现代麻醉学024非甾体类抗炎镇痛药

第24章 非甾体类抗炎镇痛药 非甾体类抗炎镇痛药(Nonsteriodal antiinflammatory drugs,NSAIDs)是一类具有解热镇痛、且多数兼具消炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物。 第1节 概 述 炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。对于炎症的治疗，早期人们多使用糖皮质激素类抗炎药物，这类药物能有效控制感染性炎症和非感染性炎症，有效消除炎症造成的功能性障碍。但长期使用该类药物易引起肾上腺皮质功能衰退等并发症。水杨酸的临床应用始于19世纪末，阿斯匹林（1899）、保泰松（1949）、吲哚美辛（1963）等相继介绍到医学领域。自1952年保泰松用于临床后，国际上首次提出非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)这一概念，在其后的二三十年间涌现出一大批具有优良抗炎、解热镇痛作用的NSAIDs，如目前仍在临床广泛使用的吲哚美辛、布洛芬等。 长期以来，人们对NSAIDs作用机制进行了广泛研究，1964年Vane. J.R等人发现阿斯匹林具有阻断内源性前列腺素合成酶（prostaglandins synthetase，PGs）的作用，并于1971年证实, NSAIDs的共同作用机制,主要是通过抑制前列腺素合成—环氧化酶（cyclooxygenase，COX）而减少或阻断前列腺素（PGs）的合成实现其抗炎作用。PGs前身是结合在细胞膜磷脂中的花生四烯酸（arachidonic acid，AA），因此，为便于理解NSAIDS的药理作用，首先应了解AA代谢。 1、 花生四烯酸代谢与非甾体类抗炎镇痛药 花生四烯酸是20个碳的不饱和脂肪酸，绝大多数结合在细胞膜磷脂中，细胞内外游离的AA浓度很低。当细胞膜受到某种刺激（如炎性刺激）时，膜磷脂由磷脂酶A​2和磷脂酶C系统催化水解而释放出AA，AA经环氧酶（COX）和脂氧酶（lipoxygenase LOX）两条途径氧化成不同的代谢产物。 （1） 脂肪酸环氧（化）酶途径 环氧化酶（COX）存在于哺乳动物各种细胞内质网内，具有很高的活性。AA经COX催化后转化为PGG2，再经前列腺素过氧化氢酶降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2、PGH2不稳定，在不同细胞分别代谢为各种前列腺素和血栓素两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经11-酮异构酶作用转变为PGD2，或经9-酮异构酶作用转变为PGE2，后者经9-酮还原酶作用转变为PGF2α。PGH2还可经前列腺素合成酶作用转变为PGI2即前列环素（prostacyclin），PGI2迅速自发水解为6-keto-PGF1α。PGH2在血小板中经血栓素合成酶作用生成为血栓素A​​2（TXA2）。 NSAIDs通过抑制COX影响AA代谢，减少了PGs合成，这是其抗炎、镇痛解热作用的主要机制。由于其同时抑制了正常生理需要的PGs，导致其特有的副效应。作为重要的炎性介质，PGs在炎症过程中起诸多方面的作用，如扩张血管、增加毛细血管壁的通透性、增强组胺及缓激肽类的致痛和组织肿胀作用等。因此，抑制PGs生成及其作用的发挥，可有效地抑制炎症。PGs的正常分泌对于维持细胞内环境的稳定以及细胞正常生理功能又是必需的。若PGs分泌减少，可引起胃肠道内碳酸盐水平降低，上皮细胞 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面磷脂颗粒减少及粘膜缺血，从而降低粘膜的防御能力。在肾脏，如肾单位PG减少可引起血管收缩、肾血流量及肾小球滤过率下降，致排钠减少而水钠潴留，并导致肾损伤或加重原有的肾脏病变。由于上述副效应的存在，而影响到 NSAIDs的临床应用。由此可见，欲达到治疗目的的 NSAIDs药理作用，不应是抑制PG的产生而应是阻断PG的致炎作用。多年来，临床药理学家通过改变药物结构、给药途径及剂型等减少药物副作用，并已获一定效果。1990年Needleman实验研究人员发现，体外人体单核细胞和体内鼠腹膜巨噬细胞在细菌内毒素激活下，合成一种不同于以往的新的COX，即把原来的COX命名为COX-1，新的COX命名为COX-2。 1、COX-1和COX-2的结构与功能 Vane .J.R关于炎症与PGs关系理论的提出，有力地推动了 NSAIDs的发展进程，也促进了对COX的深入研究。1976年首次分离出具有催化活性的COX，现已清楚COX-1是一种结构同型酶，膜结合分子量为71KD的糖蛋白，并经X-射线衍射测出其三维结构。COX结构由三个彼此独立的折叠单位构成，N端类似于生长因子的表面区域、膜结合区和C端酶活性区。COX在细胞膜内分布为单向性，其空间结构呈一长通道，一端插入细胞膜，另一端为活性部位。由于COX活性位点是一狭长的疏水通道，某些NSAIDs如（苯氟布洛芬）可能是通过将AA从通道上端排出而抑制COX活性的。 COX-1广泛分布于PG合成细胞的内质网中，为正常细胞的组分蛋白。COX-1催化生成的PGs对维持维持胃肠道及其他组织内环境稳定具有重要作用。COX-1在正常情况下保持稳定水平，但当受到某些激素或生长因子激发时，水平可提高2～4倍。 COX-2是通过酶诱导方式表达的，故在静息细胞中很少甚至不出现。它主要表达在炎症细胞如组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树状细胞、软骨细胞及成骨细胞中。在炎症组织中COX-2可被多种因子诱发表达，其水平急剧增长达8～10倍之多，促使炎症部位PGE​​2、PGI2、PGE1的合成增加，增强了炎症反应和组织损伤。 研究发现，COX-1和COX-2有60%的氨基酸序列相同，并均有相似的部位与AA或NSAIDs结合， COX-2的活性部位较COX-1广，因此可接受更多的物质作为底物，催化18或20碳脂肪酸；而COX-1只对20碳四烯酸呈特异性，两种酶对AA代谢有类似的Km（酶结合常数）和Ｖmax（酶的最大反应速度）值。 2、NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性 COX-1和COX-2有相似的生物化学特点，但因不同的结构引起两种同功酶重要的药理学差异，NSAIDs对COX-1和COX-2作用的选择性，可能是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。NSAIDs对炎症的有效治疗作用系源于对COX-2的选择性抑制，而对COX-1的抑制可导致胃肠道、呼吸道、肾脏和中枢神经系统等的不良反应。研究表明，药物对COX-2抑制的选择性越强，诱发胃肠道副作用越小，呈良好的线性关系。阿斯匹林和吲哚美辛之所以引起较严重的胃溃疡，其原因是对COX-2抑制作用较弱，而对COX-1抑制作用较强。故而探寻COX-2选择性抑制剂已成为近年来NSAIDs研究的热点和前沿。 NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用的大小，可用反映它们活性的IC50比值（IC50COX-2/IC50COX-1）表示，即抑制50%酶活性所需的药物浓度。IC50越高的药物其抑制酶活性的能力也就越低，两者比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应较少。表24-1列举了部分NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1比值。 表24-1 NSAIDs的IC50COX-2/IC50COX-1的比值　 药物 IC50COX-2/IC50COX-1的比值 吡罗昔康 250 阿斯匹林 173 舒林酸 100 吲哚美辛 60 布洛芬 15.16 扑热息痛 7.5 氟布洛芬 1.24 美洛昔康 0.80 双氯芬酸 0.70 萘普生 0.58 尼美舒利 < 0.007 （2） 脂氧酶代谢途径 AA代谢的另一途径是脂氧酶途径。AA经脂氧酶作用先形成不稳定的过氧化氢二十碳四烯（HPETE）。5-脂氧酶是生成白三烯（leukotrienes，LTs）的主要代谢酶，与环氧酶不同，5-脂氧酶只存在于中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、单核巨噬细胞和某些肥大细胞内。经5-脂氧酶作用形成的5-HPETE首先转化为不稳定的LTA4，然后进一步转化为LTB4或LTC4硫化多肽，后者可经一系列转肽酶逐步代谢为LTD4、LTE4、和LTF4硫化多肽。LTB4主要产生于中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞产生LTB4和LTC4，嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞及某些肥大细胞主要产生白三烯硫化多肽。在血小板中，AA经12-脂氧酶作用形成12-HPETE，进一步分解为12-羟二十碳四烯酸（12-HETE）。另外，15-脂氧酶将AA转化为15-HPETE，再进一步转化为15-HETE及三羟基二十碳四烯酸，即脂氧素（lipoxins）。 在脂氧酶代谢途径中产生的许多过氧化氢脂肪酸对环氧酶有很强的激活作用，因而脂氧酶代谢途径间接影响环氧酶途径的代谢。 2、 花生四烯酸代谢产物的作用 （一）、环氧酶途径代谢产物的作用 除红细胞外，哺乳动物的各种细胞都能合成前列腺素（PG）。PG一般不在细胞内贮存，只是在受到某种刺激时才合成和释放。PGE2和PGI2具有较强烈的扩血管作用，降低血管张力；提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起的水肿；刺激白细胞的趋化性；抑制血小板聚集。在AA代谢过程中，生成PG的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织损伤。另外，不同PG之间以及PG与TXA2和其他炎性介质之间具有相反的作用，如PGF2α提高血管张力和降低血管通透性，PGI2抑制白细胞趋化性，TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。 PGE1和PG2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。 （二）、脂氧酶途径代谢产物的作用 白三烯增强血管通透性，使炎症部位水肿，LTB4、C4、D4、E4都能引起毛细血管及其后的微静脉渗出增多。LTB4对中性粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞具有很强的趋化作用，是目前所知的最强的白细胞趋化剂。使白细胞尤其中性粒细胞聚集于炎症部位，促进白细胞粘附于毛细血管和微血管内皮，加速白细胞跨越毛细血管后静脉壁而渗出。 血栓素A2合成酶 ───────→ TXA2 血小板收缩聚集、 ↑ 白细胞趋化性强 布洛芬 环氧酶　　　 →PGE2 主要作用于微循环，改变通透性， ──────→ PGG2（PGH2）→PGF2α 使其他介质引起得疼痛过敏 ↑ →PGI2→6-keto-PGF1α 吲哚美辛 →PGF代谢物 磷脂酶A2 12-脂氧酶 磷脂────→花生四烯酸 ─────→ 12-HPETE→12-HETE 改变细胞的趋活性和趋向性 ↑ 15-脂氧酶 →8.15-LTB4 皮质类固醇 ─────→ 15-HPETE→14.15-LTA4 →14.15-LTB →LTC4 改变通透性和 . 平滑肌收缩 5-脂氧酶 LTA4合成酶 ─────→ 5-HPETE ─────→ LTA →LTD4 →LTB4 调节白细胞功能， 二乙碳酰嗪 影响趋活性和趋化性 →5HETE 图24-1 AA代谢物及其生理活性 上述AA的代谢产物都具有广泛的生理活性（图24-1）。尽管NSAIDs抑制环氧酶是其主要作用机制，但并非唯一的机制。例如NSAIDs也能抑制磷酸二脂酶而提高细胞内cAMP浓度，高浓度cAMP可稳定中性白细胞的溶酶体膜，使溶酶体内酶不易释放。 第2节 非甾体类抗炎镇痛药的药理作用 属于NSAIDs的药物繁多，美国食品医药管理局(FDA)确认的NSAIDs分成三类：即乙酰水杨酸盐类，包括阿斯匹林；非乙酰基水杨酸类，包括水杨酸镁、氟苯水杨酸等；非水杨酸盐类，包括布洛芬、消炎痛等。有的根据药物半衰期长短进行分类。它们多数具有解热、镇痛、消炎、抗风湿等作用。 1、 解热作用 NSAIDs类药物解热效果好、可靠而迅速；其主要作用是增强机体的散热，而不抑制其产热过程。在治疗剂量下，只能使升高的体温降低，对正常体温不发挥效应。现已证实，感染源、细菌毒素和其他外源性致热源进入体内，经过与多形核粒细胞和单核细胞的相互作用产生内热源。内热源作用于视前区丘脑下部的前区 (AH/POA)，促使PGE的合成和释放而引起发热。这些内热源尚可激活单核细胞和组织巨核细胞释放细胞介质，主要为白介素1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)，导致下丘脑Na＋/Ca2＋比值升高，进而增强发热。目前认为NSAIDs的解热机理是抑制体内环氧化酶，阻断PGE的生物合成，通过汗腺分泌、皮肤血管扩张增加散热，使体温降至正常。NSAIDs的作用强度与PG合成酶的抑制有显著的相关性。曾在体外比较了NSAIDs抑制PGs合成的强度，其强度的顺序为：甲氯芬那酸(Melclofenamic acid)>尼氟灭酸(Niflumic acid)> 吲哚美辛(消炎痛Indomethacin) >甲芬那酸(甲灭酸Mefenamic acid)>氟芬那酸(氟灭酸Flufenamic acid)>保泰松(Phenylbutazone)>萘普生(Naproxan) >布洛芬(Ibuprofen) >阿斯匹林(aspirin)（表24-2）。 表24-2 各药对人皮微粒体抑制PGs合成强度 抑制50％PG合成的强度(mm) NSAIDs PGE2 PGF2α PGD2 吲哚美辛 0.53 0.52 0.53 甲芬那酸 0.87 0.87 0.89 氟芬那酸 1.05 1.00 1.07 保泰松 4.70 4.73 4.20 甲氧奈普生 6.62 6.75 6.70 布洛芬 11.41 11.52 11.50 阿斯匹林 11.85 11.65 11.80 2、 镇痛作用 WHO于1979年对“疼痛”定义为：由造成或有可能造成组织损伤的各种刺激引起的一种不愉快的感觉，常伴有痛苦的心理、情绪的感受。由此可见疼痛是涉及主观的、不愉快的，伴有复杂的生理、心理活动。临床上有以下特点；(疼痛是由于机体内外较强刺激所产生的一种临床症状；(疼痛是机体的主观感觉和体征，包含有生理和精神、情绪、体验等心理方面的因素；(疼痛的生理反应包括疼痛感觉和疼痛反应，疼痛反应可以是局部的或全身性反应；(疼痛的生理学意义在于机体对一定程度的痛觉迅速作出适应性防御反应，以发挥保护作用。 主要的痛觉学说有：①特异说(specificity)通过对感受器与外周神经的研究，认为痛觉与听、视觉一样具有类似的特异性感觉通路。神经系统对伤害性刺激具有特异的感受器，通过特异的神经传导通路，传送到特异的中枢细胞，并作出相应的传出反应。此学说以科学实验的方法来确定疼痛的感受器和通路。但对刺激的累积、任何超强度刺激也能引起痛觉，以及切断特异通路并不能完全消除痛觉等，尚不能作出适当的解释。②模式说(pattern)在向特异学说挑战过程中形成了模式学说，提出任何神经末梢过度活动均可引起痛觉，并进一步延伸，认为神经兴奋在时间和空间内构成某种模式的一系列神经冲动。不同构型的脉冲到达脑内可以形成不同的感觉。③闸门控制学说(gate control theory)吸收以上学说精华解释痛学说存在的问题，Melzack和Wall（1965）提出设想：外周接受的信息不是原封不动地转达到最高感觉中枢，在经过脊髓背角中胶质区细胞（SG）到达第一级中枢传递细胞（T细胞）时信息已受到调控（被减弱或被加强），再经过转换神经元，最后到达感觉中枢。即躯体传入在诱发痛知觉和痛反应之前，就已受到闸门所调控。他们把对外周传入信号进行调控作用的部位称为闸门。根据行为学和生理学的研究，Melzack和Casey（1968）对最初的闸门控制学说作了修正，主要是进一步发展了情感、动机、认知及高级中枢对痛觉的影响。他们把伤害性刺激信息的输入、闸门控制系统、感觉分辨系统、动机情感系统、中枢控制过程的相互作用及最后引起的行为运动反应视为一个整体的过程。此学说有突破性的建树，广为人们接受，但仍缺少有关神经递质、体液以及社会心理等方面的具体内容，仍有待进一步完善。 由于对疼痛的感受和反应个体差异很大，因此增加了临床治疗的复杂性。NSAIDs有中等程度的镇痛效应，可用于一般性疼痛、炎症性疼痛、术后疼痛和癌性疼痛的治疗。 （一）、一般性止痛 NSAIDs 可用于治疗头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛及月经痛，其镇痛部位既有外周性，也有中枢性镇痛作用。 （二）、炎症性疼痛的治疗 炎症过程中的疼痛是由损伤组织释出的炎性介质和K＋刺激感觉神经末梢，也可由PGs对痛感受器的增敏，以及对炎性疼痛的放大效应。阿斯匹林等NSAIDs对炎症引起的轻、中度疼痛有较强的镇痛作用，其机理除中枢性因素参与外。主要是抑制外周及炎性组织的PGs合成，并削弱引起痛感受器的增敏和缓激肽、5-HT的致痛效应。镇痛剂量的阿斯匹林不产生镇静、情绪变化或其它感觉功能障碍，亦不影响疼痛刺激引起网状结构产生的觉醒反应。 （三）、术后镇痛 术后疼痛是人体受到手术伤害刺激后的一种反应。疼痛本身还可产生一系列的病理生理改变，如引起自主神经系统的反应，使心率加快、呼吸急促、血压上升。精神方面的改变主要是烦燥不安、忧郁、继之影响到消化系统的功能和体力恢复；甚至出现心血管、肺及泌尿系统的并发症，影响到手术的后果。因此对于手术后镇痛越来越引起人们重视。 引起术后疼痛的主要原因有：(由于组织的切割使伤害感受器受到激动；(肌肉的损伤除本身可引起疼痛外，常导致肌肉痉挛，提高肌梭的张力所致；(腹腔手术常累及内脏功能，肠痉挛、肠胀气可使肠壁牵张感受器受到刺激；(其他因素，如病人改变体位时牵涉到切口部位造成的疼痛。术后疼痛的程度常因人而异，多受年龄、性别、精神状态、对术后疼痛的认识、个人的文化修养及切口大小、部位等诸因素所影响。 术后疼痛在某种程度上不能进行病因处理，疼痛往往随着伤口的愈合而减轻、消失。因此，术后镇痛只能是对症治疗，需处理的时间主要是术后24～48小时，尤其是最初的几小时。术后镇痛以药物治疗为主。 NSAIDs可用于术后镇痛，其作用远较麻醉性镇痛药为弱。过去认为其作用部位主要在丘脑，近年的研究表明主要在外周，但亦伴有中枢性镇痛。其镇痛作用可能是通过抑制前列腺素而削弱组胺或缓激肽的致痛效应。这类药物对术后疼痛的缓解效果常不理想，可作为联合用药中的选用药。联合用药希望能达到协同或相加的镇痛效果，减少副效应，以及降低阿片类药物剂量升级率。 （四）、癌痛治疗 据统计，癌痛约占所有疼痛病人总数的3％，80％晚期癌症病人都伴有轻度到重度疼痛。世界上每天有400万以上的人口遭受癌痛的折磨，甚至每年有25万人口由于疼痛未能适当控制而死亡。疼痛严重损害病人的生活质量，对患者及其家属和社会都有很大的影响。 造成癌性疼痛的原因是多方面的，见表24-3。 表24-3 癌痛的原因 直接由癌肿引起得疼痛综合征 肿瘤骨浸润 肿瘤的神经浸润 伤害感受器的末梢刺激 神经病、神经痛 肿瘤治疗引起的疼痛综合征 术后综合征 乳房切除综合征 幻肢综合征 术后化疗综合征 末梢神经病 关节的无菌性坏死 放疗后综合征 放射纤维化 放射性骨髓病 放射引起的肿瘤 放射性骨坏死 与癌肿及肿瘤治疗无直接相关的疼痛综合征 骨关节炎 糖尿病性神经病 癌痛的治疗可分为抗癌治疗止痛和疼痛对症治疗两大类方法，药物治疗是癌痛治疗的重要方法。1992年WHO推荐了癌痛治疗的三阶梯治疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 。第一步是对轻、中度癌痛选用NSAIDs；第二步是对中、重度癌痛需增加可待因或同类药物，这些药物也可用于不耐受或禁用NSAIDs的病人；第三步是严重疼痛的治疗，此时需更有效的阿片制剂。 NSAIDs是癌痛治疗的首选药物，尤其对骨转移癌病人中度至重度疼痛有较好的效应。NSAIDs癌痛治疗的主要机制是抑制PG的合成。当组织受损时促使前列腺素合成和释放，造成血管扩张、液体渗出和神经末梢过敏，从而产生和加重疼痛。NSAIDs阻断PG的合成，因此产生镇痛和抗炎作用。 NSAIDs虽没有耐药性和依赖性，但当剂量达到一定水平后再增加剂量镇痛效果并无明显增加，需加用麻醉性镇痛药，方能增强镇痛的疗效。 3、 消炎抗风湿作用 本类药物除了非那西丁、扑热息痛之外，均具有较强的消炎抗风湿作用，主要用于治疗风湿性关节炎和类风湿性关节炎。其消炎抗风湿的机理有：①抑制缓激肽的生物合成。缓激肽既是致炎又是致痛物质，缓激肽生成受阻断，则炎症当可缓解或消退。②稳定溶酶体的作用。乙酰水杨酸等对溶酶体有稳定作用，使溶酶体内的酸性水解酶不能释放，减少致炎性介质所引起的不良效应。③抑制前列腺素的合成。目前认为炎症早期溶酶体释放出磷酸脂酶，此酶能使细胞膜上的花生四烯酸代谢生成各种前列腺素，出现局部毛细血管通透性增加、肿胀、细胞浸润、疼痛等炎性反应。NSAIDs抑制前列腺素的合成，从而发挥抗炎作用。 4、 血小板凝集效应 在血小板凝集诱发剂作用下，血小板可释放出花生四烯酸（AA）。AA在COX等作用下的代谢物之一是TXA2，TXA2极不稳定，很快转化为稳定的TXB2。血管壁内皮细胞释放的花生四烯酸也经COX作用转化为PGI2。不稳定的TXA2 和PGI2具有强烈的生物学活性。TXA2能诱发血小板释放反应，加速血小板凝集，而PGI2则相反，具有抑制血小板凝集的作用，两者在体内形成一种分子调节机制。 阿斯匹林通过抑制COX，使血小板内的COX分子活性中心的丝氨酸乙酰化，阻止TXA2的合成，同时还使血小板膜蛋白乙酰化，并抑制血小板膜酶，从而抑制血小板凝集。阿斯匹林对血小板有着强大的抑制作用，是不可逆的。口服阿斯匹林0.3～0.6g后对COX的抑制作用可持续24小时，出血时间延长2倍。即使血内未测出微量的阿斯匹林，但其作用仍可持续2～7天，这种长效抑制作用是来自阿斯匹林不可逆性乙酰化作用。但这并不意味着只需2～3日服用一次阿斯匹林，即可维持其抗血小板作用。因为循环中的血小板每日约更新10%，且不受前一天服用的阿斯匹林所影响，故仍需每日服用。 阿斯匹林可对TXA2和PGI2的合成均有抑制作用，这种矛盾的作用不影响阿斯匹林的抗血小板凝集作用：①阿斯匹林对TXA2合成的抑制作用大于对PGI2的抑制，低浓度的阿斯匹林主要是阻断TXA2的产生，如每日口服阿斯匹林0.18g就能使血小板合成的COX99%被抑制，可见只有大剂量的阿斯匹林才对PGI2的生成产生作用。②服用阿斯匹林后，PGI2的浓度恢复快，TXA2恢复慢。此因血管内皮细胞能迅速重新合成COX，而血小板缺乏细胞核而无再合成能力，只有等未经阿斯匹林作用的新血小板产生才能合成COX。③严重硬化的冠状动脉几乎没有能产生PGI2的细胞，故阿斯匹林只能抑制TXA2的生成。这一作用在防止血栓形成中可能有重大的意义，因此被广泛用于防治冠状动脉梗塞和血管栓塞性疾病。 第3节 非甾体类抗炎镇痛药的不良反应 1、 胃肠道损伤 （一）、NSAIDs引起的胃肠道损伤 胃肠道损伤是应用NSAIDs最常见的不良反应，包括腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻和消化道溃疡，严重者可致穿孔或出血，甚至死亡。因症状严重而中断用药者约占2－10％。英国药物安全委员会和美国食品与药物管理局曾公布常见的NSAIDs严重不良反应见表24-4。这些资料是根据上报数字按每106次处方发生次数统计的，因漏报很多，实际发生率远远超过此数。 研究表明，通过志愿者服用阿斯匹林24小时内，经胃镜检查发现早期呈上皮下出血，以后2周内发生糜烂和溃疡。对于长期服用阿斯匹林的病人，1周至3个月后开始适应，约有半数病人胃十二指肠粘膜的糜烂和溃疡消失。粘膜损伤程度决定于阿斯匹林剂量的大小，剂量越大，损伤愈重；除阿斯匹林外，其他NSAIDs同样对胃肠道粘膜产生损伤。胃镜研究发现，不同的NSAIDs服药后病变自轻至重的序列如下：布洛芬〈舒林酸〈吲哚美辛〈奈普生〈阿斯匹林。 表24-4 NSAIDs严重胃肠道不良反应、并发症发生率(%)（每106次处方） 药品名称 不良反应(英国) 并发症(美国) 阿扎丙宗(Azapropazone) 67.0 - 吡罗昔康(Piroxicam) 58.7 6.52 芬布芬(Fenbufen) 35.7 - 二氟尼柳(Diflunisal) 33.5 2.87 酮洛芬(Ketoprofen) 33.2 - 奈普生(Naproxen) 32.8 3.11 非诺洛芬(Fenoprofen) 32.2 3.01 氟比洛芬(Flurbiprofen) 27.4 - 舒林酸(Sulindac) 23.9 3.56 双氯芬酸(Diclofenac) 20.9 - 布洛芬(Ibuprofen) 6.6 1.79 托美丁(tolmetin) - 5.92 甲氯芬那酸(meclofenamicacid) - 1.2 （二） 、NSAIDs引起胃肠道损伤的机制 1、 与弱酸有关：主要是破坏胃粘膜屏障。绝大多数NSAIDs是弱有机酸，故能直接损伤胃粘膜。此外，一些药物如阿斯匹林和吲哚美辛还刺激胃酸分泌而损伤胃粘膜屏障。在正常胃液（pH2.5）的酸性环境中，NSAIDs多成非离子状态。由于胃粘膜表面呈亲脂性，故非离子化的NSAIDs易于进入胃粘膜细胞，在细胞内环境（pH7.0）又离解成离子状态，这种现象称为“离子捕集（Ion trapping）”，使这些药物浓聚于胃粘膜细胞中。当NSAIDs迅速扩散入胃粘膜细胞，细胞膜通透性的改变，使K+、 Na+离子进入胃液内，而H＋则逆向扩散入粘膜内，造成粘膜细胞损伤。 2、 抑制前列腺素：60年代中期发现胃肠道内有PGs，70年代证实前列腺素具有胃粘膜保护作用。它刺激碳酸氢盐分泌，抑制胃酸生成，增加粘膜层厚度，扩大胃肠和胃上皮细胞间的pH梯度，同时能促进胃粘膜血流，增加细胞表面磷脂而加强表面疏水性，促进上皮细胞的修复再生。由于NSAIDs能抑制环氧合酶和前列腺素合成酶，使PGs减少，削弱胃粘膜保护作用，引起胃粘膜损伤。 3、 白介素介导的胃粘膜损伤：在花生四烯酸代谢中，由于NSAIDs抑制了环氧化酶代谢途径，使脂氧酶代谢途径增强，白介素(IL)合成增加。IL可介导血管收缩。同时，在脂氧酶代谢过程中产生大量氧自由基，直接损伤血管，造成胃粘膜缺血性损伤。至于白介素介导胃粘膜损伤的重要意义尚不清楚。 （3） 、NSAIDs引起胃肠道损伤的危险因素 1、 剂量：NSAIDs剂量增大，上消化道出血和溃疡的发生率增加。 2、 溃疡病史：有溃疡病史者将增加NSAIDs胃肠粘膜损伤的危险。文献 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 ，对有溃疡病史的11例病人应用NSAIDs2个月，其中有6例出现复发性溃疡；相比之下，115例无溃疡病史的患者应用NSAIDs后，仅11例出现溃疡。 3、 年龄：老年人应用NSAIDs易引起消化性溃疡，尤其女性，且明显增加因溃疡引起的死亡率。 4、 吸烟：吸烟可降低人胃粘膜的PG浓度，相应削弱胃粘膜的自身保护。若再应用NSAIDs势必进一步降低胃粘膜的PG，更易引起胃粘膜的损伤。 （4） 、NSAIDs致胃肠道损伤的防治 胃肠道损伤是NSAIDs最常见的并发症，故应重视其防治。在应用时应注意以下几点：①高危病人不用或慎用；消化道溃疡未愈或用泼尼松者不宜应用；有溃疡病史或老年患者慎用；②选用反应较轻的药物，或包有肠溶衣的药片；③短期使用；④应用H2受体拮抗剂（如雷米替丁等）对防治NSAIDs的急慢性胃粘膜损伤可能是有益的或能促进其愈合；⑤前列腺素E1、E2均能有效的预防或减少NSAIDs引起的胃肠道损伤，起保护作用。 2、 对血液系统的影响 NSAIDs 可引起多种血液系统损害，包括各种血细胞减少和缺乏，其中以粒细胞减少和再生障碍性贫血较为常见，一般发生率不高。吲哚美辛引起粒细胞减少发生率在1%以下，再生障碍性贫血约10%；甲氯芬酸钠服用者有1/6发生血红蛋白和细胞比积降低；服用阿斯匹林后出现血红蛋白下降者为1.6%。在文献中，有萘普生可引起溶血性贫血，双氯芬酸钠引起血小板减少以及吡罗昔康发生过敏性血小板减少性紫癜的报告。 几乎所有NSAIDs药物都可抑制血小板凝集，降低血小板粘附力，使出血时间延长。但除阿斯匹林外，其他NSAIDs对血小板的影响是可逆的，应用阿斯匹林0.3g即可出现出血时间延长，0.6g时出血时间显著延长，可持续4-7天，系因抑制血小板凝集所致，再大剂量时（6g/日）尚可引起低凝血酶原血症。治疗剂量的阿斯匹林或其他水杨酸制剂一般只引起轻微出血，少见严重出血，但如并存出血病灶（如脑出血）可引起致死性出血。肝损伤、低凝血酶原血症、维生素缺乏和手术前的病人应慎用阿斯匹林等水杨酸类药，尤当与抗凝药同时应用时应减少后者的剂量。过去认为，阿斯匹林和吲哚美辛等抗血小板药物可使病人的出血时间延长，对术前长期服用此类药物者应慎用或禁用椎管内麻醉。尽管近年来曾有临床大样本病例研究报告表明，术前接受抗血小板药物治疗的病人，除穿刺时出血的发生率明显增高外，并未见伴发椎管内血肿者。但作者认为在临床上仍应持谨慎态度，尚需积累更多经验方可结论。 3、 对肝、肾的损害 多数NSAIDs可致肝损害，从轻度的转氨酶升高到严重的肝细胞坏死。服用NSAIDs致肝病的危险是未用NSAIDs者的2.3倍。大剂量长期使用对乙酰氨基酚可导致严重肝损害，尤以肝坏死常见。这是由于对已酰氨基酚经肝细胞色素P450氧化酶代谢产生过量活性代谢产物N-已酰对苯醌亚胺所致。 NSAIDs导致的肾损害表现为急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾和/或低血钠等。由于NSAIDs抑制肾脏合成前列腺素，使肾血流量减少，肾小球滤过率降低而导致肾功能异常。 4、 对血压及降压药作用的影响 多数NSAIDs对血压正常者有轻度升压作用，可能与其阻断花生四烯酸代谢的环氧合酶途径，导致前列腺素（PG）生成减少有关。NSAIDs对多数抗高血压药物的药效也有部分或完全的拮抗。抗高血压药与NSAIDs伍用，约1％病人发生明显的药物相互作用，对老年人或肾素活性低的高血压病人危险性更大。NSAIDs可减弱噻嗪类、襻性利尿剂、α-和β-肾上腺素能阻滞剂以及血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂的抗高血压作用。 5、 过敏反应 NSAIDs的过敏反应可表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏，也有中毒性表皮坏死松解及多型红斑。阿斯匹林较易产生过敏反应，此反应又以哮喘急性发作为常见，严重者可致死。多数情况下，超敏反应在用药后2小时内发生，且多有既往过敏史，发生的原因与其抑制前列腺素的合成有关。 6、 神经系统 NSAIDs引起神经系统副效应的常见症状有头痛、头晕、耳鸣、耳聋、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等，可发生视神经炎和球后神经炎。还有些不常见症状如：多动、兴奋、肌阵挛、震颤、共济失调、幻觉等。NSAIDs引起神经系统症状的发生率〈5%。但吲哚美辛所致高达10～15%的发生率。大剂量阿斯匹林可引起水杨酸综合征（salicylism syndrome），表现为眩晕、耳鸣、呕吐、精神错乱及呼吸中枢兴奋，引起通气过度甚至呼吸性碱中毒。 第四节 非甾体类抗炎镇痛药的时间药理学 长期以来，药理学在研究和论述药物的治疗作用、毒副反应以及药动学的同时，常假设给药时间对其没有影响。如以时间生物学的观点和方法来考察药物作用时，就可发现药物的治疗作用、毒副反应以及药动学都具有时间节律性或随时间而异，某些药物作用的节律，其振幅十分明显，以致在实验研究或临床使用中都不能对其忽视。因此，应根据时间生物学和时间药理学的原理选择最适时间进行治疗，以达到最佳疗效和最小毒副作用的目的。 炎症反应节律性变化的详尽机制迄今尚未阐明，可能与下列因素有关。首先，炎症反应的高低与机体内源糖皮质激素分泌的昼夜节律有关。已证实，当血中糖皮质激素浓度低时，炎症反应性低，水肿较轻。其次，机体对各类致炎物质（如组织胺、缓激肽、前列腺素等）的敏感性呈昼夜乃至季节性差异。白细胞的数目与功能也与炎症反应的节律性有密切关系。 痛觉以及人体对疼痛的耐受性也存在着昼夜节律性差异。健康人的痛觉峰值时间约在00∶00～03∶00左右，谷值在15∶00左右。如牙痛病人持续疼痛的峰值时间是03∶00～07∶00，谷值是15∶00～16∶00。风湿性关节炎的主要症状是疼痛、晨僵及炎症，一般病人症状在清晨加重，以致晨僵成为风湿性关节炎的主要特征性症状之一，其疼痛也是早上加重。时间药理学主要研究昼夜节律对药物作用或体内过程的影响，因此，根据这些节律 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 用药方案，应会提高药物的疗效。 多数NSAIDs如消炎痛和阿斯匹林等早晨7时服药比晚上7时服药吸收迅速而安全，血药浓度峰值高，代谢和排泄均较慢，半衰期长，疗效好。故合理的给药方案应该是略减少早晨用量，晚间宜加服1次。用双盲法将氟联苯丙酸200mg/日用于治疗风湿性关节炎，表明分两次用药疗效比四次用药高，若两次剂量之一用于夜间可以更有效的控制患者疼痛及晨僵。以75mg消炎痛缓释剂用于骨关节炎患者进行自身对照，用药三周，第一周8∶00服药，第二周12∶00服药，第三周20∶00服药，结果表明早上用药副效应发生率为32%，而夜间用药为7%。镇痛效果也与用药时间明显相关，08∶00及12∶00用药镇痛效果均为28%，夜间用药为35%。 进一步深入研究抗炎药物作用、药代动力学的昼夜规律及时间药理学机制，将有助于提高NSAIDs的疗效和减少其毒副作用。 第5节 临床常用的非甾体类抗炎镇痛药 临床常用的非甾体类抗炎药有六类，其药理作用的比较见表24-5。 表24-5 常用 NSAIDs的药理作用 药物 半衰期 抗炎 镇痛 解热 总剂量 　 用法 　 备注 （h） （mg/日）　 mg 次/日 ─────────────────────────────────────────────────────── 水杨酸类 阿斯匹林 3～5 + + + ＜2500 　　 500　 3 　 价廉有效可作为轻度疼痛的首选药物。 　　　　 可引起胃肠道不适、耳鸣、出血和过 　　　 　敏等不良反应 氟苯水杨酸 　 8～13　 + 　 + 　 － 　500～1500 　 500 　 2 　 抗炎镇痛作用为乙酰水杨酸的10倍， 　　　　　　　　 解热作用为后者的1.5倍，胃肠道刺 　　　　　　　　 　激反应少见 丙酸类 奈普生 　 13 　 + 　 + 　 + 　 250～1500　375～500 2　 为炎症性关节炎疾病首选药，不良反 布洛芬 　 2 　+ 　 + 　 + 　1200～3200 600 　 4 应少见；以奈普生最佳。苯酮酸为一 　　 前体药，在肝中转化为活性型，较少 　　　　　　　 引起胃肠道出血 氟苯布洛芬 　 4 　 + 　 + 　 + 　　 400 　 100 　 4 苯酮酸 　10 　－ 　 + 　 + 　　 酮基布洛芬 　 2 　 + 　 + 　 + 　　 200 　 50 4 口丙秦 50 + + 对环氧酶和脂氧酶有双重抑制作用， 治疗类风湿性关节炎较好，不良反应轻 乙酸类 吲哚美辛 　 2 　 ++ 　+ 　 + 　　 150 　 50 3 抑制环氧酶作用最强，临床效果良 　　　　　　　 好，但不良反应发生率高，最常见是 　　　　 　　 头痛 舒林酸 　 7 　 + 　 + 　 + 　　　 为一前体药，可与其活性型硫化代谢 　 物互变，作用时间长，效力仅为消炎 　　　　 　　痛的一半 灭酸类 甲氯芬那酸 　 2 　 + 　 + 　 + 　　 1600 　 400 　4 　 中度抗炎作用；可致胃肠道反应，可 甲芬那酸 　 4 ± 　 + 　 + 　　 1000 　 250　 4 　 能引起腹泻，可引起溶血性贫血 喜康类 吡罗昔康 　 45 　++ 　 + 　 + 　　 20 　 20 　 1 是广泛应用于慢性炎症性疾病治疗的 　　　　　　 一种药物；胃肠道刺激反应发生率达 　　　　　　 20％，可致耳鸣、发疹，在肝中代谢， 　　　　　　 每日服1次，有多次血浆峰值出现， 　　　　　　 提示有肝肠循环，老年人或伴肾功能 　　　　　　 不全者可无蓄积现象 美洛昔康 25 + + 选择性抑制COX-2，不良反应很小，多 用于类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗 吡唑酮类 保泰松 　 5～100 　 ++ ± 　 + 　　　 400 　 20 1 作用强，作用时间长，毒性也大，可 　　　　　　 致肝肾损害和骨髓发育不良；限用于 　　　　　　 关节强直性脊椎炎 对乙酰氨基酚 2～4 + + + 　　　　 治疗剂量对轻度疼痛安全有效，过量 　　　　　　 可致严重中毒 磺酰丙胺类 尼美舒利 　 2～5 　 + + + 　　　 具有很强的抗炎、解热、镇痛作用， 　　　　　　 对类风湿性关节炎、骨关节炎、发热、 　　　　　　 呼吸道感染、痛经、牙科手术后疼痛 　　　　　　 具有明显的治疗作用，且不良反应发 　　　　　　 生率低 一、阿斯匹林 阿斯匹林(aspirin)又名乙酰水杨酸（acetylsalicylic Acid），醋柳酸，醋酸基水杨酸。 【理化性质】 阿斯匹林为白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭，味微酸，遇湿气即缓慢水解成水杨酸与醋酸，难溶于水，水溶液呈酸性反应，易溶于乙醇、乙醚和氯仿。熔点135～140℃。分子式C9H8O4,分子量180.16。 【药理作用】 本品为水杨酸类解热镇痛药中最常用的药物，其作用和用途主要有解热、镇痛、抗炎抗风湿和抗血小板凝集。 1．解热作用 阿斯匹林具有较好的解热作用，可使发热病人的体温降到正常，但对正常体温却无影响，常用于感冒的解热。其解热机制可能是多方面的：⑴直接兴奋下丘脑前区的体温散热中枢，加强散热过程；⑵抑制白细胞释放内致热原和阻断致热原进入脑组织；⑶抑制下丘脑合成和释放前列腺素。前列腺素是极强的致热物质，人体在内致热原的作用下，下丘脑前列腺素E的合成与释放增加，因而引起发热。阿斯匹林通过抑制COX使PGs合成减少，呈现散热过程。 2．镇痛作用 通过抑制PGs合成而产生镇痛效应，但只具中度镇痛效应，无成瘾性和依赖性，临床广泛用于头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等中度钝痛，对外伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。其镇痛的作用部位主要在外周，但也有中枢镇痛机制参与其中。 3．抗炎抗风湿效应 阿斯匹林具有较强的抗炎作用。其抗炎作用也是由于抑制PGs合成，从而消除了PGs对缓激肽、组胺、5-羟色胺等致炎介质的致敏作用。其抗风湿作用除解热、镇痛等因素外，主要在于抗炎，临床上作为急性风湿性和类风湿性关节炎的主要用药。 4．抗血小板凝集作用 阿斯匹林对血小板聚集有特异性抑制作用，临床上广泛用于防止术后血栓形成，预防动脉粥样硬化、短时脑缺血及心肌梗塞等。 5．其他用途 抑制肠道PGs合成，可用于治疗腹泻；干扰PGs类物质的形成而缓解偏头痛发作；缓解癌症的疼痛；对糖尿病所致的血栓性动脉硬化病、坏疽、冠脉硬化有某些疗效。临床上已用于冠心病的二级预防。还可用于治疗大骨节病、早期老年性白内障等。 【体内过程】 阿斯匹林口服后可迅速自胃及小肠上部吸收，口服生物利用度为68±3％，约2小时达血药的高峰。阿斯匹林吸收后易被血浆和细胞中的脂酶水解成乙酸和仍有活性的水杨酸盐，后者与血浆蛋白结合率为80～90％。分布容积为0.17±0.03L/Kg，可分布到各组织和体液中。在肝脏药酶的催化下大部分转化为葡萄糖醛酸的结合物和水杨尿酸，经肾脏排泄，其肾清除率为9.3±1.1ml·min-1·Kg-1，老年人肾清除率降低。阿斯匹林血浆半衰期为20分种，其水解产物水杨酸盐在一般剂量时，按一级动力学代谢，血浆半衰期为3～5小时；大剂量时，部分按零级动力学代谢，血浆半衰期可延长15～30小时。阿斯匹林一次口服0.6g，其Cmax可达40μg/ml，足以达到解热和镇痛作用；阿斯匹林血浆有效抗炎浓度为150～300μg/ml，中毒浓度>200μg/ml，因此要防止蓄积中毒。 【药物相互作用】 1．与麻醉性镇痛药 阿斯匹林与哌替啶、可待因等麻醉性镇痛药合用于内脏绞痛时，可减少麻醉性镇痛药的用量和不良反应。 2．与巴比妥类 阿斯匹林能竞争硫喷妥钠的血浆蛋白结合部位，使硫喷妥钠的血浓度升高，麻醉作用增强；可置换与血浆蛋白结合的苯巴比妥，使苯巴比妥的血浓度升高，效应增强。 3．与抗凝血药 阿斯匹林能阻滞肝脏利用维生素K，抑制凝血酶原的合成；并能从血浆蛋白结合部位置换双香豆素类抗凝血药，增强其血液浓度，使其抗凝作用显著增强。同时还可降低血小板的粘附性，易致出血，故两药不宜同时应用。腹蛇抗栓酶系通过促进纤维蛋白溶解而发挥疗效，不宜与阿斯匹林等NSAIDs同时应用，以防溃疡加重和出血。 4．与血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利、依那普利等血管紧张素转换酶抑制剂能降低缓激肽水平，增加PGs水平，导致血管扩张，阿斯匹林抑制PGs合成，从而减弱卡托普利的降压作用。 5．与β－受体阻滞剂 阿斯匹林抑制PGs合成，而β－受体阻滞剂可刺激PGs合成，两药合用时可减弱普奈洛尔等β－受体阻滞剂的降压效果。 6．与糖皮质激素合用，使溃疡发生率增加。干扰襻利尿剂如呋塞米的利尿效果，这可能与抑制PG的合成有关。 【不良反应】 用于解热时仅对胃肠道有轻微刺激，偶有皮疹、哮喘、血管神经性水肿或粘膜充血等过敏反应。大剂量口服对胃粘膜有直接刺激作用，引起上腹部不适、恶心、胃出血或胃溃疡。用于抗风湿时可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣及视、听力减退等。小儿用量过大可出现精神紊乱、呼吸加快、酸血症、皮疹及出血等，此时应立即停药并对症治疗。 【临床应用】 阿斯匹林对缓解轻、中度疼痛如牙痛、神经痛、肌肉痛及痛经效果较好。 用于感冒等发热疾病的退热。可用于风湿热，起解热、减轻疼痛的作用。本品抑制血小板凝集，能阻止血栓形成，可用于预防短时脑缺血、心肌梗塞及瓣膜术后的血栓形成。 　　用法与用量：中等剂量0.3～0.6g，3次/日，用于解热，作用迅速，疗效确实，镇痛也有效。大剂量3～5g/日，分次口服，其消炎、抗风湿作用显著。小剂量30mg/日以下，抑制血小板聚集，预防血栓形成。小儿用于解热时，每日30～60mg/Kg，分4～6次，饭后服；抗风湿时小儿每日0.1～0.15g/Kg，分3～4次。0.3～0.6g用于镇痛有效,达0.6～1.0g则时效延长，但其镇痛效能不与剂量呈线性相关，加大剂量只增加药物毒性。 二、布洛芬 布洛芬又名异丁苯丙酸(ibuprofen,brufen)，异丁络芬，拔怒风。 【理化性质】 布洛芬为白色结晶粉末，稍有异臭，几乎无味。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮及碱性溶液。熔点74.5～77.5℃。分子式C13H18O2，分子量为206.27。 【药理作用】 布洛芬可抑制花生四烯酸代谢中的环氧酶，减少PG合成，故有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。动物试验证明本品的消炎、解热、镇痛作用均较阿斯匹林、保泰松、扑热息痛为强。临床报道，其效果与阿斯匹林和保泰松相似而优于扑热息痛，但对胃肠道刺激较阿斯匹林轻，易耐受，不良反应小。对轻、中度术后疼痛、痛经等镇痛疗效优于阿斯匹林。对血小板粘附和凝集反应亦有抑制作用，并延长出血时间。 【体内过程】 布洛芬口服吸收迅速，生物利用率达80％，服药后1～2小时血药浓度可达峰值。血浆半衰期约2小时（老年人为2.4小时），与血浆蛋白结合率可达99％左右，其分布容积为0.15L/Kg。主要经肝脏代谢，90%以上代谢物是以羟基化合物和羧基化合物形式从尿中排出，肾清除率为0.75±0.20ml·min-1·Kg-1。 【药物相互作用】 布洛芬可以降低苯妥英钠、磺脲类口服降糖药、磺胺类药的血浆蛋白结合率，使其作用增强。可与抗凝药如华法林、双香豆素等竞争血浆蛋白结合点，从而使抗凝药的游离型血药浓度增加，延长凝血酶原时间。 【不良反应】 本品不良反应较轻，主要为胃肠道刺激症状，如上腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，但其发生率低于阿斯匹林和吲哚美辛，一般不影响继续用药。偶有发生消化道溃疡及出血、肝肾功能异常、粒细胞和血小板减少，以及皮疹等过敏反应。哮喘、孕妇、哺乳妇女禁用，溃疡病和出血倾向者慎用。 【临床应用】主要用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的症状。也可用于软组织损伤、腰背痛、痛经及口腔、眼部等手术后的镇痛；对炎性疼痛的效果比创伤性疼痛效果好。本品解热作用与阿斯匹林相当，可用于高热和感冒等症的退热。也适用对乙酰水杨酸疗效差或不能耐受的病人。对急性痛风有一定疗效。 用法与用量：用于解热、镇痛时成人每次剂量0.3～1.0g，每隔3～4小时1次；儿童10～20mg/Kg，每6小时1次，每天总量不超过3.6g。抗风湿时每日5～8g，每次1.0g，分次服；儿童患者100～125mg/Kg，每隔4～6小时服1次，连服1周，症状减轻时，逐渐减量，直到每日60mg/Kg。 三、萘普生 萘普生又名甲氧萘丙酸，消痛灵（naprosyn，naprosine）。 【理化性质】 萘普生为白色或微白色结晶粉末，无臭。几乎不溶于水，溶于甲醇、乙醇、氯仿。熔点152～154℃。分子式C14H14O3，分子量230.3。 【药理作用】 萘普生是一种高效低毒的消炎、解热镇痛药。其镇痛、解热作用优于阿斯匹林，作用时间也较长，为7～8h。消炎作用强于阿斯匹林、保泰松和吲哚美辛。对血小板的粘附和聚集反应也有一定的抑制作用。作用机制为抑制COX活性，阻断PGs合成和炎性介质的释放。 【体内过程】 萘普生口服吸收迅速而完全，2～4h血药浓度达峰值。血浆半衰期为13～14h。在治疗浓度下，与血浆蛋白结合率为99%。约60%主要以葡萄糖醛酸形式由肾脏排泄；28%以葡萄糖醛酸化的6-去甲代谢物的形式排泄，5%以原形从尿中排泄；3%的萘普生及其代谢物从粪便排出。 【药物相互作用】 同布洛芬。 【不良反应】 萘普生可以长期服用，耐受性良好。少数患者用药后有消化不良、恶心、呕吐、腹部不适及胃部烧灼感等，比阿斯匹林和吲哚美辛反应轻。偶有消化道溃疡及出血。萘普生与阿斯匹林有交叉过敏反应，可出现皮肤瘙痒、过敏性皮疹、气急、呼吸困难等。偶见水肿、心悸、粒细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血和自身免疫溶血性贫血等。也有发生间质性肾炎、肾病综合征和可逆性肾功能衰竭的报道。因萘普生也可延长出血时间，接受抗凝治疗并有出血倾向的患者应慎用。 【临床应用】 主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风等。对轻、中度疼痛有确切疗效，如痛经、偏头痛、牙痛、手术后疼痛等。 用法与用量：镇痛时，首次0.5g，以后给0.25g，1次/6～8h；抗风湿治疗时，成人0.25g/次，2次/日，儿童0.01g/kg，分2～3次服；急性痛风时，首次0.75g，以后0.25g，1次/8h。 四、吲哚美辛 吲哚美辛又名吲哚辛、消炎痛(indomethacin，indometacin，indocid)。 【理化性质】 吲哚美辛为类白色或黄色结晶性粉末，几乎无臭、无味。不溶于水，微溶于苯和乙醇，略溶于乙醚和氯仿，可溶于碱性溶液，但随即分解，易溶于丙酮。熔点158～162℃。分子式C19H16CINO4，分子量357.79。 【药理作用】 吲哚美辛具有明显的抗炎、解热、镇痛作用，是最强的前列腺素合成酶抑制剂之一，同时镇痛作用也最强。其抗炎作用较氢化可的松强2倍。作用机制与阿斯匹林相似，除抑制PG合成外，还能抑制多形核白细胞的活动，减少其在炎症部位的浸润和溶酶体酶释放对组织的损伤；抑制钙的移动，阻止炎症刺激物引起细胞的炎症反应。下视丘体温调节中枢的前列腺素合成受抑制后，使体温中枢兴奋性下降，引起外周血管扩张，出汗，增加散热起退热作用。 【体内过程】 吲哚美辛口服吸收完全而迅速，生物利用度达98%，1～4小时后血药达峰值，饭后服药可延迟到达峰值时间。其有效血药浓度为0.3～3μg/ml，中毒浓度75μg/ml，血浆半衰期为2小时。与血浆蛋白结合率为90%，广泛分布于组织液中，仅小量进入脑脊液，分布容积为0.26±0.07L/Kg。约50％经肝去甲基代谢，部分与葡萄糖醛酸结合或经脱酰化。肾清除率为2.0±0.4ml·min-1·Kg-1，50%于48小时内从尿中排出，部分从胆汁和粪中排泄，并有明显的肝肠循环，也可经乳汁排出。 　　【药物相互作用】 羧苯磺胺能抑制吲哚美辛从肾小管分泌，阻止其从胆汁排泄，提高吲哚美辛的血药浓度及延长半衰期。故两药合用时，应减少吲哚美辛用量。与阿斯匹林有交叉过敏反应，吲哚美辛能抗呋塞米的排钠作用，与氨苯蝶啶合用可引起肾功能损害。 【不良反应】 吲哚美辛不良反应发生率高达35～50％。常见的有食欲不振、上腹不适、恶心、呕吐、腹泻等症，也能诱发或加重胃溃疡，甚至造成穿孔。中枢神经系统症状也多见，如头痛、头晕、失眠、视力模糊、幻觉、精神抑郁或错乱等。也可引起肝功能损害、粒细胞减少、再生障碍性贫血。过敏反应如皮疹、哮喘、血管性水肿、呼吸困难等。本药禁用于孕妇、儿童、精神失常、癫痫或巴金森氏病、溃疡病患者。 【临床应用】 吲哚美辛对炎性疼痛有良好的镇痛作用，50mg吲哚美辛相当于600mg阿斯匹林的镇痛效能。有显著的抗炎及解热作用，对强直性脊柱炎、骨关节炎、急性痛风性关节炎有较好的疗效，可用于治疗顽固性和恶性肿瘤发热。近年来还用于治疗慢性肾炎、肾小球肾炎和肾病综合征、早产儿动脉导管未闭及预防习惯性流产。 用法与用量：吲哚美辛25mg/次，2～3次/日，餐中或餐后服，以后每周可递增25mg至每日总量为100～150mg。一般不宜采用大剂量，以避免发生不良反应。癌肿退热12.5～25mg/次，3～4次/日。新生儿先天性动脉导管未闭，可用胃管纳入，吲哚美辛0.1～0.3mg/kg，1次/8h，一般用2～3次，用药20～30小时可使动脉导管关闭。 五、吡罗昔康 吡洛昔康(piroxicam)又名炎痛喜康，吡氧噻嗪。 【理化性质】吡洛昔康为白色、微黄绿色针状结晶或结晶性粉末，无臭无味，易溶于氯仿、丙酮、乙醚、吡啶或碱溶液中，难溶于乙醇，几乎不溶于水。熔点198～200℃。分子式C15H13N3O4S，分子量331.4。 【药理作用】 吡洛昔康为长效非甾体类抗炎镇痛药。其特点是半衰期长，用药剂量小（每天仅20mg），作用迅速而持久，长期服用耐受性好，副效应小，疗效显著。其抗炎作用与抑制PG合成有关，还可通过抑制白细胞凝集及钙的移动起抗炎作用。 【体内过程】吡洛昔康口服易吸收，迅速而完全，2～4小时血药浓度达峰值。血浆半衰期为35～45小时，血浆蛋白结合率约99%。分布容积0.12～0.15L/Kg，清除率为0.04ml·min-1·Kg-1。一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本药有肝肠循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。主要经肝脏代谢，以羟化物及葡萄糖醛酸结合物形式自尿排泄，部分从粪排泄，少于5%的药物以原形自尿粪排出。 【药物相互作用】 苯巴比妥可加速吡洛昔康的代谢，使其浓度降低；吡洛昔康与普奈洛尔合用可减弱后者的降压作用和副效应；可减弱利尿药的利尿和降压作用；与甲氨蝶呤合用增强肾毒性，易致肾功能衰竭。 【不良反应】 一般其耐受性比阿斯匹林和吲哚美辛好，不良反应发生率低。少数病人可出现头晕、浮肿、胃部不适、恶心、呕吐、腹泻或便秘等，但停药后可消失。也可见消化性溃疡和出血。偶见鼻出血和粒细胞减少，长期使用注意复查血象及肝肾功能。孕妇及肾功能不全慎用。 【临床应用】 主要用于风湿性或类风湿性关节炎，也适用于骨关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风等。对腰肌劳损、肩周炎、术后及创伤性疼痛等也有一定疗效。治疗原发性痛经的疗效与奈普生相仿。 吡洛昔康是一长效镇痛抗炎药。肌注20mg具有良好的解热效果，肌注后30分钟生效，2小时平均降温可达1.5℃，4小时达2℃，一次给药可维持疗效4小时以上。退热平稳，一般不引起体温骤降和过度出汗而发生虚脱现象。 用法与用量：吡洛昔康20mg/次，1次/日，餐时服；用于痛风时40mg/次，1次/日，使用5～天。 六、尼美舒利（nimesulide） 【理化性质】 尼美舒利为类白色或微黄色粉末。分子式C13H12N2O5S，分子量308.31。 【药理作用】 尼美舒利是新型COX-2选择性抑制剂，除可减少PGs合成外，还具有抗氧化作用，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。尼美舒利生物利用度高，抗炎作用强，且毒性低，治疗指数高。对疼痛、炎症、发热的改善程度优于吡洛昔康、扑热息痛、甲灭酸等，耐受性好于阿斯匹林等。由于尼美舒利选择性抑制COX-2，而对COX-1抑制不明显，不影响胃内保护性PGs的合成，减少了NSAIDs常见的消化道溃疡和出血等不良反应；抑制激活的白细胞产生氧自由基，减轻了炎症时氧自由基导致的组织损害；抑制组胺释放，不促使白三烯的合成，因而不会像阿斯匹林等引起过敏反应，致支气管痉挛，可安全用于哮喘病人。 【体内过程】 尼美舒利口服吸收迅速而完全。一次口服100mg约1～2小时可达最大血药浓度，半衰期为2～3小时；直肠给药4小时达血浆峰值，半衰期5小时，有效治疗浓度持续6～8小时。血浆蛋白结合率高，游离型药物仅占0.7～4.0%。药物吸收后主要分布在细胞外液，表观分布容积为0.19～0.39L/kg，血浆清除率39.7～90.9ml·h-1·Kg-1。在肝脏被代谢为羟基衍生物，该代谢产物仍具有药理学活性，80%通过尿液排泄，20%通过粪便排泄。 【不良反应】 与其他NSAIDs相比，尼美舒利的不良反应发生率低。常见有轻微、短暂的胃灼热、恶心、胃痛等，一般无需中断治疗。极少情况下，服药后出现过敏性皮疹、出汗、脸部潮红、兴奋过度、红斑和失眠。对其他NSAIDs过敏者、肾功能不全及孕妇和儿童禁用。 【临床应用】 临床上用于镇痛消炎，也可用于风湿性关节炎的治疗。对术后疼痛，口服尼美舒利10mg的止痛效应相当于肌注吗啡5mg或10mg的疗效；对短期急性疼痛的效果，可替代吗啡。与阿片类合用，可减少25～50%阿片类的用量，从而减少后者的不良反应，加快胃肠功能恢复。 用法与用量：口服每次10mg，每日1～4次，严重疼痛的患者剂量可增至20～30mg，每日3～4次。中、重度疼痛首次可肌注30～60mg，以后每6小时用药一次，每次20～30mg，一次最大量不超过90mg，每日总量不超过150mg。 第6节 非甾体类抗炎镇痛药的开发与展望 NSAIDs是一类具有重要应用价值的抗炎镇痛药，虽然大多数病人能耐受NSAIDs，但就总体而言，此类药物仍有较高的不良反应发生率，其中有胃肠道反应者可达20%～50%。因此，寻求高效低毒的NSAIDs已成为药物学家努力的方向。经典的NSAIDs只能抑制环氧酶(COX)代谢物的形成，随着人们对NSAIDs抗炎及不良反应机制以及对COX-1和COX-2结构及功能的广泛深入研究，近年来又陆续研制开发出COX-2选择性抑制剂、对COX和5 －脂氧酶(5-LOX)同时有抑制作用的新型NSAIDs，明显降低了NSAIDs的不良反应发生率。 1、 环氧化酶-2选择性抑制剂 （一）美洛昔康（meloxicam） 美洛昔康为酸性烯醇碳氧酰胺的衍生物，与传统的NSAIDs不同，本品对COX-2的选择性较强，是吡洛昔康的100倍。与其他选择性差的NSAIDs相比，病人对本品更易于耐受和安全。主要用于类风湿性关节炎和骨关节炎，疗效较好，不良反应少。口服美洛昔康吸收迅速、完全，生物利用度89%，5～6小时达血药高峰。血浆蛋白结合率大于99.5%，半衰期20小时。在肝脏代谢，50%从尿中排出，一部分出现在粪中。 治疗风湿性关节炎和骨关节炎，每日15mg；肝、肾功能障碍者，每日可酌减至7.5mg。 （二）萘丁美酮（nabumetone） 萘丁美酮对COX-2具有选择性抑制作用，以非酸性前体药物的方式吸收，在肝内转化为活性代谢产物，不良反应少而轻。口服后在十二指肠迅速吸收，半衰期为24小时，每日只需服药一次，代谢产物80%从尿中排泄，10%从粪便排出。主要用于类风湿性关节炎及骨关节炎的治疗。每日口服1g，晚上服用，严重者每日可加服一次0.5～1.0g。 （三）SC-58635 SC-58635是一个COX-2优势抑制剂。动物实验证实，其抗炎活性与吲哚美辛等传统NSAIDs相当，但其不良反应发生率低。在临床上用于类风湿性关节炎和骨关节炎患者2～4周，病情明显改善；将该药100mg或200mg，每日2次，用于健康志愿者，用药一周后无胃肠道出血。目前，SC-58635已被美国FDA批准上市。 2、 环氧酶/脂氧酶抑制剂 （1） 、替尼达普（tenidap） 替尼达普具有对环氧酶（COX）和脂氧酶（LOX）的双重抑制作用，由于对其LOX的抑制使白三烯（LTs）生成减少，LTs也是一类重要的致炎物质。本品还抑制白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子（TNF）及胶原酶的产生。用于治疗类风湿性关节炎，口服150mg，每日一次；骨关节炎，口服100mg，每日一次，效果显著。主要不良反应有胃肠道不适，20%的病人发生可逆性的蛋白尿。 （二）、替美加定(timegadine) 替美加定是一个强的抗炎、解热镇痛药。它对COX和5-LOX均有抑制作用，还能抑制磷脂酶A2活性，从而抑制了AA的释放。对LOX的抑制，抑制了白三烯的生成及其引发的过敏反应；对COX的抑制作用比吲哚美辛和萘普生强。其急性毒性和胃肠道副作用均低于吲哚美辛。目前，将替美加定用于类风湿性关节炎，口服250mg，每日1～2次，连续使用2～3周，病人耐受性良好，未见严重不良反应。 三、脂氧化酶抑制剂 齐留通（zileuton）对脂氧酶（LOX）较强的抑制作用，可减少其代谢产物白三烯B4和5-HETE的生成，对类风湿性关节炎的疼痛和关节肿胀有效，有良好的抗炎镇痛作用。口服本品600mg，每日3～4次，不良反应发生率低。 四、酚类抗氧化剂 酚类抗氧化剂能同时抑制CO和5-LO活性，并具有抗氧化作用。因此有更广泛的抗炎谱。目前KME-4、E-5110和R-830已进入临床研究阶段。 （一）、KME-4 KME-4具有较强的抗炎活性，其抗炎作用比奈普生、布洛芬强，但比吲哚美辛弱，对饥饿大鼠的致溃疡作用比吲哚美辛、奈普生弱，比布洛芬强。它在低剂量时具有抗炎作用而无致溃疡作用。 (二)E-5110 E-5110是日本最近发现的一个新型抗炎药，现正在进行临床试验。E-5110是一个强的CO和5-LO双重抑制剂，还能抑制超氧负离子及IL-1样因子形成。E-5110对多种动物炎症都有很强的抑制作用，对佐剂引起的局部发热的抑制作用与吲哚美辛、吡罗昔康相当，是阿斯匹林的100倍，布洛芬的15-20倍；对佐剂关节炎和II型胶原性关节炎，与吲哚美辛、吡罗昔康相当；其镇痛作用与吲哚美辛、吡罗昔康相似；解热作用要比两者强的多，而致溃疡作用要比两者低的多。 (三)R-830 R830具有中等程度的抗炎活性，其活性比布洛芬强，比吲哚美辛略低；与经典NSAIDs不同的是R-830能抑制被动阿图斯(Arthus)反应和移植物抗宿主(GVH)反应。 NSAIDs是临床上应用非常广泛的一类药物,其严重的不良反应及其防治措施一直倍受关注。COX-1和COX-2的发现、具有环氧酶和脂氧酶双重抑制作用新型NSAIDs的发现，与经典NSAIDs相比，具有效力高、作用全面、副作用小的特点，并能抑制白细胞在炎症部位的积聚。COX-2选择性抑制剂将使NSAIDs的药理活性与不良反应不再相伴随。特别近年来对COX-2结构与功能深入研究，为NSAIDs药物发展提供了广阔的前景。在此同时，有研究提示高度选择性COX-2抑制剂可能加重实验动物的结肠溃疡和炎症发生。为此，对其长期应用的效果和安全性仍有待于进一步积累和证实。 （容俊芳 陈伯銮） 参考文献 1、 李家泰主编.临床药理学.北京：人民卫生出版社， 1991，1016～1023 2、 Vane JR. 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