细胞膜与信号转导

细胞膜与信号转导PartOne细胞膜与信号转导的概念和基本介绍信号转导是指细胞通过细胞表面或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，细胞外信号转导为细胞内信号，最终引起细胞生理反应或诱导特定基因表达的过程。每个细胞在机体内并非孤立地存在，而是不断受到其生活环境中各种理化因素的影响。各种信号，如化学、机械、电刺激信号，一般首先作用于细胞膜，膜上某些特异性蛋白质能选择性地接受某种特定信号，引起细胞膜两侧电位变化或细胞内发生某些功能改变；细胞膜的这种作用称为跨膜信号转导功能。细胞信号转导分为三个阶段：1、感受即靶细胞对来自于细胞外的信号分子的应答（检测）。当信号分子与细胞膜上的受体蛋白特异性相互作用后，引起受体蛋白的活性或构象等发生某种变化，进而下游的信号转导过程。2、信号转导——信号的转换：即将信号分子转化为一种能产生特异性细胞应答的形式。——信号转导通常需要一系列不同分子的参与，呈现级联放大形式。3、应答——被转导的信号引发特异的生理生化过程的改变。因此，细胞信号转导过程可有助于一些关键性细胞活性在恰当的时间、适合的细胞以及与其它细胞协调地发生。细胞信号转导的基本路线：细胞外信号受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞应答反应信号分子（Signalmolecule）信号分子：信息传递物质（物理和化学）。大多数是由细胞分泌的化学信号，包括：1.激素：雌激素、睾丸酮、胰岛素、肾上腺素、胰高血糖素等2.神经递质：乙酰胆碱、GABA、5-羟色胺3.局部化学介质：表皮生长因子（EGF）、神经生长因子（NGF）、NO现在一般将细胞外信号分子称为第一信使；当配体与细胞膜上特异受体结合后，通过膜受体发生信号转导，在细胞内产生的小分子物质称为第二信使。受体（receptor）是一种能与细胞外专一信号分子（配体）结合引起细胞反应的生物大分子。分为细胞内受体（intracellularreceptor）和细胞膜受体（cellmembranereceptor）膜受体的分类根据膜受体的结构与功能的不同，分为：离子通道偶联受体G蛋白偶联受体酶偶联受体受体与信号分子结合的特点：特异性：有选择地与特定的配体结合。高亲和力：极低浓度即可识别。饱和性：细胞上的受体数目是有限的。可逆性：配体可从受体上解离。特定的组织定位：受体的组织特异性。信号转导通路一、膜受体介导的信号转导：cAMP-蛋白激酶途径Ca2+-依赖性蛋白激酶途径cGMP-蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径核因子途径TGF-β途径二、胞内受体介导的信息传递：胞内受体核内受体胞浆内受体配体类固醇激素甲状腺激素类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程PartTwo细胞膜上的信号转导发展现状细胞膜上信号转导——脂筏浮舰蛋白-1(flotillin-1)浮舰蛋白(flotillin)是细胞膜上一类高度保守的脂筏标记蛋白，且广泛存在于体内不同的组织和细胞。浮舰蛋白在细胞信号转导、细胞黏附、细胞骨架重构、胞吞等生物过程中发挥重要作用。近年研究发现，浮舰蛋白-1(flotillin-1)与肿瘤的发生、发展及转移关系密切。浮舰蛋白概述浮舰蛋白因位于质膜的脂筏区而得名，于1997年被Schulte和Bickel等两个研究小组分别独立发现，由浮舰蛋白-1和浮舰蛋白-2组成。浮舰蛋白家族中的蛋白质进化上高度保守，鼠和人的浮舰蛋白同源性高达99%。研究表明，浮舰蛋白在细胞信号转导、细胞黏附、细胞骨架重构、胞吞等生物过程中发挥重要作用。例如，浮舰蛋白参与小鼠NPC1L1介导的胆汁胆固醇的重吸收和脂质的稳定，能调节肌球蛋白IIa的活力来控制伪足形成。浮舰蛋白-1功能浮舰蛋白-1高度保守且在体内广泛存在，是组成跨膜蛋白靶向转运分选平台的脚手架蛋白。研究显示，浮舰蛋白-1不仅为与其它质膜蛋白质之间的相互作用提供平台，而且在调节轴突再生、质膜转运、细胞分裂、内吞、T细胞激活以及膜受体信号传导等方面也发挥重要作用。浮舰蛋白-1与肿瘤近来研究发现，浮舰蛋白-1的表达增高与多种肿瘤的发生、发展密切相关。随浮舰蛋白-1的表达水平升高，患者肿瘤的恶性表型更加明显。敲除浮舰蛋白-1会使FOXO3a转录上调，进而抑制细胞增殖和肿瘤形成。随浮舰蛋白-1表达水平升高，肿瘤的临床进展越趋向恶性，出现淋巴结转移的可能性增大预后更差。ESCC癌细胞浮舰蛋白-1的表达水平越高，其侵袭能力越强，用顺铂处理后的癌细胞抗凋亡能力也增强。问题与展望浮舰蛋白-1是脂筏的一种标记蛋白，而且还作为脂筏的脚架蛋白，为其他一些蛋白质之间的相互作用提供平台。近期研究发现，浮舰蛋白-1的高表达和其靶向结合的miＲNA表达水平同多种肿瘤生长、TNM分期、侵袭转移、预后复发密切相关。进一步研究表明，浮舰蛋白-1通过参与NF-κB、EGFR、Akt/FOXO3a等多条信号传导途径调控肿瘤进程演变，但关于其确切的生理功能仍然不清楚。随着人们对浮舰蛋白-1研究的深入，通过靶向治疗和脂筏定位技术，将会为肿瘤治疗提供一种新的思路和方法，具有重要的理论意义和实际应用价值。脂筏微域内CD59趋引CBP蛋白介导T细胞下游信号的转导研究探讨Cbp(Csk—bindingprotein)在Jurkat细胞中的过表达对其生物学功能的作用，以及GPI锚定蛋白CD59通过Cbp对细胞的效应机制。近年来研究发现，造血生成细胞等多种组织细胞表面广泛表达CD59，尤其在淋巴性白血病细胞表面。CD59分子是一种糖基磷脂酰肌醇锚固蛋白，其以脂微区的聚合形式分布在细胞的表面，近年来发现它作为信号传递分子诱导T淋巴细胞活化。实验目的我们构建了增强型绿色荧光蛋白EGFP作为 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基因的Cbp过表达慢病毒载体，观察Cbp、CD59在不同效应状态下于细胞膜上的定位变化。同时研究Cbp对CD59介导的T淋巴细胞信号转导的影响及两者相互作用机制。实验方法1.病毒转染2.免疫荧光3.细胞活化增殖检测4.细胞发生凋亡情况检测5.Westernblot法检测CSK、LCK、ZAP-70、FYN蛋白在各组细胞中的表达情况6.统计学分析结果讨论科研人员通过对两者分子的蛋白结构和功能分析后认为，CD59之类的GPI锚固蛋白类分子极可能会通过对CBP分子进行酯酰化作用而趋化CBP分子进入脂微区参与信号的转导。同时研究Cbp对CD59介导的T淋巴细胞信号转导的影响及两者相互作用机制。实验结果显示，Cbp蛋白的数量、定位或是功能的不同都能引起信号转导的变化；Cbp参与了Src家族激酶的负反馈调节，在T淋巴细胞增殖中起到下调作用，同时推测了在T细胞信号转导通路上CD59可能为Cbp提供棕榈酰化基团而发生磷酸化。PartThree有关细胞膜的疾病细胞信号转导与疾病信息分子异常：细胞信息分子过量或不足．如胰岛素生成减少、产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等，可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。受体信号转导异常：受体的数量、结构或调控功能改变，不能正确介导信息介子信号的病理过程。G蛋白信号转导异常；由于靶器官对信号反应性引起的疾病。细胞内信号的转导异常涉及信号分子和信号蛋白，如Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。细胞钙离子的浓度异常，可通过信号转导途径，引起组织损伤，多个环节细胞信号转导异常在疾病的发生、发展中起重要作。水通道蛋白与肿瘤癌细胞的所有这些生命活动都离不开水的微环境和参与，癌细胞比正常细胞更需要水分子的快速跨膜转运。脑胶质瘤中水通道蛋白的表达明显增多。脑胶质瘤属神经上皮组织的肿瘤，多伴有脑水肿的发生。水通道蛋白在肿瘤组织中的表达上调能增强水肿液的吸收率，成为清除肿瘤及瘤周组织多余细胞间液的主要通道。高血压发病中的离子通道机制细胞膜离子转运系统异常：血管平滑肌细胞有许多特异性的离子通道，载体和酶，组成细胞膜离子转导系统，维持细胞内外Na、K、Ca2浓度的动态平衡状态。细胞膜离子转运系统异常有遗传性和获得性，包括钠泵活性降低，Na、K协同转运缺陷、细胞膜通透性增强、钙泵活性降低，导致细胞内Na、Ca2浓度升高，膜电位降低，激活平滑肌细胞兴奋一收缩耦联，使血管平滑肌收缩反应性增强，平滑肌增生肥大，血管阻力增高，血压升高。而钙通道阻滞剂降低血压作用在于阻滞细胞外钙离子经电压依赖L型钙通道进入血管平滑肌细胞内，减弱兴奋一收缩耦联、降低阻力血管的收缩反应性而降低血压。红细胞膜骨架与疾病红细胞膜骨架是结构完整而精细多变的统一体，当其成分异常或功能障碍时就可发生疾病。细胞骨架异常，如先天性溶血性球形(或椭球形)细胞增多症患者。红细胞膜缺乏锚蛋白，并因此而引起血影收缩蛋白减步，使膜骨架和膜脂、膜蛋白间相互作用减弱，在自身免疫溶血性贫血的患者中，存有一种新的抗4．1蛋白的自身抗体”，能使细胞溶解。当先天性溶血性贫血患者伴有后天的循环系统痰患刚，可出现威胁生命的溶血性贫血而导致球形细胞的形成。溃疡性结肠炎患者血小板膜糖蛋白工b／Ⅸ／V复合物与疾病严重程度、血小板激活的相关性溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)是一种慢性肠道炎症性疾病。在UC中血小板数量的升高和功能异常不仅是机体高凝状态和并发血栓的决定性因素，而且参与了UC的炎症反应，因此血小板激活状态可以作为UC活动程度的指标。GPIb／Ⅸ／V复合物是一种重要的血小板膜糖蛋白，在血小板粘附和聚集中发挥重要作用。血小板激活时GPlb／Ⅸ／V复合物在血小板膜表面的分布会发生变化。细胞膜“脂筏’’的相关疾病脂筏与红细胞相关疾病脂筏与心血管疾病脂筏与肿瘤脂筏与阿尔茨海默症脂筏与肌营养不良症脂筏与肺部疾病脂筏与朊病病毒PartFour医学应用与发展前景研究和设计以细胞信号转导过程，尤其是细胞膜信号转导过程为靶的药物和疾病治疗方法,已经成为临床医学和药物产业的新领域。近年来得到很大的发展,其中有的比较成熟,针对性强,疗效也比较肯定;有的药物已经成为产品,在临床上广为使用;有的虽然很不成熟,但表现出很大的应用潜力和广阔的应用前景。CST和疾病关系的研究是当前生命科学研究的一个热点,随着研究的不断深入,不仅阐明了多种遣传疾病的发生机制,而且证实了许多危重病,如炎症、感染、心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等的发病与信号转导异常有着密切的关系。信号转导细胞膜的信号转导作为一个研究热点，在医学上有着广阔的发展前景与巨大的应用前景。这里举几个典型例子，以让大家对此有个基本了解。信号转导与癌症信号转导对癌症的意义信号转导通路对治疗肺癌的现实意义对中医药抗肿瘤治疗的推进作用信号转导中的重要蛋白G蛋白能与GDP或GTP结合,并具有GTP酶活性,。小分子量G蛋白参与了细胞的生长、分化、增殖、蛋白转运、膜泡运输,以及细胞的胞吞和胞吐等一系列重要的细胞生命活运过程。Ras蛋白是沟通受体与胞浆内激酶联系的枢纽。当小分子量G蛋白及其基因发生突变,就会引起疾病的发生。Ras就是一种参与肿瘤发生的G蛋白,当G蛋白发生持续性特异性突变时就会引起细胞癌变。在结肠和直肠癌发生中,Ras癌基因激活的发生频率明显较其他基因高,这一新现象具有重要的临床意义。此外，过去发现的G蛋白异常导致的病还有霍乱和百日咳。恶性肿瘤本质上是一种基因病,导致基因癌变发生是细胞受多种癌变信号作用的结果。随着肿瘤分子生物学研究的深入,肿瘤的发生、发展、转移的机理及规律已逐渐被人们认识。细胞信号转导系统的研究又为疾病新疗法和新一代药物的设计提供了新的思路和作用靶点,以纠正信号转导异常为目的的药物设计已成为近年来的研究热点。中医药治疗肿瘤已经取得了较好的疗效,从分子生物学中信号转导角度研究中医药抗肿瘤的机制已经积累了大量的资料。当细胞膜信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长、分化、代谢及生物学特征异常，从而引起各种疾病甚至肿瘤的发生。最近研究发现，当体内存在着阻断一条信号转导通路级联效应后，另一条信号通路被激活的代偿循环，因而学者认为多种通路的联合阻断可能有更好的抑瘤效果。肺癌发生的分子机制非常复杂，弄清楚以上通路的信号转导过程对于进一步了解肺癌的发生发展机制以及新药研制具有十分重要意义。多数信号转导抑制剂属于细胞稳定剂，仅能控制肿瘤生长而不能彻底杀灭肿瘤细胞，故此类药物要与常规化疗、放疗等联合使用才可能达到更好效果。由于肺癌细胞含有复杂的信号转导通路，一条通路可能与另一条信号通路间存在广泛交叉从而形成信号转导通路间复杂的“网络”，因而将来的研究方向应该是多方向，多靶点联合治疗。阿兹海默症的治疗细胞膜表面受体的一种，G蛋白偶联受体(GPCR)作为体内最大的蛋白质超家族,通过结合和调节G蛋白活性,参与体内几乎所有的生理进程,成为多种药物的重要作用靶点。目前针对阿尔茨海默病的GPCR靶点通路和相关药理学研究尚比较缺乏,研究GPCR与阿尔茨海默病之间的关系,对于指导开发以GPCR为靶点的阿尔茨海默病治疗药物具有重要意义。TheEnd