急性胆结石性胰腺炎的胆管干预问题

急性胆结石性胰腺炎的胆管干预问题KanuljajooandDavidL.Carr-Locke表39-4随机对照研究的总结39-1KAyub等的Cochrane数据颤系统评价回顾:急性胆源性胰腺炎的ERCP治疗比较:01早期限ERCP+/-ES和非手术治疗的对比结果：02根据GAP严重程度分层分析并发症一、背景胆结石是胰腺炎最常见的病因，欧美大约35％的急性胰腺炎是由胆结石引起的，亚洲可达65％。大多数急性胆源性胰腺炎(AGP)的临床病程相对较轻，但25％的病例会发展为重症急性胰腺炎(SAP)，使发病率和死亡率明显增加。虽然胆结石引起急性胰腺炎的具体机制仍不明了，但是两者之间的关联已被证实。近期发作过急性胆源性胰腺炎的病例中大约有90％在便中可发现结石，而在未发生急性胰腺炎的胆石病病例中只有10％在便中有结石。而且，胆总管结石持续堵塞壶腹部会导致严重的胰腺损害。内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）和内镜下括约肌切开术（ES）能有效地去除梗阻结石并恢复胆汁引流，其成功率超过90％。要点39-1ERCP对急性胆源性胰腺炎的作用1、4项对照研究论述了ERCP在急性胆源性胰腺炎中的作用，其中1篇为摘要；2、3项研究显示早期施行ERCP可降低发病率．其中1项还证实了可降低死亡率；．3、对这些研究的系统回顾表明，早期ERCP降低发病率的治疗收益主要见于重症胆源性胰腺炎病例二、急性胆源性胰腺炎的诊断ERCP的有效应用使得有必要将急性胆源性胰腺炎与其他原因引起的急性胰腺炎进行区分。经验表明正确诊断需要把深入的病史采集、查体以及实验室和影像学检查结合起来。胆石症病史或者胆绞痛症状有提示意义，但是不能以此诊断为胆源性。查体不能区分胆源性胰腺炎和其他原因引起的急性胰腺炎，但如合并有胆囊炎表现的墨菲征或者胆管炎体征则提示胆结石很可能是胰腺炎的病因。文献上多结合生化和影像学检查确定急性胰腺炎是否为胆源性。血清淀粉酶水平在急性胆源性胰腺炎病例中明显高于酒精引起的急性胰腺炎，笔者认为血清淀粉酶水平高于1000提示为胆源性胰腺炎。对肝生化指标研究的荟萃分析表明丙氨酸转移酶升高超过3倍提示为急性胆源性胰腺炎。该研究还发现总胆红素和碱性磷酸酶对急性胆源性胰腺炎的诊断帮助不大，天冬氨酸转移酶并不比丙氨酸转移酶更有帮助。此外，一旦急性胆源性胰腺炎的诊断成立，在血清胰淀粉酶或肝生化指标持续增高的病例中胆总管结石持续存在和发生并发症的风险则是实验室指标稳定或缓解病例的4倍和3倍。当影像学检查发现胆结石时，可进一步支持急性胆源性胰腺炎的诊断。腹部超声具有很高的敏感性和特异性（>95％），是胆结石初查的首选手段，但在急性胰腺炎的情况下，超声的敏感性有所降低。一项最新的研究发现，在急性胰腺炎时腹部超声仍较敏感（86％），其与丙氨酸转移酶升高超过80U相结合，对于胆源性胰腺炎的诊断敏感性可达98％，特异性达100％。临床医生应警惕超声上无胆道系统扩张并不能排除胆源性胰腺炎，尤其在发病之初48h以内。ERCP虽为诊断胆总管结石病的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 ，但其伴随的风险促进了磁共振胰胆管成像(MRCP)和内镜超声(EUS)作为诊断 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 的发展。MRCP在诊断胆总管结石中的敏感性(84％—95％)和特异性(96％一100％)均较高。造成MRCP假阴性最常见的原因是小于5mm的结石。内镜超声在胆总管结石检查中具有同MRCP相似的准确率，特异性达99％，敏感性达98％，可以安全地替代诊断性ERCP。这几种方法在诊断急性胆源性胰腺炎方面的作用以及哪些病人更适合哪种方法还有待进一步研究，当然也不可避免依赖于当地的条件和习‘陨。三、急性胰腺炎严重程度的评估急性重症胰腺炎的早期诊断十分重要，因为这些病人需要严密监护，也最可能从内镜介入治疗中获益。一些临床指标和放射学参数可用来对急性胰腺炎的严重程度进行分级，如是否存在器官功能衰竭、预后指数、断层成像发现的局部并发症(如胰腺组织坏死、化脓或积液等)。在此基础上，1992年亚特兰大分类标准将急性重症胰腺炎界定为存在局部并发症和(或)器官衰竭(表39-1)，或急性生理和慢性健康估测评分(APACHEⅡ)(表39-2)大于8或Ranson评分大于3。需要注意的是对胆ERCP虽为诊断胆总管结石病的金标准，但其伴随的风险促进了磁共振胰胆管成像(MRCP)和内镜超声(EUS)作为诊断方法的发展。MRCP在诊断胆总管结石中的敏感性(84％—95％)和特异性(96％一100％)均较高。造成MRCP假阴性最常见的原因是小于5mm的结石。内镜超声在胆总管结石检查中具有同MRCP相似的准确率，特异性达99％，敏感性达98％，可以安全地替代诊断性ERCP。这几种方法在诊断急性胆源性胰腺炎方面的作用以及哪些病人更适合哪种方法还有待进一步研究，当然也不可避免依赖于当地的条件和习惯。三、急性胰腺炎严重程度的评估急性重症胰腺炎的早期诊断十分重要，因为这些病人需要严密监护，也最可能从内镜介入治疗中获益。一些临床指标和放射学参数可用来对急性胰腺炎的严重程度进行分级，如是否存在器官功能衰竭、预后指数、断层成像发现的局部并发症(如胰腺组织坏死、化脓或积液等)。在此基础上，1992年亚特兰大分类标准将急性重症胰腺炎界定为存在局部并发症和(或)器官衰竭(表39-1)，或急性生理和慢性健康估测评分(APACHEⅡ)(表39-2)大于8或Ranson评分大于3。需要注意的是对胆源性胰腺炎使用的是修正的Ranson原始评分(表39-3)。器官衰竭，特别是当其持续存在或恶化时，是急性重症胰腺炎致死的决定因素。尽管已有许多器官衰竭的定义，但是最新的研究多采用多器官功能障碍综合征（MODS）评分或全身炎症反应综合征（SIRS)评分以保证研究具有普遍意义。急性重症胰腺炎的死亡率为20％一50％，这取决于器官衰竭的持续时间、严重程度以及衰竭器官的数目。预后指数被用于预测咽6些患者可能发展为急性重症胆源性胰腺炎并指导采用合适的医护工作，包括Ranson标准(胆源性胰腺炎版本)、修正的Glasgow标准和APACHEⅡ评分。放射学评分包括基于胰腺组织坏死和积液范围的Balthazar评分和修正的CT严重性指数，这些评分已被证明与胰腺炎的死亡率相关。一些炎症生化指标被用来预测急性重症胰腺炎，但出现症状后48—72h的C反应蛋白水平高于150mg／L仍是预测重症胰腺炎的标准。最新数据表明遗传多态性可以使机体对炎症刺激产生过强的趋化因子反应，是进展为急性重症胰腺炎的危险因素。研究还在寻找能够在急性胰腺炎发病最初24h内容易测量、同时能够预测胰腺炎是否向重型发展的生化指标。表39-1需要重症监护室进行监护和处理的严重并发症系统并发症肺机械通气；肺炎伴有低氧血症(PaO2≤60mmHg)；低氧血症(PaO2≤60mmHg)或可能需要气管插管的呼吸困难心血管需要升压支持的低血压心电图或心肌酶显示的心肌缺血或急性心肌梗死新发生的除窦性心动过速外的心律不齐感染任何来源造成的脓毒血症肾脏新发生的少尿或非少尿的肾衰竭，或者近期行血液透析血液系统弥散性血管内凝血以及血小板计数<50x10‘／L神经系统GIasgow昏迷量表评分≤9的低应答状态或兴奋状态(需要有效镇静)需要频繁的气道监测者胃肠道伴有呕血或黑粪的应激性溃疡(需要输血量>2U／24h)(MeekKetal．ArchSurg，2000，135(9)：1048-1052，转载已获授权)表39-2APACHEⅡ评分系统生理变量参考值直肠温度(。C)36--38．4平均动脉血压(mmHg)70—109凸率(心室率)(／m㈩)70—109呼吸频率(／min)12-24氧分压(mmHg)PA02-Pa02<200或PO~>70动脉血PH7．33--7．49血清钠(mmol—L)130--149血清钾[mmo1—L)3.5--5．4血清肌酸酐(L1mol—L)(mg／dI)0．6--1．4(53—123)(急性肾衰竭时评分加倍)血细胞比容0．30--0．46白细胞计数(x10’八)0．003--0．015Glasgow昏迷量表评分(GC5)15—实际GCS评分aAPACH[11的分值由12个生理变量打分构成，每个变量的分值由0—4，正常为0，最为异常时为4，这些数值加上年龄因素(≤44岁：0；45—54岁；2；55—64岁：3；65—74岁：5；≥75岁：6)以及慢性健康问题因素。P厶O，一PaO：显示了肺泡一动脉氧分压的差别(MeekKetaI．ArchSurg，2000，135(9)：1048-10S2，转载已获授权)随机对照临床试验(RCT)所证实，特别是在重症AGP中。另一项德国的RCT质疑了在无胆道阻塞表现的病例中行早期ERCP及ES的治疗收益。这些研究在胰腺炎程度评估标准、ERCP时机、排除标准以及内镜熟练程度方面都有所不同。评估早期ERCP在AGP中的安全性和有效性的4项RCT总结如下(表39-4)。1．Neoptolemos等(1988年)Neoptolemos等于1983-1987年进行，并于1988年发表的这项重要研究将ERCP和ES在AGP治疗中的作用与非手术治疗进行了对比，将该中心146例连续AGP疑诊病例中的121例病人随机分组，一组行非手术治疗，另一组人院后72h内行ERCP。通过超声和实验室检查明确AGP诊断。在人院后48h内利用修正的Glasgow标准预测胰腺炎的严重程度。如ERCP发现胆总管结石，则行ES将结石取出。预后指标包括死亡率、留院时间、是否发生局部并发症以及器官衰竭。纳入病例中44％预测有重症胰腺炎(ERCP组：25／59；非手术治疗组：28／62)。ERCP在94％的轻症病例和80％的重症病例中成功实施，其中发生1例ERCP相关并发症，为脊柱骨髓炎。无ERCP相关的出血、胆管炎以及穿孔。两组的总死亡率无显著差异(ERCP组2％对非手术治疗组8％；P=0．23)，但ERCP组重症胰腺炎发病率明显低于对照组(17％对34％；P=0．03)。亚组分析表明发病率的差异主要在那些预测为SAP的病例中。在这些病例中行急诊ERCP的并发症发生率为24％，而非手术治疗者的并发症发生率为61％(P<0．01)。ERCP组患者的住院天数相应缩短(9．5d对17d；P<0．035)。研究者承认并不能排除早期ERCP+／—ES的治疗收益可能是由于治疗了胆管炎而非胰腺炎的结果。为排除此混淆因素，他们排除了有胆管炎的病例，单独分析其余病例发现在没有胆管炎而行紧急ERCP的病例中并发症发生率仍较低(11％对33％；P=0．02)。同样，差异主要存在于预测为SAP的亚组。表39-3胆源性胰腺炎中胰腺炎严重性的Ranson标准入院时a年龄>70岁a白细胞>18000／mm3血糖>200mg／dl(11．1mmo1/L)a血清LDH>400U/L血清AST>250U／L人院48h内血细胞比容下降>10％aBUN上升>2mg／d，(0．7mmoF／L)a碱缺失>5毫(克)当量／升(5mol／L)a体液缺失>4L血钙<8mg／d，(2mmol／L)动脉Pa0：<60mmHg改编自文献24中的表4a标记处为原始日8Dson评分的修改之处四、急性胆源性胰腺炎的内镜治急性重症胰腺炎的治疗仍以支持治疗为主，包括积极补液、充足营养支持和疼痛控制，通常需要重症监护病房(1CU)监护。早期内镜治疗作为一体化治疗策略已被无对照的报道和总之，Neoptolemos等证明在专业中心行ERCP治疗AGP是安全的，与非手术治疗相比，重症病例早期行ERCP治疗有助于降低发病率、缩短住院时间。2．Fan等(1995年)我国香港的这项研究纳入了195例各种病因诱发的急性胰腺炎，随机选择在24h内行急诊ERCP或进行非手术治疗，如临床表现加重再进行ERCP。选择所有胰腺炎病例的原因是为了尽量减少选择偏差。分析AGP亚组病例显示l95例中的127例(65％)有胆道结石，ERCP组97例中的64例有胆道结石，其中38例需要ES治疗胆总管或者壶腹部结石。在非手术治疗组的98例中63例有胆道结石，27例因临床表现加重须行ERCP，其中10例有胆总管或壶腹部结石。通过血清尿素浓度、血浆葡萄糖浓度及Ranson评分来评定胰腺炎尸‘重程度，如人院时血．清尿素浓度升高超过16.1mmol／L(45mg／d1)或血浆葡萄糖浓度升高超过10.99mmol／L(198mg／d1)则划为SAP，占病例总数的41.5％，在各治疗组中分布无明显差异。重症胰腺炎的发病率(ERCP组18％对非手术治疗组29％；P=0．07)和死亡率(5％对9％；p=0．4)在各组间没有显著差别。单独分析胆道结石的病例发现，与非手术治疗组相比，急诊ERCP组SAP的发病率显著降低(160/0对33％，p=0.03)，死亡率也有降低的趋势(2％对8％；p=0．09)。这是由于重症病例的亚组中急诊ERCP可明显降低SAP的发病率。特别是此亚组中行急诊ERCP者胆源性败血症的发生率比非手术治疗者显著降低(0对20％；p=0.008)。相反，在轻中度胰腺炎病例中，两组患者胆源性败血症的发生率没有差别。总的来说，这个试验证明对提示SAP病例行急诊ERCP+／-ES可降低SAP的发病率。尽管在总体样本上，该研究的胆石症患病率很高，但其结果与早先来自英国的发现一致。3.F~51sch等(1997年)在这项德国的多中心研究中，126例AGP病例被随机分配在ERCP组，在症状发作72h内行早期ERCP，112例AGP病例进行非手术治疗。此研究的纳入标准不同于以前，排除了梗阻性黄疸的病例(总胆红素>85．5umol／L)，目的是排除已知的ERCP对寻：并发胆管炎患者的治疗收益，确定是否对AGP本身有效。在这些急性胰腺炎患者中，如果影像学发现胆结石或者血清肝化学指标(ALT、碱性磷酸酶、总胆红素)中2个／或3个指标异常则可诊断为AGP。利用修正；Glasgow标准来评判胰腺炎的严重程度。早期ERCP在治疗组中的成功率为96％，其中46％发现胆总管结石；20％的非手术治疗组病例行择期ERCP，其中58％发现有胆道结石。预测为SAP者占所有病例的19．3％，在各治疗组分布相似。ERCP的直接并发症很少，乳头括约肌切开后出血率为2．8％，无十二指肠壁穿孔报道。在两组中总并发症发生率相似(46％对51％)，死亡率也相似(1l％对6％：p=0．10)。按胰腺炎程度进行分层分析的结果相似。虽然总的全身并发症发生率没有显著差别，但在ERCP组即使使用面罩吸氧，呼吸功能不全(PO，<60mmHg)的发生率仍较高(12％对4％，p=0．03)。有文献对于该研究结果提出几点质疑。虽然该研究包括了22家研究中心，但大多数病例由3个中心纳入，这就造成了一些中心的经验不足、AGP出现频率较少等问题。而且，治疗组中呼吸功能不全的发生率很高，这在其他类似研究中未见报道。研究者总结认为，对没有胆道梗阻或胆源性败血症的AGP病例早期行ERCP并不能降低发病率或死亡率，反而会增加呼吸功能不全的发生率。4．Nowak等(1998年)第4个也是最大的一个前瞻性单中心研究来自波兰，它评估了早期ERCP在急性胆源性胰腺炎中的作用，共纳人280例病例。AGP的严重程度经Ranson评分进行评估。所有病例在人院24h内均行ERCP，75例发现在壶腹部有结石嵌顿而行乳头肌切开。正常乳头的病例随机进行ES(n：103)或者非手术治疗(n--102)。研究者发现，与非手术治疗相比，早期ERCP+ES可有效降低重症胰腺炎的发病率(17％对36％；户<0．001)和死亡率(2％对13％；户<0．001)。按胰腺炎严重度进行分层分析后，早期；RCP+ES在预测为轻症胰腺炎的病例中仍可电著降低重症胰腺炎的发病率和死亡率。该研究仅以摘要形式发表，因而在这里只能简短讨论。由于实验设计、病例分组及纳入标准的细节均未提及，在未见到完整论文前很难对其作出完整的评价分析。五、系统评价研究方法的差异造成了学者无法依赖这些结果来制定统一的AGP治疗 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。Sharma和Howden进行了荟萃分析，试图评价ERCP治疗AGP的效果。他们将4个研究汇总，包括460例治疗病例和374例对照，分析并发症和死亡率发现，为避免并发症而需ERCP+ES治疗的AGP病例数目(thenumberneededtOtreat，NNT)是7．6，而避免死亡的NNT为25．6。由于缺乏数据，不能按AGP的严重程度进行亚组分析。作者认为ERCP+ES可以降低AGP·患者的并发症和死亡率，但由于这些结果是从汇总的资料中得出，而其中影响最大的Nowak研究只是摘要报道，因而对此结论还须谨慎对待。Ayub等在Cochrane数据库的系统评价中只包括了Neoptolemos、Fan和F~lsch的研究。作者试图评估ERCP+／-ES与非手术治疗相比在AGP病例中的价值，特别是通过排除急性胆管炎病例并根据疾病的程度进行分层分析来排除指征干扰效应。为完成分层分析，Fdxh研究的作者还提供了每组病例中胰腺炎严重程度的额外资料。作者得出结论认为在预测为重症AGP的病例中，ERCP+／-ES可显著降低SAP的发病率(OR=0.27，95％CI=0.14—0.53)，但对预测为轻症AGP的病例则无明显作用。而且无论疾病的严重程度如何，ERCP+／-ES对死亡率均无显著影响，结果详见图39-1。1．并发胆道梗阻的急性胆源性胰腺炎(Acosta等，2006)上述4个研究在纳入标准、ERCP时机及胰腺炎分级上的不同促使Acosta等在一组更为局限的病例中进行了随机试验。研究者把6l例急性胆源性胰腺炎伴持续壶腹梗阻的连续病例随机分组，一组在症状出现后24～48h内行ERCP十／-ES(治疗组，n=30)，一组行非手术治疗，如在症状出现后48h内出现黄疸、胆管炎则行ERCP(对照组，n=31)。壶腹持续梗阻通过先前验证的方法来确定，即利用三种：临床表现来发现壶腹梗阻，包括持续、严重的上腹痛，胃液抽吸无胆汁和血清胆红素升高(每6h重复测定)。采用Ranson或Acosta标准来评估胰腺炎的严重程度。多数病例在胆道梗阻症状发作后48h内自行缓解(对照组为7l％，治疗组为53％)。治疗、组中有14例在症状出现后48h内行ERCP术，1其中11例发现嵌塞结石(79％)。两组均无死亡例，也未发生ERCP或ES相关并发症。但疗组近期并发症(3％对26％，卢二0．026)和总发症发生率(7％对29％；户二0．043)明显降低。顾研究中重症AGP的发生率相对较低10％)。两组在住院时间长短和距胆囊切除术的时间长短上并无区别。对两组的综合分析表明，当壶腹部梗阻短于48h时其并发症发生率较低(户<0．001)、在较短时间内可行胆囊切除术(户：0．018)以及住院时间较短(户：0．003)。2．胆道微结石病直径小于5mm的微胆石、胆砂或胆泥被认为是复发性急性胰腺炎和其他胆道并发症的病因之一。临床中腹部超声可以诊断微结石，表现为活动的高回声物质，在重力下分层且不伴声影。EUS也可有效地发现微结石，特别是有典型胆绞痛而腹部超声正常时。微结石病诊断的金标准是显微镜检查，当影像学方法不能发现结石时，可以在高达80％的疑似胆源性急性胰腺炎病例中发现胆固醇结晶或胆红素钙盐颗粒。虽然目前还没有前瞻性随机对照试验来确立ERCP在微结石诱发AGP中的作用，但非对照研究提示这些患者可以从ERCP干预中获益。3．急性胆源性胰腺炎后的胆囊切除术患者在轻症AGP发作后，一旦病情稳定下来则应在出院前行腹腔镜下胆囊切除术。推迟胆囊切除造成胆道并发症复发的风险高达20％，包括急性胆源性胰腺炎、胆管炎和胆囊炎，胆道症状复发率接近50％。最近的一项来自中国的前瞻性随机对照研究纳入了178例60岁以上的病例，发现在乳头括约肌切开和胆管清理后早期行胆囊切除术的病例要比仅非手术治疗者胆道并发症发生率低(7％对24％；p=0．001)。对未能行外科手术的患者，行括约肌切开的确能在一定程度上预防胆道症状的发生。对于重症AGP，应在全身性炎症反应消退后，方能进行胆囊切除。在有明显胰腺坏死、胰性积液的病例中，由于发生感染或外科并发症的风险较高，胆囊切除术需要推迟到3—6周后才能进行。如有必要和指征，可在胆囊切除时进行胰性积液引流和(或)胰腺坏死组织清创。六、急性胆源性胰腺炎的处理流程以上的研究提供了急性胆源性胰腺炎的治疗框架(图39-2)。作者提倡一旦经Ranson标准或修正的CT严重性指数明确重症AGP诊断，应尽早行ERCP+／-ES治疗。此外，施行ERCP的指征包括并发胆管炎或黄疸、持续的壶腹梗阻或最初病情轻但出现临床表现加重的病例。一旦达到ERCP的施行标准，对胆总管结石或壶腹水肿造成梗阻的病例要行ES治疗。对于因合并其他疾病不能忍受胆囊切除者，ES可以预防急性胆源性胰腺炎的再次发作，但可能无法预防胆道其他并发症的发生。文献和笔者的临床经验并不支持ERCP+／-ES操作会加重急性胰腺炎病情的顾虑。