冠心病抗血小板治疗

冠心病抗血小板治疗沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科韩雅玲冠心病—全球最重要的致死原因排序死因预期排序(1990)(2010)1缺血性心脏病12脑血管疾病23下呼吸道疾病44腹泻115围产期疾病166COPD37结核病7ABDatherothrombosisbloodPressurecholesterolCdiabetes动脉粥样硬化血栓形成—冠心病最危险的杀手plaqueruptureplaqueerosion心肌梗死心绞痛心律失常猝死斑块破裂血小板活化与聚集非闭塞性血栓急性综合征:冠状动脉脑血管外周闭塞性血栓愈合与溶解斑块生长动脉粥样硬化血栓形成与进展——血小板活化与聚集的核心作用DrouetL.CerebrovascDis,2002,13(suppl1):1-6动脉粥样硬化血栓形成的干预改变生活方式戒烟运动健康饮食控制体重抗高血压药物调脂药物糖尿病治疗抗血小板治疗不同种类抗血小板聚集药的作用机理抑制作用促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂ADP受体ASA—抗血小板治疗的基石1002003004005006000714212835placeboalone:568/4300(13.2%)aspirinalone:461/4295(10.7%)streptokinasealone:448/4300(10.4%)streptokinaseplusaspirin:343/4292(8.0%)cumulativenumberofvasculardeathsdaysfromrandomizationASA在AMI中的应用：ISIS-20.050.100.150.200.25036912monthsprobabilityofdeathorMIplaceboaspirin75mgriskratio0.5295%CL0.37-0.72WallentinLC,etal.JACC,1991,18:1587-1593ASA在ACS治疗中的应用aspirindoseASACTRLreduction500~1500mgdaily14.5%17.2%19%±3160~325mgdaily11.5%14.8%26%±375~150mgdaily10.9%15.2%32%±6<75mgdaily17.3%19.4%13%±8anyaspirindose12.9%16.0%23%±2(P<0.0001)1.00.50.01.52.0ASA剂量与疗效—ATC荟萃分析Antithrombotictrialists’sCollaboration.BMJ,2002,324:71-86*包括出血、粒细胞减少症、血小板减少症和因心脏副作用停药@28d噻氯匹啶250mgbid氯吡格雷75mgqd氯吡格雷300/75mgqd氯吡格雷合计9.1%6.3%2.9%4.6%0246810CLASSICSstudy氯吡格雷vs噻氯匹啶氯吡格雷—新型ADP受体拮抗剂作用优于或至少不劣于噻氯匹啶副作用较噻氯匹啶至少减少一半每日服用1次，耐受性好目前临床氯吡格雷已代替噻氯匹啶主要终点事件（%）*0.020.040.060.080.100.120.14cumulativehazardrateclopidogrel+ASA*369placebo+ASA*monthsoffollow-upP＜0.001n=1256201220%relativeriskreductionCUREstudy氯吡格雷在UAP中的应用*Inadditiontootherstandardtherapies.YusufS,etal.NEnglJMed,2001,345:494-502MI/中风/心血管死亡placebobetterIIb/IIIabetter00.511.52riskratio&95%CItrial安慰剂nEPIC9.6%6.6%2099IMPACT-II8.5%7.0%4010EPILOG9.1%4.0%2792CAPTURE9.0%4.8%12656.3%RESTORE5.1%214110.2%EPISTENT5.2%23990.62（0.55,0.71）P<0.0000000018.8%总计5.6%16770ESPRIT206410.2%6.3%IIb/IIIa拮抗剂30天死亡/心肌梗死GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂：最强效的抗血小板药ESCPCI指南（2005.3）ACCPPCI抗栓治疗指南（2004.9）ACC/AHAST抬高心肌梗死治疗指南（2004.7）ESC抗血小板药物应用专家共识（2004.1）ESCST抬高心肌梗死治疗指南（2003）ACC/AHA/ESC不稳定心绞痛/非ST段抬高心肌梗死治疗指南（2002）ACC/AHA慢性稳定性心绞痛治疗指南（2002）抗血小板治疗：指南与专家共识抗血小板治疗—NSTEACS(1)ASAASA尽早使用，且无限期持续用药[IA]氯吡格雷ASA过敏或不能耐受者可用氯吡格雷[IA]住院病人如行早期非介入治疗，入院时即在ASA基础上尽早加氯吡格雷至少1个月[IA]，可持续9个月[IB]准备行PCI者应开始用氯吡格雷，维持至少1个月，非出血高危者持续9个月[IB] 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 行CABG者提前5~7天停氯吡格雷[IB]抗血小板治疗—NSTEACS(2)GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂计划行PCI者，术前在ASA和肝素基础上加Ⅱb/Ⅲa拮抗剂[IA]计划行PCI者，如已用ASA、肝素和氯吡格雷，可在术前用Ⅱb/Ⅲa拮抗剂[IIaB]有持续缺血症状，肌钙蛋白增高或有其他高危因素者，如不行PCI，可给eptibatide或tirofiban[IIaA]ASA以往未服ASA者急诊室给予162mg[IA]~325mg[IC]无过敏者75~162mg/d[IA]抗血小板治疗—STEMI（1）抗血小板治疗—STEMI（2）氯吡格雷ASA过敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶类（最好是氯吡格雷）[IC]计划行CABG者至少提前5天停药，最好提前7天，除非紧急血运重建危险高于出血并发症[IB]已行心导管检查且准备行PCI者应开始服氯吡格雷，植入祼金属支架者维持至少1个月，药物洗脱支架适当延长（雷帕霉素3个月，紫杉醇6个月），非出血高危者可持续12个月[IB]接受溶栓治疗者如ASA过敏或不能耐受，可服氯吡格雷[IIaC]如ASA过敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二级预防[IC]抗血小板治疗—STEMI（3）GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂直接PCI前（无论是否植入支架）应尽早用abcximab[IIaB]，tirofiban或eptibatide[IIbC]ASA无禁忌证者使用ASA[IA]用于任何介入治疗[IB]氯吡格雷存在ASA绝对禁忌证者用氯吡格雷替代[IIaB]所有支架植入术后替代噻氯匹啶持续4周[IA]血管内放射治疗术后持续1年[IC]药物洗脱支架术后持续6~12个月[IC]GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂PCI治疗的复杂病变、糖尿病、有危险或真性血管闭塞、肉眼可见的血栓、无再流或慢再流等可用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂[IIaC]抗血小板治疗—PCI1.氯吡格雷联合ASA：疗效与安全性NSTEACS治疗和二级预防PCI围术期稳定CAD和STEMI二级预防急性STEMI非介入治疗其他（房颤、冠心病高危等）不推荐作为常规治疗？？抗血小板治疗实践：热点问题氯吡格雷和ASA在抗血栓治疗中的协同作用-100-80-60-40-2005101520253035404550时间（min）clopidogrel＋ASA(10mg/kg＋10mg/kg)clopidogrel(10mg/kg)ASA(10mg/kg)安慰剂HerbertJM,etal.ThrombHaemost,1998,80:512-518血流%减慢（）001234562.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%100~200mg>200mg<100mg安慰剂*氯吡格雷*CUREstudyPetersRJ,etal.Circulation,2003,108:1682-1687ASA剂量与出血并发症相关出血发生率（%）氯吡格雷在AMI中的应用：新的证据两组均开放服用维持量CLARITYTIMI-28试验随机、双盲、安慰剂对照试验3491pts,年龄18~75岁，STEMI＜12hrsNEJM,2005,352:1179-1189溶栓,ASA,肝素氯吡格雷300mg+75mgqd冠脉造影（2~8days）随机分组安慰剂试验用药30天临床随访试验设计主要终点:SCA证实血流TIMI0/1级或SCA前死亡/再梗死placeboclopidogrelP=0.00000036oddsratio0.64(95%CI0.53-0.76)1.00.40.60.81.21.6clopidogrelbetterplacebobettern=1752n=173936%oddsreductionCLARITYTIMI-28试验 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 溶栓和ASA治疗+氯吡格雷可增加梗死相关动脉开通率NEJM,2005,352:1179-1189051015202530placeboclopidogreloddsratio0.80(95%CI0.65-0.97)P=0.02620%CLARITYTIMI-28试验30天临床联合终点事件心性死亡、MI、UTVRdays51015终点事件（%）COMMIT/CCS-2试验dayssincerandomisation(upto28days)event（%）9%RRR（P=0.002）placebo+ASA:2311events(10.1%)clopidogrel+ASA:2125events(9.3%)随机化后天数（d）死亡、MI、中风氯吡格雷减少AMI患者缺血复发事件(28d)ACC,2005中国1250家医院参加的多中心、随机、双盲临床试验n=45851*Incombinationwithstandardtherapy.MehtaSR,etal.Lancet,2001,358:527-5330.150.100.05P=0.00212.6%8.8%cumulativehazardratedaysoffollow-up10100200300400mediantimetoPCIplacebo+aspirin*（n=1345）clopidogrel+aspirin*(n=1313)CURE试验PCI亚组研究心血管死亡或MI2.氯吡格雷长期应用combinedendpointoccurrence（%）monthsfromrandomization27%RRRP=0.02Placebo*Clopidogrel*510158.5%11.5%36912CREDOstudy*PlusASAandotherstandardtherapiesSteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA,2002,288:2411-2420MI/中风/心血管死亡PCI术后氯吡格雷长期用药（12M）的疗效0PT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiescombinedendpointoccurrence(%)daysfromrandomizationNo-PT-placebo*PT-copidogrel*1007142128death,MI,UTVR18.5%RRRP=0.2384268.3%6.8%CREDOstudy–氯吡格雷预先治疗的效果JAMA.2002,288:2411-24203.氯吡格雷预先治疗氯吡格雷预先治疗的时机0.40.60.81.01.2hazardratio（95%CI）3to<6hrs7.97.08936to24hr5.89.4851RRR-13.4P=NSRRR38.6P=0.05RRR18.5P=0.23overallCREDOresultsnPT-clopidogrel*No-PT*events（%）No-PTbetterPT-clopidogrelbetterPT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiesSteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA,2002,288:2411-2420timeafteradministration(hours)0424481006020IMuller.Heart.2001;85:92-93.ticlopidine2x500mg,then250mgbidclopidogrel300mg,then75mgqdclopidogrel600mg,then75mgbid%of20µMADP-inducedaggregation氯吡格雷负荷量：300mgvs600mg0氯吡格雷负荷量沈阳军区总医院的经验300mg2001.102003.12003.22004.7600mg309pts，回顾性资料316pts，前瞻性资料ACS病人入院72h内行PCI首次PCI至少植入1枚支架killipIII~IV均可入选ASA300mg/d30d氯吡格雷维持量150mg/d5~7d韩雅玲,等.中国介入心脏病学杂志,2005,48:9-122.60.9702.63.600.630.320.320.9500.511.522.533.54SATdeathMIUTVRMACE%patients300mg600mgP=0.003P=NSP=NSP=0.027P=0.01930天主要终点（n=309）（n=316）韩雅玲,等.中国介入心脏病学杂志,2005,48:9-120.320.640.320.974.850.320.950.321.273.480123456颅内出血主要出血次要出血主要/次要出血轻微出血300mg（n=309）600mg（n=316）ALLP=NS（%）30天次要终点韩雅玲,等.中国介入心脏病学杂志,2005,48:9-12ARMYDA-2试验1240246810121430天MACE（%）patients300mgn=129600mgn=126P=0.0414.77.1012345678穿刺部位血肿P=0.56PCI术前氯吡格雷负荷量300mgvs600mgSciascioGD,ACC,2005（%）patientsPCI术前氯吡格雷负荷量300mgvs600mgSciascioGD,ACC,200526444614263001020304050CK-MB2XTnImyoglobin（%）patientsP=0.036P=0.004P=0.015ARMYDA-2试验300mgn=129600mgn=126300mg600mg美国胸科医师协会（ACCP）PCI术后抗栓治疗指南（2004.9）[1]欧洲心脏病学会（ESC）PCI指南（2005.3）[2]支架植入术前≥6h建议使用氯吡格雷300mg负荷量支架植入术前＜6h建议使用氯吡格雷600mg负荷量[1]CHEST,2004,126(3suppl):576s-599s[2]EuroHeartJ,2005,26:804-847氯吡格雷负荷量：最新的专家共识和指南4.ASA和氯吡格雷抵抗ASA抵抗定义临床应用ASA不能防止患者发生血栓并发症实验室ASA对血小板一种或多种功能没有抑制检测常规血小板功能检查、血栓弹性描记法、腺苷酸测定、PFA-100、流式细胞法发生率5%~45%GumPA,etal.JAmCollCardiol,2003,41:961-965ASA抵抗病人临床心血管事件发生率增高P=0.03notaspirinresistant，n=309aspirinresistant，n=17daysaftertreatmente%death,MI,CVA质疑“ASA抵抗”部分“ASA抵抗”可能是非特异性的治疗失败，不能指望一种药物能够预防所有心血管事件“ASA抵抗”实际上是不同个体因为各种不同原因对ASA治疗的反应性降低建议用“治疗反应变异”描述对ASA反应的差异性坚持ASA在二级预防中的应用Hennekens.Circulation,2004,110:1706定义氯吡格雷抵抗ΔADP诱导的血小板聚集率%基线值—%用药后值＜10%10~30%＞30%抵抗反应低下敏感Δ受体（P-选择素）阳性率%基线值—%用药后值<10%氯吡格雷抵抗并不少见！试验n病人剂量（mg）发生率1.JInternMed,2002,252:2332.Circulation,2003,107:29083.ThrombHaemost,2003,89:7834.EurHeartJ,2003,24:193(abs)5.Circulation,2004,109:3171Jaremo118PCI300/7528%Gurbel292PCI300/7531~35%Mueller3105PCI600/755~11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%总计5015~35%ASA和氯吡格雷抵抗的处理去除可能有拮抗作用的药物加大氯吡格雷用药剂量改用其他抗栓药物治疗ASA抵抗：氯吡格雷、西洛他唑氯吡格雷抵抗：ASA、西洛他唑、低分子肝素5.新型抗血小板药物糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟抑制血管平滑肌细胞增殖改善内皮功能动脉硬化进展血管内皮异常血管扩张作用抗血小板作用血流、代谢障碍血栓高危状态（1）生物活性多样的药物—西洛他唑100ptsSCAPCI随机分组西洛他唑100mg,bid6个月阿司匹林100mg,qd6个月噻氯匹啶250mg,bid4周阿司匹林100mg,qd6个月试验组（n=50）对照组（n=50）前瞻性、随机、对照、单盲设计对比西洛他唑和噻氯匹啶对冠脉支架术后长期疗效的影响西洛他唑对PCI病人术后长期疗效的影响——沈阳军区总医院单中心资料0.00.02.013.02.016.02.08.08.023.4036.00510152025303540心性死亡心梗中风血运重建SATMACCEpatients（%）cilostazoln=50ticlopidinen=50P=0.023P=NS*西洛他唑组1例死于肺癌*ITT分析3年随访主要不良心脑血管事件西洛他唑对PCI病人术后长期疗效的影响——沈阳军区总医院单中心资料3年累计无事件生存（Kaplan-Meire）曲线西洛他唑对PCI病人术后长期疗效的影响——沈阳军区总医院单中心资料logrankP=0.0275cilostazolticlopidineMonthsfromrandomizationcumulativeEFS设计:(1)多中心随机双盲临床研究(2)美国19个中心，705例患者CRESTcilostazolrestenosistrialPCI西洛他唑100mgbid+阿司匹林+氯吡格雷安慰剂+阿司匹林+氯吡格雷6个月:随访冠脉造影和临床事件P=0.0006支架内再狭窄率西洛他唑安慰剂20.9%34.6%总再狭窄率病变节段再狭窄率西洛他唑安慰剂P=0.003820.1%31.4%支架内再狭窄率西洛他唑西洛他唑安慰剂安慰剂糖尿病病人再狭窄率病变节段再狭窄率P=0.0117.0%37.0%P=0.01315.3%34.3%P=0.0317.7%34.9%P=0.0617.7%32.3%支架内再狭窄率西洛他唑西洛他唑安慰剂安慰剂病变节段再狭窄率小于3mm血管再狭窄率西洛他唑：在冠心病的应用与展望近期需外科手术者（半衰期短）ASA和氯吡格雷的替代治疗血小板数量少或功能下降时的抗血小板治疗DM、外周、脑血管病人的抗血小板治疗预防支架内再狭窄？三联抗血小板治疗（ASA+氯吡格雷+西洛他唑）疗效？安全性？（2）第3代ADP受体拮抗剂——prasugrel（CS747，LY640315）需经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍ACC,2005JUMBO-TIMI26试验选择性PCI围术期prasugrel与氯吡格雷应用比较ACC,2005n=200n=200n=250n=250studydruginlab;stratifyforGPllb/lllaprasugrelprasugrelprasugrelclopidogrel（n=900）prasugrel与氯吡格雷的安全性和疗效相似30天非CABG显著出血事件30天MACCEACC,2005JUMBO-TIMI26试验（3）静脉用短效抗血小板药物——cangrelor（AR-C69931MX）ATP类似物，ADP受体（P2Y12）拮抗剂血浆半衰期短，仅为5~9min20min后血小板功能恢复正常ACC,2005cangrelorII期临床试验cangrelor在PCI围术期应用的疗效与安全性与IIb/IIIa拮抗剂相近ACC,2005Abciximab（n=94）Cangrelor（n=105）小结抗血小板治疗是预防冠心病动脉粥样硬化血栓事件的关键ASA是抗血小板治疗的基础，适用于所有无禁忌证的病人氯吡格雷作为抗血小板一线药物可应用于所有PCI病人氯吡格雷在冠心病非PCI病人的常规应用有待更多证据GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对高危PCI病人有益预先抗血小板治疗有助于降低PCI围术期风险长期抗血小板治疗有助于提高PCI远期疗效ASA和氯吡格雷抵抗应引起充分重视西洛他唑可能预防再狭窄并有利于降低心脑血管事件率