环境，所以这两个 物质并不需要进行研究。 欧洲药典(European Pharmacopeia ，缩写为EP)共列出其杂质9个。奥美拉唑及其九个杂质分别为: HN HSONN OSN NOH Omeprazole Imp. A (EP) Omeprazole Imp. B (EP) 2-[(R，5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol S)-[(3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulph inyl]-5-methoxy-1H-benzimidazole ON HN SN NNOOO NSHOO Omeprazole Imp. C (EP) Omeprazole Imp. D (EP) 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpy5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yridin-2-yl)methyl]-sulphanyl]-1H-benzimidl)methyl]-sulphonyl]-1H-benzimidazole azole OS O ONN N+NS -NOON H O Omeprazole Imp. E(EP) Omeprazole Imp. F (EP) 4-Methoxy-2-[[(R,S)-(5-methoxy-1Hbenzi midazol-2-yl)-sulphinyl]methyl]-3,5-dimet hylpyridine-1-Oxide ClS O OONN NSN NONH Omeprazole Imp. G (EP) Omeprazole Imp. H(EP) OO ONNNON NSHNOSHOOO Omeprazole Imp. I(EP) Omeprazole 4-Methoxy-2-[[(5-methoxy-1H-benzimidaz ol-2-yl)sulphonyl]methyl]-3,5-dimethylpyr idine 1-Oxide 以上为奥美拉唑合成中产生的杂质，其中一些杂质由于实验方法和过程得不同，并不会出现在我们的实验产品中，所以不用进行研究，现对其进行分析: 1. Omeprazole Imp. B (EP):化学名: 2-[(RS)-[(3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulphinyl]-5-methoxy-1H-be nzimidazole，是另一种方法所产生的副产物，该方法使用2-氯甲基-3，5-二甲 基-4-硝基吡啶-N-氧化物与苯并咪唑物进行反应，在甲醇钠进行取代时未反应 完全会产生该杂质， (颜国和，王飞武.奥美拉唑合成路线图解[J].中国医药工业杂志，1991，2 2( 6 ) : 2 83-28)本反应与其使用方法不同，反应历程也不相同，最终结果未检测到该 杂质，所以不对该杂质进行研究。 2. Omeprazole Imp. E(EP):化学名 4-Methoxy-2-[[(R,S)-(5-methoxy-1Hbenzimidazol-2-yl)-sulphinyl]methyl]-3,5-dimet hylpyridine 1-Oxide，同为使用2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与 苯并咪唑物进行反应后，用三氯化磷除去N上的氧未反应完全的产物。本反应 不会有该产物产生，主要是由于硫的亚砜氧化为砜远比N氧化要容易，所以只 会生成砜或者N氧化砜，而不会生成N氧化亚砜。同时产品中亦未检测到该杂 质，所以不对该杂质进行研究。 3. Omeprazole Imp. H(EP):该化合物为使用2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶-N- 氧化物与苯并咪唑物进行反应时氯离子与甲氧基竞争反应的结果，会有少量该 化合物产生，本反应未涉及到改亲核取代，该步反应使用的是氢氧化钠和乙醇， 所以不可能产生该化合物，且产物及原料皆未检测到该化合物。所以不对此化 合物进行研究。 由于埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体所以奥美拉唑的R-异构体也是杂质，所以应该进行研究。 综上所述，本实验中所涉及到的杂质分别为Omeprazole Imp. A (EP)，Omeprazole Imp. C(EP), Omeprazole Imp. D(EP),, Omeprazole Imp. I(EP)以及奥美拉唑的R-异构体。其余五个杂质本实验并未涉及，同时也不能在产品及原料中检测到，所以不对其进行研究。