08核苷酸代谢v说课讲解

核苷酸代谢MetabolismofNucleotides核苷酸的生理功能作为核酸合成的原料:dATP、dGTP、dCTP、dTTP——DNA的合成原料；ATP、GTP、CTP、UTP——RNA的合成原料。体内能量的利用形式：ATP、GTP（蛋白质合成）、UTP（糖原合成）、CTP（磷脂合成）参与代谢和生理调节：如cAMP是第二信使，也作为效应剂参与调节。AMP、ADP、ATP均可作为效应剂。构成辅酶：腺苷酸可参与组成NAD＋、FAD、辅酶A等。活化中间代谢物：如UDPG、CDP－胆碱等、SAM、PAPS等。胰、肠核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸单酯酶）H2O磷酸核苷碱基戊糖（或戊糖-1’-磷酸）核苷磷酸化酶（nucleosidephosphorylase）核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）核苷水解酶（nucleosidehydrolase）H2OH3PO4单核苷酸核苷酸代谢概况合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)分解代谢第一节核苷酸合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是主要合成途径。主要在肝脏进行，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。嘌呤核苷酸的结构GMPAMP（一）嘌呤核苷酸的从头合成过程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺——酰胺基NN10——甲酰四氢叶酸天冬氨酸——α-氨基N甘氨酸二氧化碳IMPH2N-1-R-5´-P（PRA)（5´-磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶（PRPPK）①谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶(GPAT)②③～111、IMP的合成过程③④⑤⑥③GAR合成酶④转甲酰基酶⑤FGAM合成酶⑥AIR合成酶①②7891011嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）IMP的合成要点：在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤环；PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成。是5-磷酸核糖的活性供体；PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶。IMP是AMP和GMP的前体。2、AMP和GMP的生成①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶目录AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶3、ATP和GTP的生成：无意义4、脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行（N代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf A、G、U、C等碱基）4种NDP（A、G、C及U）经还原反应生成4种相应的dNDPdNDP+ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SSNADP+NADPH+H+硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）脱氧核苷酸的生成IMPAMPGMPADPGDPATPGTPdADPdATPdGDPdGTP嘌呤核苷酸合成小结从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节目录嘧啶核苷酸的结构（二）嘧啶核苷酸的从头合成1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸嘧啶合成的元素来源天冬氨酸GlnCO22.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPCDPdUDPUDPUTPCTPdCDPdCTPdTTPdUMPUMPdCMPdTMPdTDP嘧啶核苷酸合成小结从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-补救合成途径(salvagesynthesispathway)：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。这是次要合成途径。脑、骨髓等只能进行此途径。磷酸核糖转移酶核苷激酶参与补救合成的酶腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi合成过程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及神经系统症状为特征，又称自毁容貌症。HGPRT缺陷引起Lesch–Nyhan综合征第二节核苷酸分解代谢（一）嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖AMPIMPGMPH2ONH3AMP脱氢酶AMPdeaminaseNADP+NADPH+H+NH3GMP还原酶GMPreductaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷adenosine次黄嘌呤核苷inosine鸟嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脱氨酶adenosinedeaminasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylasePi核糖1’磷酸核苷磷酸化酶nucleosidephosphorylase次黄嘌呤鸟嘌呤目录体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行。次黄嘌呤鸟嘌呤H20+NAD+NADH+H+黄嘌呤脱氢酶xanthinedehydrogenase黄嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O鸟嘌呤脱氨酶guanosinedeaminaseH2ONH3黄嘌呤xanthine黄嘌呤氧化酶xanthineoxidaseO2+H2OH2O尿酸uricacid嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPI（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。黄嘌呤氧化酶是需氧脱氢酶。是尿酸生成的一个主要酶。血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸。正常成人血浆尿酸含量约为0.12～0.36mmol/L。肾是尿酸及其盐的排泄器官。当血中尿酸含量超过0.64mmol/L时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout）。痛风症可能是一种多基因病该病发病有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GPAT)、葡糖-6-磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤脱氢酶(XDH)。痛风症——血中尿酸含量过高，尿酸盐晶体沉积大部分病人的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少所至，只有10%的患者是尿酸生成过多。葡糖-6-磷酸酶缺陷时，G-6-P转化成葡萄糖过程受阻，G-6-P转向磷酸戊糖途径生成过多的5’-磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。HGPRT有部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障碍，产生的IMP、GMP、GDP减少，对嘌呤核苷酸从头合成途径中负反馈抑制减弱，导致嘌呤核苷酸从头合成增多。鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇临床上用别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。痛风症的治疗机制（二）嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生第三节核苷酸抗代谢物一、嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。8-azaguanine，8-AG6-mercaptopurine，6-MP6-thioguanine，6-TG6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤嘌呤类似物次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-MP可在体内经磷酸核糖化生成6MP核苷酸，并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应；直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)，使PRPP分子中的磷酸核糖不能向鸟嘌呤及次黄嘌呤转移，阻止了补救合成途径。氮杂乙酰丝氨酸（azaserine，ASE）N+NCH2COOCH2CHNH2COOH谷氨酰胺（glutamine）NH2COCH2CH2CHNH2COOH6-重氮-5-氧正亮氨酸（diazonorleucine，DAL）NCH2COCH2CH2CHNH2COOHN+氨基酸类似物主要有氮杂丝氨酸等。化学结构与Gln相似。可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。NNNNNH2NH2CH2NRCNHCOOHCHCH2CH2COOHORHRCH3叶酸类似物氨蝶呤Aminopterin,APMethotrexate,MTX氨甲蝶呤主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目录二、嘧啶核苷酸的抗代谢物1.定义:一些嘧啶、氨基酸或叶酸类似物,主要以竞争性抑制或以假乱真等方式干扰或阻断嘧啶核苷酸代谢,从而进一步阻止核酸及蛋白质的生成.2.分类及作用机制嘧啶类似物：主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)氨基酸类似物：氮杂丝氨酸能抑制CTP的生成。叶酸类似物：氨蝶呤、氨甲蝶呤使dUMP不能利用一碳单位甲基化成dTMP。某些改变了核糖结构的核苷类似物：阿糖胞苷等抑制CDP还原成dCDP，而影响DNA的合成。UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸复习思考 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 1.概念：（1）从头合成途径（2）补救合成途径（3）核苷酸的抗代谢物2.试完成下列反应：（1）IMP→AMPS→AMP（2）IMP→XMP→GMP（3）UTP→CTP（4）dUMP→dTMP3.AMPC6、GMPC2及CTPC4的氨基和dTMPC5的甲基供体各是什么？4.试从合成原料及合成程序方面比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点。5.试述PRPP在核苷酸代谢中的重要性。6.氨甲酰磷酸合成酶（CPS）Ⅰ和Ⅱ有何区别？7.脱氧胸腺嘧啶核苷酸、脱氧核糖核苷酸和胞嘧啶核苷酸各在几磷酸水平上合成的？8.嘌呤碱、尿嘧啶、胞嘧啶及胸腺嘧啶的代谢终产物各是什么？