纯红细胞再障与促红素

纯红细胞再障与促红素的应用 梅长林 第二军医大学长征医院 解放军肾脏病中心 纯红细胞再障与促红素的应用 (Pure red cell aplasia, PRCA) 纯红细胞再障概述，临床 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现及诊断 纯红细胞再障的系列报道 促红素品名及区别 纯红细胞再障发生机制及影响因素 纯红细胞再障的处理 纯红细胞再障概述 在70年前就有报道 一种少见病，与多种疾病有关。但还没有发病率的确切数据 一种血液病，有以下几方面的特征 正细胞正色素性贫血 网织红细胞减少 具有原幼红细胞几乎消失而其他两系正常的骨髓像 Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 纯红细胞再障概述 近年来(1998)出现了应用促红素的慢性肾衰病人中发生纯红细胞再障(PRCA)的报道 大多与应用促红素α(Eprex®)有关 病因是在体内产生了抗红细胞生成素中和抗体 Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585 Casadevall and Mayeux N Engl J Med 2002;346:1585 (correction N Engl J Med 2002;347:458) 纯红细胞再障临床表现 促红素治疗相关性PRCA ↓ 促红素治疗效果下降，血红蛋白水平下降 ↓ 病人发生严重贫血，需依赖于输血 纯红细胞再障诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 只有通过行骨髓涂片和血细胞计数才能明确诊断 需符合以下特征性表现： 正细胞正色素性贫血 网织红细胞计数< 10,000/mm3 骨髓象中的原幼红细胞几乎消失(< 5%) 原幼红细胞在早期即发生成熟障碍 能检测出特异性的抗促红细胞生成素抗体 Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585 (correction N Engl J Med 2002;347:458) 纯红细胞再障的系列报道 2002年11月 考虑到40例有关应用Eprex®后出现PRCA的 病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 后，欧盟 要求 对教师党员的评价套管和固井爆破片与爆破装置仓库管理基本要求三甲医院都需要复审吗 把对Eprex®的警告加入SmPC 2002年2月 Casadevall等在NEJM的文章中描述了13个PRCA病人的 抗促红素中和抗体 2002年5月 FDA NEJM信函中报道了从1997年7月到2001年12月期 间的82个病例 - 其中4例发生在美国国内，为应用促红素α(Eprex®)之后 - 另外78例发生在欧洲，为应用促红素α（Eprex®） 之后 Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585 纯红细胞再障的系列报道 2002年5月 FDA在NEJM上的信中指出：促红素的用药剂量与纯红 细胞再障的发生无关 2002年5月 Casadevall和Mayeux在NEJM上报道了从欧洲，澳大利 亚，加拿大的39例病人血清中检测出抗促红素中和抗体 - 38例应用了促红素α(Eprex®) - 只有1例应用促红素β(罗可曼®) Casadevall et al N Engl J Med 2002;346:469-475 Casadevall and Mayeux N Eng l J Med 2002;346:1585 (correction N Engl J Med 2002;347:458) 纯红细胞再障的系列报道 ~ 02年5月31日 在应用Eprex®后共有141例可疑PRCA病 例，114例确诊病例 - 与通过静脉或皮下给药应用Eprex®有关 - 通过皮下给药途径的发病率高 Johnson & Johnson 2002 促红素α相关性PRCA的病例报告 Johnson & Johnson Gershon et al N Engl J Med 2002;346:1584-1585 Johnson & Johnson 2002 在此期间内美国以外未被报道的有9例 图表2 5 1997 5 10 8 20 9 40 9 80 至02年5.31 120 Epogen-相关性 Eprex-相关性 累积病例数：MedWatch 病例数 Sheet1 1997 1998 1999 2000 2001 5 5 8 9 9 10 20 40 80 120 Sheet1 Epogen-相关性 Eprex-相关性 累积病例数：MedWatch 病例数 Sheet2 Sheet3 促红素品名及区别 促红素α Eprex® 安进公司，美国销售 Procrit 强生公司，美国销售(肿瘤) Eprex® 强生公司，美国以外 ESPO 日本麒麟 日本、中国 促红素β 罗可曼(Recormon) 罗氏公司，东南亚 (neocormon)欧洲 罗可曼®和Eprex® -显著差异 活性成分 结构 药物动力学和药效学特性 生物学特性 配方 贮藏和使用的特殊 注意事项 软件开发合同注意事项软件销售合同注意事项电梯维保合同注意事项软件销售合同注意事项员工离职注意事项 活性成分的区别 结构 促红素β和促红素α主要是碳水化合物的结构和异构体构成的差别 促红素β有6 ~ 7个异构体，促红素α有5个异构体 促红素β碱性异构体的比例比促红素α多 Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89 用IEF比较异构体的构成 Storring et al Br J Haematol 1998;100:79-89 活性成分的差别 皮下给药后的药物动力学和药效学特性 促红素β的半衰期更长 促红素β的血清浓度明显高于促红素α 促红素β的网织红细胞反应明显高于促红素α 生物学特性 促红素β有更高的生物学活性 Storring et al Br J Haematol 1998;110:79-89 Halstenson et al Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712 小结：活性成分的差别 促红素β有不同的生物学、药物动力学和药效学特性 促红素β比促红素α半衰期长，血清浓度和网职红细胞反应显著高于促红素α 纯红细胞再障发生机制 多种因素(配方、储存) ↓ 促红素集聚或三维机构改变 ↓ 促红素抗原性改变 ↓ 刺激机体产生产生抗促红素抗体 ↓ 抗体与促红素结合，促红素耗减 ↓ 纯红细胞再障 影响纯红细胞再障的因素 配方的影响 皮下注射的作用 贮藏条件的影响 配方的影响 蛋白质具有三维结构，如果剂型没有充分稳定化，就容易使之在溶液中具有不稳定性 不稳定性导致三维构象的改变，从而发生蛋白质的集聚或者断裂 可能改变蛋白质的免疫原性和效能 配方的影响 促红素是一种强有力的激素，给药浓度非常低 如果没有成分稳定化，可能发生集聚或变性 免疫原性增强，而生物活性降低 一种合适的药剂配方要求便于安全运输和操作，同时没有发生集聚和变性的危险 这在自我给药的情况下尤为重要 配方成分上的差别 罗可曼®和Eprex®在药剂稳定化步骤中所用的试剂种数不同 罗可曼®所用试剂大于5种 Eprex®只用2种 罗可曼®和Eprex®所用稳定剂种类不同 Eprex®的配方在1998年后发生了改变：吐温80和甘暗算替代了人血清白蛋白(HSA) 罗可曼®从来不含人血清白蛋白，自从十余年前投产以来，配方中所用的稳定剂一直保持不变，而生产厂址也没有迁移过 配方的影响 促红素生产中使用的主要药剂稳定剂 促红素α* 促红素α** 罗可曼® (美国) (欧洲) (促红素β) 人血清白蛋白 明胶80 明胶20 甘氨酸 甘氨酸 其他5种氨基酸的复合物 氯化钙 尿素 * Epogen®，Procrit®，Eprex® prior to 1998；** Eprex® after 1998 配方的影响 小结：配方的重要性 促红素的配方中必须含有效的稳定剂 以防集聚和变性以及继发免疫原性增强和生物活性降低 以便安全运输和处理 十余年来，罗可曼®所含的剂型稳定剂没有任何改变 Eprex®所含的剂型稳定剂在1998年后作过调整 剂型稳定剂的区别似乎决定了它们总体上不同的稳定性，而这在罗可曼®和Eprex®所推荐的贮存和处理原则中得到了体现 配方的影响 皮下给药的作用 基因重组技术生产的人类蛋白，如促红素，通常对人体没有免疫原性 皮下给药的作用 如果人类蛋白的结构发生改变(如变性或集聚)，从而被机体认作异体蛋白，那么它就会产生免疫原性 当一种结构改变的蛋白采用皮下注射的方式进入人体时，这种产生免疫原性的过程更容易被触发 所观察到的病例的纯红细胞再障模式是否由促红素的皮下给药诱发？ 两项独立的观察评论的结果提示，有其他因素能更好的解释最近纯红细胞再障病例的急剧上升 加拿大肾脏病协会委员会的观点 虽然报道的绝大多数PRCA病例牵涉到促红素的皮下注射，但是相当系列的证据并不支持把给药途径本身作为主要因素：给药途径可能增强免疫原性，但并不会产生免疫原性 1. 1998年以前，也就是Eprex®主要采用皮下给药途径 的时候，这种病例相当少见 2. 在使用其他促红细胞生成物质的人群中很少有 PRCA 病例的报道，而这些药物同样广泛的采用皮 下注射途径 Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002 促使Eprex®产生免疫原性的潜在因素 PRCA病例与不含人血清白蛋白的预注式注射器的引入存在时间上的相关性 预注式注射器中含有的硅油小滴在一定条件下可能促进蛋白的集聚，从而诱导抗促红素抗体的产生 药品分发环节中操作不当以及缺乏温度控制 Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002 Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5;27 August 2002 小结：皮下给药的作用 安全给予一种蛋白质的关键在于这种蛋白在溶液中的稳定性 日益风行的皮下给药途径不可能促发PRCA病例数的上升 给药途径不会赋予免疫原性 1998年以前或是使用其他皮下注射的促红细胞生成的药物，都鲜有患者发生纯红细胞再障 因此更大的可能是，九十年代末Eprex®配方的改变导致了它相对的不稳定性，而皮下给药则加剧了这种不稳定性 贮藏的影响 Eprex® 贮存于2 ~ 8℃，不宜冷冻与振荡，避光保存 柜藏期限18(注射器中)或24个月(玻璃瓶中) 罗可曼® 贮存于2 ~ 8 ℃ 可离开冰箱达3(注射器中)或5天(玻璃瓶和暗盒中) 柜藏期限24(注射器和暗盒中)或36个月(玻璃瓶中) Eprex® and NeoRecomon® SmPCs 导致Eprex®免疫原性的潜在因素 PRCA的发生和无HAS的Eprex®注射剂应用之间的暂时关系 注射器中的硅油滴在特定条件下可能导致促红素的聚集，从而导致抗促红素抗体的形成 在Eprex®分发过程中缺乏温度控制以及不合理的使用 Levin et al. Canadian Society of Nephrology letter; 15 August 2002 Health Sciences Authority, Singapore, Drug Safety Information No. 5;27 August 2002 皮下给药的优势 比静脉给药更有效 在相对较低的剂量下就能将血红蛋白维持在相同的靶目标水平 所需剂量的减少导致治疗成本的降低 最近对27项前瞻IV/SC对比研究的meta分析(n=916) 在皮下注射促红素的患者中 平均剂量的减少达48IU/千克体重/周 平均每年每位患者节约$ 1,761 Besarab et al Am J Kidney Dis 2002;40:439-446 皮下给药的优势 皮下给药途径允许自我给药，从而有利于患者的独立并能增进依从性 皮下给药的罗可曼®能够通过一种用户友好的自我给药装置(Reco-Pen®)1,2给予 皮下给药的罗可曼®可以每周一次给药3,4 从而减少患者针刺之苦而且对患者更方便 1 Gallar Ruiz et al Clin Drug Invest 2000;20:151-158 2 Kleophas et al Nephrol Dial Transplant 2001;16:A137 3 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019 4 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125 每周一次皮下给药的罗可曼® 在稳定血液透析病人中的两项罗可曼® 研究(combined n=331) Weiss et 2002：罗可曼®每周一次与每周2 ~ 3次给药，在维持血红蛋白水平方面同样安全有效 Locatelli et al 2002：罗可曼®每周一次与没周3次治疗，在维持红细胞比容方面疗效一致，剂量需求相当 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125 每周一次皮下给药的罗可曼® 罗可曼®每周一次的皮下给药与每周3次给药同样耐受性良好1,2 没有注射局部疼痛的报道1,2 强有力的临床证据表明，与促红素α相比，相当剂量的罗可曼®皮下给药所引起的局部不适要轻得多3 1 Weiss et al Nephrol Dial Transplant 2000;15:2014-2019 2 Locatelli et al Am J Kidney Dis 2002;40:119-125 3 Veys et al Clin Nephrol 1998;49:41-44 对于透析病人和慢性肾脏病病人，美国和欧洲的指南都倾向于采用皮下给药的方式 EBPG Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 5) NKF-DOQI guidelines Am J Kidney Dis 1997;30(Suppl 3):192-240 NKF-K/DOQI guidelines-update 2000 Am J Kidney Dis 2001;37(Suppl 1):182-238 小 结 美国和欧洲的指南都倾向皮下给药 所需剂量和减少似的治疗成本降低 鼓励自我给药 罗可曼®皮下给药 能通过Reco-Pen®自我给药 能够每周一次给药 比促红素α皮下给药所引起的注射部位疼痛明显轻微 由于与Eprex®相关的PRCA病例越来越多，因此，为了保护皮下给药途径的益处，在检测到抗促红素抗体之前，我们有必要考虑更换促红素种类 欧盟所采取的管理模式 国家模式 传统药品 特有药品 几个国家之间的共同管理模式(例如： Eprex®) 适用于几个国家的共同市场 适用于除“A类”(生物制品)以外的多数药品 EU内的集中管理模式(例如：罗可曼® ) EMEA/CPMP EU授权市场 “A类”的药品 安全报告规则 个例报告 所有严重的副反应(SAEs) 所有以外的副反应 在7 ~ 15天内 定期报告 如果危及安全 定期安全更新报告 每6个月进行 执照更新(每5年) 安全评价 药品公司具有法律职责调查所有严重的副反应(SAEs)和以外副反应(unexpected AEs) 需及时报告 Roche有一个庞大的国际安全部门 对于违反安全报告法规的需受到重罚 欧盟安全审查流程 经CPMP的PhVWP(Pharmaco-vigilance Working Party)组织 讨论 ↓ 和药品公司讨论 ↓ 迅速执行合适的行动 (例如：更改SmPC，暂时停药，吊销执照) ↓ 向专业医务人员发信 欧盟安全审查流程 所有的药品公司服从于一个严格的安全审查流程 基于所有促红素产品数据，2002年7月PhVWP针对PRCA的繁盛，颁布了对Eprex®相应的安全限制 目前，罗可曼®还没有相应的限制 我国肾科医生对纯红细胞再障的处理策略 (个人意见) 选择疗效好，未引起PRCA的促红素 用促红素治疗过程中，发现不能纠正贫血时应警惕PRCA的发生 与公司合作，开展抗促红素抗体的检测技术 及时更换其他促红素制剂 注意促红素的合理贮藏 血透中心尽量采取集中保管使用