长春花碱1

长春碱类（抗癌药）长春碱类剂型的创新结语发现夹竹桃科长春花，通常为淡粉红色，花的中心有一暗紫色小点，别名日日新、雁来红、四时春。原产地中海沿岸、印度、热带美洲。中国栽培长春花的历史不长，主要在长江以南地区栽培，广东、广西、云南等省（自治区）栽培较为普遍。由于抗热性强，开花期长，色彩鲜艳，发展很快，在草本花卉中已占有一定位置。发现在牙买加，长春花茶常被当地人用来治疗糖尿病，还能用来止血、止痛。1958年，Noble等人在长春花叶的提取物中首次分离出具有抗细胞增殖作用的天然生物碱-长春碱（最初命名为长春花碱，VLB），之后EliLilly制药公司开始了此药物的生产。1961年，Svoboda分离出长春新碱。1980年，长春地辛（长春碱酰胺）在法国上市，长春碱半合成衍生物。1989年，皮耳法伯制药PierreFabre公司开发的长春瑞宾（去甲长春花碱）首先在法国上市，它也是一种半合成的长春花属生物碱。2009年，长春氟宁在欧洲上市，用于膀胱癌的治疗。种类发现/上市时间抗癌机制肿瘤类型抗癌指数副作用长春碱1958年   抑制微管聚合，阻碍纺锤体的形成，使分离停止于中期  何杰金氏病、乳腺癌，睾丸癌，淋巴癌1骨髓抑制，骨痛或肌肉jjj疼痛，恶心、呕吐，脱发，口腔溃疡，唇溃疡，足或下肢水肿长春新碱1961年/1962年急性白血病，横纹肌肉瘤，神经母细胞瘤，何杰金氏病，淋巴瘤，淋巴网状内皮细胞瘤10不引起严重的骨髓抑制（血细胞计数减少）。毛发脱落，注射部位疼痛、发红，恶心、胃痛、呕吐，血细胞计数下降麻木头痛，便秘，神经系统异常（神经病变或感觉功能受损），视力模糊或复视，背痛全身无力长春碱酰胺（长春地辛）1980年急性淋巴细胞，白血病，肺癌，乳腺癌，慢性髓细胞白血病，结肠直肠癌1.5毛发脱落，皮疹，恶心、呕吐，便秘，胃痉挛疼痛，下颌疼痛，静脉炎症，血细胞计数减少，•血小板计数减少（血小板减少症）去甲长春花碱（长春瑞宾）1974年(1989年)乳腺癌，睾丸癌，卵巢上皮细胞癌，非小细胞性肺癌强于长春新碱一般较轻，骨髓抑制（导致血小板、红细胞及白细胞数目的减少），气短，便秘或腹泻，脱发，手、足麻木，机体免疫力下降长春氟宁2009年淋巴瘤，非小细胞肺癌等，对乳腺癌细胞毒性较小强于长春瑞宾相对其他长春碱类的药物毒性较小性质长春碱二聚吲哚类生物碱。针状晶体，不溶于水、石油醚，溶于氯仿、丙酮和乙醇。味苦，有引湿性，遇光或热变黄，故要密闭、避光、凉暗处保存。熔点211～216℃。折光率：+42°（氯仿）。其硫酸盐为白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，遇光或热变黄。易溶于水，溶于甲醇或氯仿，在乙醇中极微溶解。熔点284～285℃。结构来源提取分离-溶剂提取早期曾用乙醇提取，但发现长春碱在乙醇中溶解度小，提取率低。Jovanovics等改用甲醇水溶液浸取，提取率大幅提高，但甲醇极性较大，浸取液杂质较多，选择性不高。Gedeon等人使用含少量硫酸的90%甲醇水溶液提取，使之转化为硫酸盐的形式而更易提取。提取方法不断改进来源高纯度长春碱的提取—Atta-ur-Rahman等人提取率较高0.1%，总生物碱中长春碱质量分数为3%缺点：步骤繁琐，耗用溶剂大，不适合工业生产，也不环保来源高效环保的长春碱提取方法—Gunasekera等人提取率0.359%，总生物碱中长春碱含量为8.29%，含量较高。评价：步骤简单，有机溶剂使用较少，毒性较小，提取率较高，适合工业生产，但酸水极性较大，选择性低，提取物中杂质较多，必须要有成熟高效的柱层析方法进行后续操作，才能得到高质量产品。二氯甲烷萃取蒸干溶剂总生物碱来源提取分离—超临界萃取法研究较少，最初研究表明在压力8～20MPa、提取温度40℃下的萃取效果不佳，此条件下N2O萃取效果比CO2稍好。Choi等研究发现，用二氧碳-甲醇-三乙胺以80∶18∶2的比例能有效提取长春花全草中的长春碱，超临界萃取中使用三乙胺等碱性改性剂后提取率大大提高。评价：无毒、无污染，萃取所需时间短、能耗低。但是需要耐高压的设备，设备成本较高，进行大规模原料萃取从经济的角度看不太适用。来源分离纯化将粗提后总生物碱中的长春碱、长春新碱、异长春碱以及一些结构性质比较相近的生物碱分开，使目标产品分离出来。柱层析法：简单易行、成本低、处理量大，比较适合工业化生产。制备型TLC法、制备型HPLC法和CPC(离心逆流色谱)法：分离量小、成本较高，不适合工业生产来源化学合成（结构修饰）长春碱和长春新碱虽广泛的用于治疗恶性肿瘤及白血病，但治疗毒性大，限制了其临床应用，人们开始寻找更高活性、更广抗瘤谱和更低毒性的结构类似物。以长春碱（左图化合物1）为原料，通过半合成得到长春碱酰胺（左图化合物3）、去甲长春碱（化合物4）、长春氟宁（化合物5）等来源化学合成-长春碱酰胺（化合物（1），硫酸盐形式）来源化学合成-去甲长春花碱（1T，其酒石酸盐）功能作用抗肿瘤体外细胞毒活性大量研究显示，长春碱类药物在体外对多种人类肿瘤细胞株有明显抑制作用，包括：肺癌、白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤及中枢神经系统肿瘤等。去甲长春花碱对非小细胞肺癌H522细胞毒性最强，对结肠癌DLD/1毒性最弱。长春氟宁对上述瘤株的IC50为10-8—10-7与长春碱、长春新碱和去甲长春花碱相比，要低2到40倍。Barret等人实验发现它与顺铂、丝裂霉素C和喜树碱连用时具有协同增效作用，并与紫杉醇、鬼臼亚乙苷等联用时不会产生拮抗效应。功能作用体内抗肿瘤毒性50年代晚期，Noble和Svoboda分别从长春花中提取并发现长春碱和长春花碱对P1534小鼠白血病的疗效十分显著。Cros等人对接种B16黑色素瘤的小鼠注射去甲长春花碱，发现可延长生命率达100%，由于长春碱和长春花碱。Kruczynski等人通过类似的实验，发现长春氟宁也有同样的作用，而且不引起主要的毒性反应。进一步的研究表明去甲长春花碱的总体评价（抑瘤率、生存期和毒副作用）不如长春氟宁。功能作用降血糖、降压氧长春碱、长春质碱、洛柯碱等有不同程度的降血糖作用，作用缓慢持久；总碱静脉注射，对麻醉猫、兔均有降压作用，血压下降速度快，与萝芙木总碱制剂的缓慢降压不同，且在降压同时伴有呼吸加深，幅度变大现象；切断迷走神经或用阿托品不影响其降压效果。——《中华本草》其他作用抗瘤机制细胞周期特异性抗肿瘤药，与微管蛋白二聚体结合抑制微管聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体而使分裂停止于中期。不同化合物与微管蛋白的作用有差异，均呈浓度依赖性。Kruczynski通过研究指出几种长春花碱衍生物与微管蛋白的结合力：长春新碱>长春碱>去甲长春花碱>长春氟宁。抗瘤机制这方面的相关研究合理的解释了临床上的一些现象：长春新碱剂量较低，而去甲长春花碱剂量较高。长春新碱会引起较为严重的神经毒性副作用，而其他几类同类药物则不会。抗瘤机制Hlowell和Hill等研究发现，长春碱、长春新碱和长春氟宁都具有抑制血管生成的作用。长春新碱还可以干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并引起肿瘤细胞膜脂质的改变。不同的长春花碱类抗肿瘤药物选择性地抑制和调控过度激活表达的癌基因从而起抗肿瘤的作用。多药耐药性多药抗药性指癌细胞接触过一种抗癌药物后获得的针对多种天然抗癌药物的抗药性。长春碱类抗肿瘤药都可引起由P-糖蛋白介导的交叉耐药性，导致细胞内药物浓度降低，从而降低药物细胞毒活性。钙拮抗剂、利血平等药物可逆转其多药耐药性。不良反应骨髓抑制大多有不同程度的白细胞下降，停药后可恢复神经毒性Binet等研究指出有丝分裂的抗微管活性与抗肿瘤活性有关，而轴突的抗微管活性与神经毒性有关。剂型创新长春新碱-IgG结合物余竹元等采用活性酯方法合成了长春新碱-IgG结合物，但由于只有游离物才能发挥作用，结合物需在溶酶体内代谢成小分子游离物，因此结合物作用较迟缓。剂型创新长春碱纳米粒刘玉梅等通过乳化聚合法制备长春碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，该组细胞数量明显减少，凋亡细胞增多，表明PBCA-NP可作为肿瘤药物长春碱有效载体，增强其抗肿瘤活性。剂型创新控释膜能使药物在病灶局部达到控制释放、提高局部药物浓度、增强药物疗效由于药物能够缓慢释放，故可以减轻全身的毒副作用，对扩大长春碱类药物的临床应用有重要意义。剂型创新脂质体赵妍等采用pH梯度法制备硫酸长春新碱脂质体，研究结果表明硫酸长春新碱脂质体降低药物释放度,提高药效。剂型创新传递体在普通脂质体磷脂双分子层中加入了表面活性剂，如胆酸钠等。具有与皮肤亲和力好、安全无毒等普通脂质体的优点外，还具有高度柔韧性及高效渗透性，药物能大量透过皮肤角质层到达深部真皮，进入淋巴管发挥治疗作用。结语谢谢！参考文献[1]C.E.M.Gidding,S.J.Kellie,W.A.Kamps,etal.Vincristinerevisited[J].OncologyHematology,1999,29:267-287.[2]马彦.长春花碱类长肿瘤药物的研究进展[J].中山大学研究生学刊（自然科学、医学版），2004,25（3）：30-39.[3]Jovanovies,Karola,Szasz,Kalman.Isolationofvinblastineandleurosine[P],Hung:154715,APr.30，1968.[4]李晓蕾.抗肿瘤药长春碱的提取分离工艺研究[D].杭州:浙江大学，2004.[5]习利平，宋新波，张丽娟.长春碱类抗肿瘤药的研究进展[J].药物评价研究,2011,34(1):59-62[6]肖亮，全海天，徐永平，等.长春氟宁抗肿瘤作用的研究[J].中国药理学通报,2007,23(4):507-511.[7]KruczynskiA,ColpactF,TarayreJ-P,etal.Preclinicalinvivoantitumouractivityofvinflunine,anovelfluorinatedVincaalkaloid.CancerChemotherPhamaclo.1998,41:437-447.[8]KruczynskiA,BarretJ-M,EtievantC,etal.Antimitoticandtubulin–interactingproperitiesofvinflunine,anovelfluorinatedVincaalkaloid.BiochemPharmacol.1998,55:908-915.[9]BinetS,ChaincauE,FellousA,etal.Immunofluorescencestudyoftheactionofnavelbine,vincristineandvinblastineonmitoticandaxonalmicrotubules.IntJCancer.1990,15,46(2):262-266.[10]余竹元,马瑾瑜.长春新碱-抗体结合物的抗肝癌作用[J].肿瘤,1989,9(4):154.[11]刘玉梅，欧阳五庆，马淑燕，等.长春碱纳米粒的制备及其抗肿瘤活性[J].上海交通大学学报(农业科学版),2008,26(3):228-232.[12]赵妍,于彬,邓意辉,等.主动载药法制备硫酸长春新碱脂质体及其包封率的测定[J].中国药学杂志,2005,40(20):1559-1562.