氨丁三醇奥扎格雷注：4类新药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。属注册分类4的，应当提供与已上市销售药物比较的药代动力学、主要药效学、一般药理学和急性毒性试验资料，以反映改变前后的差异，必要时还应当提供重复给药毒性和其他药理毒理研究资料。如果改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素）而制成的药物已在国外上市销售，则按注册分类3的申报资料要求办理。属注册分类3和4的，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。奥扎格雷是由日本Ono和Kissei药品工业株式会社合作研究于1988年首次上市的抗血栓药。美国FDA和欧盟EMEA药监局都没有“氨丁三醇奥扎格雷”的产品信息。日本国立医药品食品卫生研究所（JAN）只有奥扎格雷钠、盐酸奥扎格雷两个品种。日本原研厂家产品情况：1）小野薬品工業株式会社经查询该公司网站及公布的销售及财务报告，目前ONO小野薬品工業株式会社没有奥扎格雷的制剂产品。2）キッセイ薬品工業株式会社经查询，目前Kissei薬品工業株式会社生产销售两种奥扎格雷的制剂产品（奥扎格雷钠ozagrelsodium治疗急性脑血栓形成、盐酸奥扎格雷ozagrelhydrochloride治疗支气管哮喘）。另外，该公司正在开发（II期）奥扎格雷用于干眼症（角膜和结膜上皮修复）氨丁三醇奥扎格雷注射液（OzagrelTromethamineInjection）本发明提供了一种稳定的具有抗血小板聚集和解除血管痉挛作用的水溶性良好的奥扎格雷盐，并将该盐制备成适合于临床应用的组合物。这种新的化合物即奥扎格雷氨丁三醇，所述的奥扎格雷与氨丁三醇在溶剂中反应制得，该化合物水溶性好，长期稳定性强，具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用。奥扎格雷氨丁三醇盐，其结构为：奥扎格雷是一种血栓素合成酶抑制剂，能够特异性的抑制血栓素合成酶，具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用，能够抑制脑血栓形成和脑血管痉挛，可用于蛛网膜下腔出血手术后脑缺血症状的改善。由于奥扎格雷的水溶性较差，因此目前临床上使用较多的是奥扎格雷钠盐的注射液，但是奥扎格雷在水溶液中不稳定，可异构化后生成顺式咪唑甲基肉桂酸，并且奥扎格雷钠水溶液在玻璃容器中长期放置会产生不溶异物(Jpn.J.Pharm.HealthCareSci.2005，31(9)，761-767。本发明的第一个目的在于提供了一种化合物即奥扎格雷氨丁三醇，该化合物具有抗血小板聚集和解除血管痉挛的作用，水溶性好，长期放置其稳定性强的优点，且该化合物容易制备，其纯度高、收率高。本发明的另一个目的在于提供一种稳定的具有抗血小板聚集和解除血管痉挛作用的水溶性良好的奥扎格雷氨丁三醇的制备
方法
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，该方法反应条件温和，制备工序简单，原
材料
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简单廉价。本发明的第三个目的在于提供了一种将奥扎格雷氨丁三醇制备成适合于临床应用的药物组合物，该药物组合物的剂型可以为小水针、大输液、注射用冻干粉针或注射用无菌粉针。该化合物溶于水，且长期稳定性能好。该化合物是由奥扎格雷与氨丁三醇进行反应而制得，从氨丁三醇结构分析，含有三个羟基，亲水性很强，奥扎格雷与氨丁三醇结合成的奥扎格雷氨丁三醇的溶解性能大大提高，解决了奥扎格雷水溶性差的问
题
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。奥扎格雷氨丁三醇结构中，该结构很稳定，其注射液长时间放置不产生可见异物，从而避免了临床使用过程中的一些可能引入污染的环节。本发明使用的合成原料氨丁三醇适用于酸血症，有研究表明高尿酸血症与脑血管病之间存在线性关系，高尿酸血症导致脑血管病的机制尚未完全明确，由于奥扎格雷与氨丁三醇相互之间治疗协同作用，所以本发明的奥扎格雷氨丁三醇具有更强的抗血小板聚集和解除血管痉挛作用。本发明提供的奥扎格雷丁三醇在保证药效不变、甚至更好的前提下，其水溶性好，长期放置的稳定性强等优点。该化合物是由奥扎格雷与氨丁三醇在溶剂中反应制得。该反应所用的原料便宜且易的，反应物之间的反应进行的程度高，反应条件温和，收率很高，且得到奥扎格雷氨丁三醇的纯度高，可达到99.8％。
浙公网安备 33021202002483