【干货】边界性可切除胰腺癌的定义和治疗

多项研究显示辅助治疗患者有生存获益，但高达47%采用手术切除作为首选治疗的患者未接受任何辅助治疗，主要因为术后恢复延迟或早期疾病复发。这些手术缺点在边界性可切除（BR）胰腺癌患者中尤为突出，因此认真分期、评估以及术前治疗十分必要，需要明确哪些患者最有可能从完全性手术切除中获益。美国的Denbo博士在SurgClinNAm杂志上就BR定义、影像学标准、治疗手段等进行了详细介绍。确定边界性可切除患者任何需要高风险手术治疗才有可能治愈的PDAC患者都需要仔细评估。新诊断PDAC的患者多伴有其它医学状况，对胰腺切除可能产生各种影响，因此要求外科医生采用合适的方法以确保完整有效的初始评估。肿瘤与关键血管的解剖关系应由CT确定，还应考虑其它非解剖因素，如胰腺外疾病、并发症和功能状态。综合如上信息，患者可分作潜在可切除或是边界性可切除。Denbo博士所在MDAnderson癌症中心建立了一整套方法，对所有局限期PDAC患者进行体检、实验室检查和影像学评估，结果以“ABC”代替，A指解剖学是否适合手术，B指癌症生物学行为或分期，C指患者状态或PS状态以及是否适合手术（图1）。制定治疗计划以及多学科讨论时，患者分作临床可切除（CR）或BR，以BR-A、BR-B、BR-C命名。BR-A患者无严重并发症，无可疑胰腺外肿瘤侵犯证据，图像解剖学结果满足BR；BR-B患者无严重并发症，图像解剖学结果满足BR，可疑胰腺外肿瘤侵犯的证据：（1）未确定的肝损害；（2）胆红素正常时血清CA199≥1000U/mL；（3）活检证实区域淋巴结受累；BR-C是高龄（≥80岁）或存在需要仔细评估的严重并发症、PS状态较差（ECOG≥2），可伴有可疑胰腺外肿瘤侵犯证据。实践工作中，应首先评估患者状态是否适合胰腺手术（图1）。因无法纠正的并发症、体质较差的患者不需要接受进一步手术切除评估，也不考虑术前治疗，应当进行姑息治疗或支持治疗。如果患者目前不适合手术，但潜在可逆，那么术前治疗应着重优化患者医学状态，这类患者多为BR-C患者，通常年龄较大（中位年龄75岁）、ECOG评分较高，ECOG高评分多继发于心肺疾病（63%）。图1胰腺癌患者初始评估与分类如果患者状态适合手术，接下来应进行生物学分期，影像学检查证实的远处转移是切除禁忌症，但许多时候只是怀疑，并非明确诊断转移，这些患者称作BR-B，需接受化疗后重新分期。同样如果患者CA199水平很高，但影像学检查阴性，应考虑为BR-B，也应接受化疗后重新分期。接下来应考虑原发肿瘤的局部解剖学因素，尤其是无转移且适合手术的患者，必需仔细影像学评估，采用标准解剖学标准将肿瘤分作可切除、边界可切除或局部进展期。适合手术切除且无远处转移证据的和边界性肿瘤都认为是BR-A，先接受化疗±放化疗，手术前重新分期。上述方法评估能鉴别至少50%的患者具有边界性特征。术前治疗后只有37%的BR-C患者能接受手术治疗，不能手术的原因是PS评分差或发现转移性疾病，BR-C患者手术和未手术者中位生存分别为38.6和13.3个月。术前治疗后大约有46%BR-B患者行手术切除，46%因远处转移无法手术，BR-B患者中PS状态差者并不多见，手术和未手术者中位生存分别为33和11.8个月。BR-B和BR-C患者术前治疗中局部进展很少见（图2）。BR-A的治疗后面阐述。图2术前治疗的BR-B和BR-C患者的结果分布图像对局限期疾病应行CT增强扫描，增强扫描可对区域或远处转移提供详细信息，明确原发肿瘤的局部侵犯程度。CT增强扫描帮助外科医生确定是否可切除以及是否可能获得边缘阴性的切除。多排螺旋CT在胰腺癌分期中应用最广，多用于新患者评估，对分期、远处和区域性转移、局部胰腺外侵犯邻近重要血管结构很有价值，NCCN推荐所有怀疑PDAC患者初始评估应行CT评估。MDAnderson癌症中心的胰腺CT扫描用水作为阴性口服对比剂，由肝顶开始扫描全肝，层厚2.5mm。然后125mL碘增强剂静脉注入，3-5mL/s，胰腺期/动脉期图像采用团注追踪，腹腔动脉水平的主动脉肝顶段到髂嵴段的亨氏单位达100时开始扫描，每10秒一张，门静脉期图像在胰腺期后20秒开始扫描。门静脉期通常是观察肝转移的最佳时相，门静脉期后15秒开始延迟图像采集，图像重建厚度2.5mm，冠状面和矢状面重建厚度0.625mm和1.25mm。原发胰腺肿瘤在胰腺期观察最佳，通常是低密度影，周围正常胰腺组织密度增高。胰腺期/动脉期能详细显示腹腔动脉分支和肠系膜上动脉（SMA），使临床医生明确重要的动脉解剖结构变化，明确肿瘤是否有动脉侵犯。40%-45%的患者肝动脉解剖有变异，术前影像学检查明确明确变异十分重要，可能会影响手术计划。15%的患者有副右肝动脉，最常起源SMA，向后达胰腺和胆管后外侧；2.5%的患者有替代肝总动脉（CHA），起源SMA，与副右肝动脉动走行一致。肠系膜上静脉（SMV）和门静脉（PV）在门静脉期评估最佳。CT分期评估有无血管受累的敏感度94%，特异性84%，外科医生应格外注意肿瘤-静脉界面、静脉轮廓和畸形。根据影像学特征有多种预测血管受累的分类方法，可用于手术计划制定。外科医生应鉴别胃网膜静脉、结肠静脉、肠系膜下静脉（IMV）、SMV的空回肠分枝，这些血管走行多有变异，引流直接影响手术重建SMV-PV，约40%的患者可能出现这种变异。描述血管受累的术语已标准化，后面将有详述。血管受累≤血管环周180度定义为接界。血管受累＞180度时定义为包绕，正确分期并明确血管是否受累是制定治疗计划的基石，不能忽视。可切除性定义为了方便分类，MDAnderson癌症中心采用图像标准定义CR肿瘤：（1）无胰腺外疾病；（2）肿瘤与腹腔动脉、肝动脉和SMA间组织间盘清晰；（3）允许SMV-PV汇合、接界和包绕存在，但血管需能重建。局部进展期（LA）肿瘤定义为：（1）腹腔动脉包绕；（2）包绕肝动脉，没有血管重建可能；（3）SMA包绕＞180度；（4）SMV-PV汇合处阻塞，无血管重建可能。根据影像学标准CR患者是R0切除的侯选。NCCN定义可切除PDAC：与腹腔动脉、SMA和CHA没有接界，与SMV-PV无接界，或是≤180度接界但静脉轮廓规则。胰腺头部/钩部的LAPDAC定义：与SMA接界＞180度，与腹腔动脉接界＞180度，与SMA第一空肠分支、空肠近端引流静脉接界，无法重建的SMV-PV受累或阻塞。2001年Mehta描述了一组边缘性可切除患者，术前接受放化疗，达到降期、增加切缘阴性切除可能性。边缘性可切除定义为SMA、SMV、PV血管周围脂肪间隙模糊＞180度，且长度＞1cm。NCCN在2006年采纳BR一词描述局限期患者，此类患者介于CR和LA间，如果首选手术切除，切缘阳性的风险更高，因此NCCN推荐术前治疗。几组影像学特异表现可用于定义BRPDAC。在MDAnderson癌症中心，定义BR肿瘤的图像标准如下：（1）与腹腔动脉接界；（2）与肝动脉接界或是只有小段动脉被包绕；（3）与SMA接界≤180度；（4）SMV-PV汇合处只有小段阻塞，可以切除和重建。AHPBA、SSO和SSAT的BRPDAC定义：与腹腔动脉既没有接界也没有包绕，CHA只有小段接界或包绕，可以重建，与SMA接界＜180度，或与SMV-PV接界或包绕静脉但仍适合切除和重建。MDAnderson癌症中心和AHPBA/SSO/SSAT定义的不同主要在于SMV-PV受累程度，上述定义可在可切除肿瘤中区分BR。NCCN的BRPDAC定义已有多次变更，现在包括：与CHA接界的头部/钩部肿瘤，但未延伸至腹腔动脉或是肝动脉分支处，与SMA接界≤180度，与SMV或PV接界≥180度或接界＜180度但轮廓不规则或SMV-PV血栓但血管可切除或重建，或是与下腔静脉接界。体尾部肿瘤在如下情况时分作BR：与腹腔动脉接界≤180度，或虽接界＞180度但未累及主动脉和胃十二指肠动脉（表1）。一项评估术前FOLFIRINOX（叶酸、氟脲嘧啶、依立替康、奥沙利铂）和放化疗的多中心研究里，定义BRPDAC为影像学上表现为局限期，伴有1个或多个如下表现：（1）肿瘤和SMV-PV交界≥180度；（2）小段SMV-PV阻塞，其上下静脉正常，可切除重建；（3）肿瘤和肝动脉小段交界，其上下动脉正常，可切除重建；（4）腹腔动脉或SMA间的交界＜180度。虽然BR定义缺少共识，但仍有一些共同认知，所有BR标准中都包括能否重建受累的SMV-PV或肝动脉。解剖学上可切除性非常依赖外科医生的经验和判断，不可忽视。边界性可切除标准排除了累及SMA＞180度的肿瘤，肿瘤如果累及神经和组织外膜，表明肿瘤侵袭性生学行为，单独手术很难克服。表1BRPDAC定义治疗尽管BRPDAC定义不同，但可达成共识的是这些患者手术切缘阳性风险增加，术前治疗非常重要。Rich和Evans最初描述术前治疗的潜在获益包括如下：（1）早期治疗微转移病灶；（2）更高比例的患者接受多学科治疗；（3）选择局限期患者和较好生物学行为的肿瘤，最可能获益于手术治疗；（4）增加R0切除可能性；（5）较小的放疗野且组织氧化较好。MDAnderson癌症中心所有BRPDAC患者均在术前接受化疗或放化疗或二者均行之，现在多数患者接受吉西他滨联合纳米紫杉醇或FOLFIRINOX 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ，患者还接受外照射治疗50.5Gy，28次完成，或30Gy10次完成，增敏剂为5氟脲嘧啶、吉西他滨或卡培他滨。BRPDAC最常见的治疗顺序是2-4个月的化疗，然后化放疗，手术前休息6周。每2个月重新分期一次，外科医师和多学科组达成可安全获得R0切除共识后行胰腺切除，患者有机会治愈。重分期包括胰腺CT和CA199 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 。Katz根据RECIST标准对129例BRPDAC患者完成术前治疗后进行影像学评估（图3），术前治疗包括含吉西他滨的化疗然后放化疗（30Gy-50.4Gy）或单独放化疗，120例完成治疗重新分期，84例疾病稳定，15例部分缓解，23例进展，没有患者获完全缓解。所有患者接受MDAnderson癌症中心和AHPBA/SSO/SSAT分类，只有1例患者降期，大约80%患者分期不变，20%分期上调。CT重新分期的主要目的是排除疾病进展，并不是为了证实降期。图3129例BR患者术前治疗后的结果，降期和进展均不多见Donahue报道了BR和LA胰腺胆管恶性肿瘤患者接受术前化疗，CT/MRI重新分期，就血管受累而言只有71%的敏感性和58%的特异性。