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药物稳定性试验统计分析方法

药物稳定性试验统计分析方法药物稳固性试验统计解析方法在确立有效期的统计解析过程中，一般选择可以定量的指标进行办理，平时依据药物含量变化计算，依照长远试验测定数值，以标示量％对时间进行直线回归，获取回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y'）,而后计算标示量（y'）95％单侧可信限的置信区间为y'±z，此中：（12-21）式中，tN-2—概率0.05，自由度N-2的t单侧分布值（见表12-4），N为数组；X0—给定自变量；—自变量X的均匀值；（12-22）式中，；Lyy—y的离差平方和，；Lxy—xy的离差乘积之和；b—直线斜率。将有关点连接...

药物稳固性试验统计解析方法在确立有效期的统计解析过程中，一般选择可以定量的指标进行办理，平时依据药物含量变化计算，依照长远试验测定数值，以标示量％对时间进行直线回归，获取回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y'）,而后计算标示量（y'）95％单侧可信限的置信区间为y'±z，此中：（12-21）式中，tN-2—概率0.05，自由度N-2的t单侧分布值（见表12-4），N为数组；X0—给定自变量；—自变量X的均匀值；（12-22）式中，；Lyy—y的离差平方和，；Lxy—xy的离差乘积之和；b—直线斜率。将有关点连接可得出分布于回归线双侧的曲线。取质量标准中规定的含量低限（依据各品种实质规定限度确立）与置信区间下界线订交点对应的时间，即为药物的有效期。依据状况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。此种方式确立的药物有效期，在药物标签及说明书中均指明什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。例：某药物在温度25±2℃，相对温度60±10%的条件下进行长远实验，得各时间的标示量如表12-4。表12-4供试品各时间的标示量时间/月03691218标示量/%99.397.697.398.496.094.0以时间为自变量（x），标示量%（y）为因变量进行回归，得回归方程y=99.18－0.26x，r=0.8970，查T单侧分布表，当自由度为4，P=0.05得tN-2=2.132当X0=0时，（即0月）=2.132×0.9297×=1.356按回归方程计算0月时的y'值得99.18%，则y'值置信区间y'±z，即：99.18+1.356=100.5499.18－1.356=97.82其余各时间（3、6、9、12、18月）的y'及置信区间按同法计算，结果见表12-5。表12-5稳固性数据表时间/月实测标示量（y）/%计算标示量（y'）/%下界值y'－z上界值y'+z099.399.1897.82100.54397.698.4097.3499.45697.397.6296.7798.47998.496.8496.0297.661296.096.0695.0897.041894.094.5092.9296.092492.9490.6195.273091.3888.2794.493689.8285.9193.72用时间与y、y'、y'－z、y'＋z作图，得图12-6，从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线订交，自交点作垂线于时间轴订交处，即为有效期，本例有效期为25.5个月。图12-6图12-6药品产品有效期估量图六、经典恒温法前述实验方法主要用于新药申请，但在实质研究工作中，也可考虑采纳经典恒温法，特别对水溶液的药物制剂，展望结果有必定的参照价值。经典恒温法的理论依照是前述Arrhenius的指数定律K=Ae-E/RT，其对数形式为（12-23）以logK对1/T作图得向来线，此图称Arrhenius图，直线斜率为-E/（2.303R），由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，即可求出室温时的速度常数（K25）。由K25可求出分解10%所需的时间（即T0.9）或室温储藏若干时间今后节余的药物的浓度。实验设计时，除了第一确立含量测定方法外，还要进行预试，以便对该药的稳固性有一个基本的认识，而后设计实验温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不一样温度的恒温水浴中，准时取样测定其浓度（或含量），求出各温度下不一样时间药物的浓度变化。以药物浓度或浓度的其余函数对时间作图，以判断反应级数。若以logc对T作图得向来线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度的速度常数，而后按前述方法求出活化能和T0.9。要想获取预期的结果，除了精心设计实验外，很重要的问题是对实验数据进行正确的办理。化学动力学参数（如反应级数、K、E、T1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较正确、合理，故近来在稳固性的研究中广泛应用。下边介绍线性回归法。比方某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确立为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见表12-6。表12-6动力学数据表T/℃1/T×103K×105/h-1lgK403.1922.66－4.575503.0947.94－4.100603.00122.38－3.650702.91356.50－3.248将上述数据（logK对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：logK=－T+10.64E=－（－4765.98）×2.303×8.319=91309.77（J/mol）=91.31（kJ/mol）除经典恒温法外，还有线性变温法，Q10法，活化能估量法等，在研究工作中，有时可以应用。

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