毒理学基础070912 课件

毒理学基础Dept.ofHealthToxicologySchoolofPublicHealthGuangxiMedicalUniversityYuemingJIANGM.D.,P.D.第一部分毒理学原理第一章绪论第一节毒理学概述一、描述毒理学二、机制毒理学三、管理毒理学四、毒理学科学与艺术第二节毒理学简史?一、古代与中世纪毒理学?二、启蒙时代毒理学?三、现代毒理学第三节毒理学展望?一、从高度综合到高度分化?二、从整体动物实验到替代实验?三、从阈剂量到基准剂量?四、从构效关系到定量构效关系?五、从传统毒理学到系统毒理学?六、从危险度评定到危险度管理毒理学与药理学的异同点?毒理学最先是从药理学发展而来。?毒理学?接触相——毒物动力相——毒作用相?药理学?药剂相——药物动力相——药效相第二章毒理学基本概念第一节毒性和毒效应?一、外源化学物和毒性几个基本概念：毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物毒物的分类：9大类第二章毒理学基本概念第一节毒性和毒效应?二、损害作用与非损害作用1.损害作用：是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。2.非损害作用第二节外源化学物作用于人体的毒效应谱?一、毒效应谱?二、毒作用分类速发性或迟发性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用超敏反应特异质反应第二节外源化学物作用于人体的毒效应谱?三、选择性毒性、靶器官和高危人群?四、生物学标志暴露生物学标志效应生物学标志易感生物学标志第三节剂量和剂量-反应关系?一、剂量和暴露特征?二、剂量-反应关系和量-反应、质反应?三、量反应和剂量-效应曲线?四、质反应和剂量-反应曲线?五、毒物兴奋效应?六、时间因素第四节毒理学的研究方法?体内试验?体外试验?人体观察?流行病学调查第五节毒性参数和安全限值?一、毒性参数和安全限值1致死剂量或浓度a绝对致死剂量或浓度b半数致死剂量或浓度(LD50,或LC50)c最小致死剂量或浓度d最大非致死剂量或浓度2观察到有害作用的最低水平（LOAEL）?一、毒性参数和安全限值3未观察到有害作用水平（NOAEL）4观察到作用的最低水平(LOEL)5未观察到作用水平(NOEL)6阈值7安全限值?二、剂量-反应关系比较（一）比较剂量-反应关系（二）药物的治疗指数和安全范围（三）安全范围和暴露范围（四）强度和效能第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化第一节外源化学物在体内的生物转运一生物膜与生物转运1被动转运a简单扩散b滤过2特殊转运a主动转运b易化扩散c膜动转运：吞噬和胞饮作用，胞吐作用第一节外源化学物在体内的生物转运?二吸收经胃肠道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收经其他途径吸收（如静脉、腹腔、皮下、肌肉）第一节外源化学物在体内的生物转运?三分布1外源化学物在组织器官中的贮存（如血浆蛋白、肝脏、肾脏、脂肪组织、骨骼）2特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障）?四排泄1经肾脏排泄2经粪便排泄3经肺排泄4其他途径排泄第二节外源化学物在体内的生物转化?生物转化的意义?生物转化酶?生物转化反应类型Ⅰ相反应氧化反应还原反应水解反应?生物转化反应类型Ⅱ相反应（结合反应）葡萄糖醛酸结合硫酸结合谷胱甘肽结合甲基化反应乙酰化反应氨基酸结合?影响外源化学物生物转化的某些因素毒物代谢酶的遗传多态性毒物代谢酶的抑制和激活第三节毒物动力学?经典毒物动力学基本概念：速率类型、房室类型房室模型和时-量曲线基本参数： 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 观分布容积(Vd)消除速率常数(Ke)曲线下面积(AUC)半减期(t1/2)清除率(CL)生物利用度(F)?生理毒物动力学模型第四章毒作用机制第一节毒物的ADME过程与靶器官一从接触部位进入血液循环（一）毒物的吸收（二）毒物进入体循环前的清除二从血液循环进入靶部位（一）促进毒物分布到靶部位的机制1毛细血管内皮的多孔性2专一化的膜转运3细胞器内的积蓄4可逆性细胞内结合第一节毒物的ADME过程与靶器官二从血液循环进入靶部位（二）妨碍毒物分布到靶部位的机制1血浆蛋白结合2专一化屏障3贮存部位的分布4与细胞内结合蛋白结合5从细胞中排出（三）排泄与重吸收1排泄2重吸收第一节毒物的ADME过程与靶器官三增毒与解毒（一）终毒物的形成1终毒物的概念2终毒物的分类（4类）亲电子剂自由基亲核物活性氧化还原反应物第一节毒物的ADME过程与靶器官三增毒与解毒（二）解毒作用1解毒的概念2分类无功能基团毒物的解毒核物的解毒亲电子剂的解毒自由基的解毒蛋白质毒素的解毒3解毒失败的原因解毒能力耗竭解毒酶失活某些结合反应可被逆转解毒过程有时产生潜在有害副产物第二节靶分子的反应?反应的类型非共价结合共价结合去氢反应电子转移酶促反应?毒物对靶分子的影响靶分子的功能失调靶分子的结构破坏第三节细胞调节功能障碍?毒物引起细胞调节功能障碍（一）基因表达调节异常1基因转录调节障碍2信号转导调节障碍3细胞外信号产生的调节障碍（二）细胞瞬息活动的调节障碍1电可兴奋细胞的调节障碍2其他细胞活动的调节障碍?毒物引起细胞维持功能障碍（一）细胞内部维持的损害（二）细胞外部维持的损害第四节修复障碍?损伤修复机制（一）分子修复（二）细胞修复（三）组织修复?修复障碍及其引起的毒作用（一）修复障碍（二）修复障碍引起的毒性1炎症2坏死3纤维化4致癌作用第五章毒作用影响因素?第一节化学物因素?第二节机体因素?第三节环境因素?第四节化学物的的联合作用第一节化学物因素一化学结构（一）取代基不同毒性不同（二）异构体和立体构型的影响（三）同系物的碳原子数和结构的影响二理化性质（一）脂/水分配系数（二）大小（三）挥发性（四）气态物质的血/气分配系数（五）比重（六）电离度和荷电性第二节机体因素一物种、品系及个体的遗传学差异（一）解剖、生理的差异（二）代谢的差异（三）修复能力的个体差异二宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响（一）健康状况（二）年龄（三）性别（四）营养条件第三节环境因素一气象条件二季节或昼夜节律三动物笼养形式四外源化学物的接触特征和赋形剂（一）接触途径（二）接触持续时间（三）接触频率（四）溶剂或助溶剂第四节化学物的联合作用一非交互作用（一）相加作用（二）独立作用二交互作用（一）协同作用（二）加强作用（三）拮抗作用第十二章血液毒理学第一节外源化学物对血液的损害作用造血作用血液毒性第二节红细胞毒理学?对红细胞生成的影响?对血红蛋白呼吸功能的影响?对红细胞存活期的影响第三节白细胞毒理学?对粒细胞生成的影响?对粒细胞功能的影响?中毒性白血病第四节血小板及凝血毒理学?对血小板生成的影响?对血小板功能的影响?对凝血功能的影响第五节血液毒理学研究方法?动物模型与血液检测?体外骨髓实验及应用第十三章免疫毒理学第一节免疫生物学基础概述?免疫系统的组成及其功能?免疫应答过程及其病理反应第二节免疫毒性作用及其机制?免疫抑制?超敏反应?自身免疫第三节免疫毒性作用的试验方法与评价?检测 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ?检测方法?评价第十四章生殖毒理学第一节概述?生殖毒理学?环境内分泌干扰物?生殖危害第二节外源化学物对雄性生殖能力的损害作用与机制?下丘脑-垂体-睾丸轴?支持细胞?间质细胞?成熟精子第三节外源化学物对雌性生殖能力的损害作用与机制?下丘脑-垂体-卵巢轴?卵泡发育?卵母细胞第四节外源化学物对生殖能力影响的检测与评价?雄性生殖能力检测与评价?雌性生殖能力检测与评价?生殖能力综合评价第十五章神经和行为毒理学第一节概述?人类最早认识的神经系统毒物主要是动植物中的天然毒素,如箭毒、蛇毒等。?环境化学物引起的TOCP中毒10万人患周围神经病（1930年北美洲）。?神经毒理学是研究外源化学物对神经系统各部分所引起的结构和功能损害作用的一门学科。?神经行为毒理学第二节神经系统对外源化学物的毒性反应?神经毒物及分类（按理化性质、用途及靶器官分类）?神经系统对外源化学物的毒性反应1.结构改变：缺氧性损害、毒物特异性损害2.功能改变3.行为改变神经毒性作用特点：1.神经毒性随年龄不同而异；2.神经系统的损伤持续存在；3.神经细胞损伤的缓冲作用；4.进行性的神经毒性反应；5.神经系统对不同剂量药物的不同反应；6.化学物质联合接触的相互作用。第三节神经毒性作用机制?神经递质与神经毒性?通道与神经毒性?受体信号转导与神经毒性?神经胶质细胞与神经毒性?细胞骨架与神经毒性第四节神经和行为毒理学研究方法与评价一、动物神经系统疾病模型1.帕金森病2.迟发性神经病二、学习和记忆功能测试（一）人体试验：数字广度、指向记忆、联想学习、数字译码、视觉保留、图象自由记忆、无意义图形再认、人像特点联系回忆（二）动物试验：小鼠Y型迷宫实验；小鼠跳台实验；小鼠避暗实验；大鼠穿梭箱实验（双向回避实验）；小鼠水迷宫实验三、感觉运动功能测试（一）人体试验1.手提转速度试验；2.目标瞄准追击试验；3.简单反应时间试验。（二）动物试验1.活动度测定；2.运动协调功能测试（转棒、游泳耐力、倒挂网格、后肢撑力实验）；3.痛觉测定。第十六章呼吸毒理学第一节概述?呼吸系统的结构与功能?呼吸系统毒物第二节呼吸系统对外源化学物的毒性反应?急性损害?变态反应?慢性损害?肺损伤的适应第三节肺损伤机制?肺血管内皮细胞和上皮细胞损伤?巨噬细胞损伤?肺表面活性物质破坏?细胞因子在肺损伤中的作用第四节呼吸毒理学研究方法?整体试验?支气管肺泡灌洗?体外试验第十七章肝脏毒理学第一节肝脏作为毒作用靶器官?肝脏作为靶器官的原因?常见的肝毒物第二章肝对外源化学物的毒性反应与机制?肝细胞死亡?脂肪变性?胆汁淤积?肝窦状隙损害?肝纤维化与肝硬化?肝癌变第三节肝损害所致的生物功能障碍?物质代谢障碍?凝血功能障碍?免疫功能障碍第四节化学性肝损伤的检测与评价?肝损伤的体内试验评价?肝损伤的体外试验评价第十八章肾脏毒理学第一节概述?肾脏那个是毒物的重要靶器官?引起肾毒性的化学物?肾脏对毒物的易感性第二节肾脏结构与功能的生物学基础?肾小球的滤过功能?肾脏吸收和分泌?逆流放大系统和尿液浓缩机制?肾脏中外源化学物的生物转化第三节中毒性肾损伤的部位与类型?肾小球损伤?肾近曲小管损伤?亨利氏襻，远曲小管及集合管损伤?肾脏疾病分类第四节肾脏的毒性作用机制?细胞死亡?活性中间代谢产物?细胞容积和离子内稳态?细胞骨架和细胞极性?钙的内稳态第五节肾损害的检测和评价?整体实验?离体试验第六节几种常见的肾性毒物?汞?镉?氯仿?四氟乙烯?溴化苯第十九章心血管毒理学第一节概述?心血管毒理学概念?心血管毒性效应?心血管疾病第二节心血管毒物的毒性效应?心血管毒物的来源及种类?心血管毒物对心脏的毒性作用?心血管毒物对血管的毒性作用第三节心血管毒物的毒作用机制?心脏毒性的毒作用机制?血管毒性的毒作用机制第四节心血管毒性的检测与评价?心血管毒理学研究方法?心血管毒理学实验方法?形态学和功能学检测与评价第二十章皮肤毒理学第一节概述?皮肤作为毒物靶器官?皮肤的组织结构和功能第二节皮肤毒作用类型和机制?接触性皮炎?光毒理学?痤疮?色素异常?肉芽肿?荨麻疹?中毒性表皮溶解坏死?皮肤肿瘤第三节皮肤毒理学研究方法和评价?皮肤黏膜刺激试验?皮肤致敏实验?光毒性和光敏试验