4HVAC空气净化系统和空压系统验证（钱应璞）

1 100000 裂 解 纯 化 2纯 化 1 100000 收 蛋 100000 100000 检 蛋2 钻孔 接种 检 蛋1 烘房 2 清 洗 洁 具 100000 存 放2100000 100000 100000 100000通 道 通 道 100000 精 制 100000 收 获 100000冷库 缓冲100000蒸锅 存 放1 50 ℃ 50℃烘房1 孵房1 孵房2 孵房3 FFU 37 ℃ 60% 37 ℃ 60% 37 ℃ 60% HVACHVAC系统及验证确认系统及验证确认 钱应璞 qyph@vip.sina.comqyph@vip.sina.com 20102010年年0808月月2727日日 海口海口 2钱应璞 ‰HVAC系统对产品污染风险的控制 „ 空气中微生物基本为革兰氏阳性菌，它们有可能形成芽孢 使其耐热性增大。更严重的是，一旦被尘埃包藏时，这类 芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级。用于制备美 国药典生物指示剂（Bioindicator）的细菌的两个属：芽孢 杆菌属（Bacillus）、梭菌属（Clostridium）都是革兰氏 阳性菌Gram+。这类芽孢有厚的皮层结构，只含核酸及少 量萌发必需物，含水量极低在灭菌过程中呈现很强耐热性。 „ 为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清洁或已清 洁/灭菌的物品例如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向 流保护下。无菌药品净化空调系统的设置及洁净区环境的 建立和维持，使得有效控制微粒的同时，也在很大程度上 自然地消除了尘埃包藏芽孢，避免了造成难以灭菌的风险。 3钱应璞 ‰空气净化的原理 „ 细菌、病毒依附在尘埃粒子上，空气中单独存在的病 毒及微生物几乎不存在，用HEPA过滤器将空气中颗 粒物除去，亦就达到了除菌的目的，它是洁净室建设 的理论基础。 HVAC系统的产品是空气。 除尘 灭菌 除气 加湿 滤网 除尘 主要功能 辅助功能 静电 除尘 紫外线 灭菌 臭氧 灭菌 物理 吸附 化学法 光催化 分解 电 极 式 超 声 波 负 离子 湿膜 加湿 化学 灭菌 除尘 =除菌 有毒气 体和异 味 4钱应璞 ‰HVAC系统控制的内容 „ HVAC系统控制的内容 „ 室内温度和相对湿度 „ 主要影响产品工艺条 件和细菌的繁殖条件、 由操作舒适度和存贮 温湿度条件带来的对 产品质量的影响； „ 换气次数 „ 影响洁净度和人员舒 适度； „ 工作面截面空气流动速度 „ 影响洁净度和人员舒 适度； „ 静压差 „ 影响洁净度； „ 照度 „ 影响产品的工艺条件； „ 噪声 „ 影响人员舒适度； „ 新风量 „ 影响人员舒适度； „ 系统自净时间 „ 代 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 洁净室系统的洁净 状态的“ 恢复能力”； „ 悬浮粒子和微生物 „ 主要影响产品纯度、交 叉污染和无菌程度。 5钱应璞 ‰HVAC系统净化方法 „ 经HEPA过滤器过滤的空气向操作区供洁净空气，维 持洁净/无菌室内的洁净度等级。 空调机 排风 室外空气 Ｂ级 Ｃ级转递间 压差 （气流） 压差 （气流） 压差 （气流） ＋＋ ΔP Ａ级 ＋ ＋ ＋ ＋ 6钱应璞 ‰高效空气过滤器(HEPA)的使用选择 „ 选择合适的HEPA/ULPA (MPPS效率，阻力） „ 过滤效率等级： „ ISO 1~3 (U16~U17， MPPS总效率99.99995%~99.999995%) „ ISO 4 (H14~U15， MPPS总效率99.995%~99.9995%)； „ ISO 5 (H13~H14，MPPS总效率99.95%~99.995%)； „ ISO 6~7 (H13， MPPS总效率99.95%)； „ < ISO 8 ( H11~H13， MPPS总效率95%~99.95%)； „ 过滤器阻力（厚度）选择依据： „ 系统总静压； „ 系统阻力（参照送风速度） „ 期望的使用寿命； „ 运行能耗； „ 初投资。 „ 注：MPPS-最易穿透粒径 2 7钱应璞 ‰HVAC系统－传统集中空调系统简图 8钱应璞 ‰HVAC系统简图 „ 系统基本组成 新风 排风数 字 控制器 电 机 控制柜 排 风 阀 回风阀 风档 滤器 初滤 烟雾 探头 回风 温度 烟雾探头回风 消 声 段 回 风 阀 电 动 防 火 阀 表冷 消 声 段 电 动 防 火 阀 中效 加湿 7-12℃冷水 送风机 回风机 T RH T RH 预热 蒸汽 蒸汽 送风 风门 先介绍一下机组中表冷去湿功能相关的知识 页12 P13 P17 原理 9钱应璞 ‰无菌药品生产线HVAC系统 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 最终灭菌无菌药品生产系统组成（ISPE） „ 无菌药品生产厂房设计原则（ISPE的设计原理参考） 10钱应璞 防虫滤器 新风 高湿排风 除湿干燥风化学转轮除湿机 初效 中效 多叶调节阀 送风机 新风 送风管表冷器＋加热器 排风 熏蒸排气 铝板网风口 回风 表冷器 高 效 过滤器高效过滤 中效过滤 低噪音风机 循环回风 帘 膜 A级区 B区=无菌控制 C=万级区 回风 10万级区 H H C C C C A级区 D区：清洗区 ‰无菌药品HVAC系统设计(续) „ 欧盟、WHO级区示意 11钱应璞 风门 混和段 回风 初/中效 过滤 预热段 去湿 冷却 风机 消声段 中/亚高效 缓冲段或 回风段 （图中没标） 表冷器 新风 ‰非最终灭菌无菌药品净化空调系统(续) 机组功能段示意图 12钱应璞 ‰非最终灭菌无菌药品净化空调系统(续) 示例指标：相对湿度：80%，温度：<20℃，处理风量：3000立方/h， 除湿量：19.5Kg/h，转轮转速：8转/时，再生排风温度：>100 ～140℃ 氯化锂蜂窝式转氯化锂蜂窝式转 轮除湿机原理图轮除湿机原理图 再 生 空 气 橡皮片 固定板 生产区 湿气 Back 3 钱应璞 ‰全新风与空气循环回用方式洁净度比较 HEPA R F M F 21万个/ft3 d≥ 0.5μm 最差情况 9万个/ft3 d≥0.5μm 10.5万个/ft3 d≥ 0.5μm 10％新风 120万个/ft3 d≥ 0.5μm 50％效率 d≥ 0.5μm 99.99％ d≥ 0.5μm 12个/ft3 d≥0.5μm 洁净室 HEPA R F M F 120万个/ft3 d≥ 0.5μm 60万个/ft3 d≥ 0.5μm 50％效率 d≥ 0.5μm 99.99％ d≥ 0.5μm 60个/ft3 d≥ 0.5μm 洁净室 空气循环回用方式 全新风直接排放方式 14钱应璞 ‰洁净室中采用的回风方式 „ 上送下回方式 „ 下回的是常规设计（利用重力）； „ 上送上回方式 „ 上回风在制药洁净室中，是一个较新的设计方法， 主要的出发点有二： „ 当工艺过程产生大量的热时，空气会自然地上升 至天花板； „ 100,000级以下的低洁净度条件下，使用上送上回 可提高洁净室的空间利用，降低系统造价； „ 当采用非常规的设计 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 时，对气流的验证极为重要； „ 气流方式影响房间内热、湿和微粒污染的控制能力; „ 根据欧盟的要求，好的系统在15～20分钟之内可从“初 始状态”达到到“使用状态”的参数标准，并以此计算达 到此目标值所需的换气次数。 预过滤器 空调器 主过滤器 单向流-少量回风 乱流：顶送-顶回 乱流-顶送－下回 少量排风 1 2 3 乱流＝紊流：将 脏空气稀释 单向流＝层流： 将脏空气置换 ƒ发烟管测试气流方向：当烟雾符 合气流方向时，确认为合格。 ƒ室内气流方式 15钱应璞 ‰HVAC系统与气流方式 „ B级区域送风 „ 通常，B级区域的送风量很大，换气次数高达50次以 上。需要均匀布置送风口，在送风支管上安装定风量 调节装置(CAV)，配合总送风调频装置对关键区域室 内的风量精确调控。 „ B级区域的回风 „ 从经济性考虑，为节能。B级区域的面积尽量设计 小，能用于回风的墙面面积较小。而回风速度通常不 希望超过1.5m/s。为使功能房间内回风口尽量均匀布 置，最大限度地快速带走污染物。可考虑利用将墙板 设计为中空结构，利用墙面回风。 „ 墙面回风其墙内夹道应根据回风目标隔断成独立风管。 16钱应璞 ‰HVAC系统与气流方式 „ 洁净室的气流方式 „ 国外对气流组织较重视，新版的GMP已有明确规定 湍流-将脏空气稀释 （低于100区域使用） 单向流（层流）- 将脏空气置换 （高于100区域使用） 17钱应璞 ™ 设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到 被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45 米/秒计 ™ 每小时送风量相当的换气次数： 0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3 1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时 ™ B级：一般40-60次/小时（ISPE），应根 据生产实际情况调节 ™ 层流百级-乱流百级：差别很大！ ‰药品生产用HVAC系统与气流方式(续) 1米 2.5米 工作面 0.45米/秒 „层流与高效送风比较 18钱应璞 ‰药品生产用HVAC系统与气流方式(续) „ 无菌药品灌装关键控制点空气流向要求有验证资料 „ 具有真实、可见的单向流空气 旋转物体外部气流 4 19钱应璞 ‰HVAC系统压力分布 „ cGMP参考： „ 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应能确 保对周围低级别区的正压，维持良好的气流方向， 保证有效的净化能力。应特别注意保护已清洁的与 产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的 操作区域； „ 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混 合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门 的 措施 《全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观全国民用建筑工程设计技术措施》规划•建筑•景观软件质量保证措施下载工地伤害及预防措施下载关于贯彻落实的具体措施 防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁 20钱应璞 ‰HVAC系统压力分布(续) „ 国内外对压差的要求 „ WHO-2007：9.9条 …不同级别的相邻房间之间的压 差应为10~15Pa(指导值) … „ CGMP-2004 无菌操作间对邻毗非无菌操作间应始 终保持正压（如至少12.5 Pa），以防止污染。 „ 基本要求(51条)： …洁净区与非洁净区之间、不同 级别洁净区之间的压差应不低于10Pa。 …相同洁净 度级别的不同功能区域(操作间)之间应保持适当的 压差梯度； „ 无菌药品附录（6条) ：无菌药品生产的人员、设备 和物料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续 传输物料时，应采用正压气流保护并监测压差… 21钱应璞 ‰HVAC系统压力分布(续) „ 不同级区间压差小结 „ WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致 „ 对于无菌生产，明确规定“不同级别的相邻房间之 间的压差应为10~15Pa”（指导值） „ 欧盟及WHO基本一致：10~15Pa，我国为>10Pa „ 基本要求中以“空气净化过滤系统的设计应达到无 菌药品附录中D级洁净区的分级要求”的提法，监控 要求按质量风险管理原则处理（应区别于无菌药品） „ 药品一般控制区着装要求, 由企业自行处理。 22钱应璞 ‰HVAC系统压力分布(续) „ 可以压力控制替代气锁设计 „ ISPE：CGMP-2004建议在不同级别区间有…压 差，并在开门时有一个足够大的气流来保持洁净度 水平，避免空气污染。气流大时，风量很大，…。 如不采用气锁，开门时要很大的气流，而关门时保 持15 Pa是一个可采用的方法。 „ 当门开着，能观察到气流自高洁净间流向低洁净间 时的风速＞0.5米/秒。如门为2米2，此风量约需每 小时3200米3。当门关闭时，则需要500米3/时才能 获得12帕的压差，其余的空气通过风栅/damper排 出。 „ 概念：门和传递窗不要求密封；以气流防污染 23钱应璞 ‰HVAC系统压力分布(续) „ 以压力控制替代气锁 „ 不能用气锁方式时的压差控制 - 压差12Pa设定，有 利于防止倒流污染 洁净间 门开 门关 (有渗透风) 小风量 大风量 压差 = 0 压差 = 12 Pa Bypass damper 分流栅板 风速0.5米/秒（接近单向流上限），开门时风量3200米3/时，关门时 的风量500米3/时，约为开门时风量的15%，可获得12Pa的压差 CGMP-2004 ISPE-2009 P253 500 3200 ＝15% 24钱应璞 ‰洁净/无菌区域的压差数值△P的选择 „ 洁净空气差压能抵御较低级别区域的空气污染 „ 考虑的因素 „ 当无菌室的门被打开时压差应符合要求 „ 能使无菌室的门自动关闭 „ 大量的气体从无菌室的门缝逃逸 „ 无菌室的门被打开或关闭的瞬间压差的降低，此时洁 净室的门微开或半开，此种情况应被严格控制，并能 采取措施使压差合格。 „ 有压差降低警报响应程序 5 25钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 差压形成的原理 – 漏风量 „ N>2n△/(1-△) （次/h）； „ 漏风量换气次数满足要求差压数值的形成，使用气 流控制精度高的控制阀CAV的才能满足洁净室压 差稳定的控制要求； „ 例如：精度非常高的Venturi气流控制阀的误差为 ±1%，一个50m3的洁净室核心功能间，假设换气 次数为12次/h，在25Pa压差下的漏风量换气次数为 N=0.083/50=0.00166，远小于2n△/(1-△)= 2×12×0.01/(1-0.01)=0.2424。 26钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 气锁室(Pressure cascade) - 形式由产品及工艺确定 „ 对气锁的要求 „ 气锁要设送、回风管路。进入气锁的气流和从气锁排出的气流 是相同的，通过门的渗漏建立起压差。送风从高洁净侧进，回 风在“脏”侧排出。可以用调节洁净间尾端高效过滤器的送风量 来加大换气次数，…对进入洁净间的人员“风淋” „ 注意：气锁室两侧的门不应同时打开。应采用连锁系统或光学 或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。 梯度递减气锁 正压式气锁 负压式气锁(陷阱) 气锁室 airlock 气锁室 airlock 气锁室 airlock 27钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 对气锁室压差的正确理解 Cascade 梯度式/递减式 Cascade 梯度式/递减式 气锁室 airlock 10~15 Pa 要求示意 气锁室 airlock 10~15 Pa 10~15 Pa︸ ︸ 对要求的误解 ISPE 图8.7 example of cascade pressure relationships 压差指二 个区之间 不是指每 扇门二侧 28钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 梯度(Cascade)气锁适用场合 „ 有洁净度，但无隔离粉尘 防止外泄的要求，梯度式 气锁从无菌生产的操作间 向外； „ 有隔离的要求，但无洁净 度要求，应设在隔离有危 害物厂房的前端； „ 常用于B-C，在C-D及C- 其它低级别区也可采用 气锁室 airlock 10~15 Pa 无 菌 生 产 气锁室 airlock 10~15 Pa 有 害 工 艺 29钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 正压气锁室及应用 „ 正压气锁常用于“污染操作”（如脱衣，物料脱污染/出气锁室）。 当一扇门打开时，正压气锁压差会瞬间下跌，报警控制设定要 考虑到此情况。压差方向不能倒转。对非洁净区，没有压差数 据要求，但最好有一定压差，此压差应高于现行压力传感器可 信检出限度； „ 不要求测试压差的厂房，如口服剂，某些原料药，实验室，通 常不需要气锁。有危害品暴露的建筑，则用正压气锁或负压气 锁来隔离有害物质； „ 有低湿度要求的生产区，气锁室应采用低湿度送风； „ 正常的正压气锁关门时，洁净区间压差应为10~15 Pa。因正压 会向洁净间渗漏空气，其动态洁净度应与相应的操作区相同。 „ 如是保护非洁净区，压差可小一些，但应当可测试。此压差可 比二个区间压差高出5~8 Pa. 这类气锁的送风量应比回风量大， 否则因空气渗漏，可导致压差为零。 „ 以正压气流隔离是十分可靠的，因为穿过门缝的气流和气锁内 气流的速度是不同的，穿过门缝的气流要延伸到很远的地方。 30钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 无菌药品使用的正压式气锁 GMP要求15 Pa 洁净区对外15帕， 7.5Pa:防有害物外泄 23Pa︸ 7.5 Pa︸ 单位换算 1英寸水柱 = 254 Pa 正压23Pa 无级别区 0 Pa 被隔离的洁净区 15 Pa Unclassified space @ 0 inch wg 正压气锁室 Bubble airlock @ 0.09 inch wg Clean-contained space @ 0.06 inch wg Figure8.8 Example of Bubble pressure relationship for product with containment 图8.8 有隔离要求无菌药品的正压式气锁 计算： 254× (0.9-0.06) = 7.62 254× 0.06 = 15.24 254 × 0.9= 22.86 6 31钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 负压气锁和传递窗 „ 负压气锁 „ 在关门时，洁净区间的压差应为10~15 Pa。与正 压气锁的情况相似，门二侧的压差可能有些差 异，负压气锁的设计，通常比二个区间的压差要 低5~8 Pa. 尽管抽走的空气比送风要大，气锁间 要送风，以强化其自净能力。 „ 传递窗 „ 是一个很小的气锁，用以将物料从一个区转移到 另一个区，例如从1万级送往100级，或从一般区 传送到隔离式口服剂生产区。正压梯度气锁应适 应产品的要求：例如应当从洁净区最严的地方朝 要求低的方向。如果洁净度的要求很高/自净时 间很短，则常在传递窗设置高效过滤的通风 32钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 负压式气锁压力关系 无级别气锁 对建筑-5Pa GMP要求范围15 Pa -5 Pa 20 Pa︸ ︸ 无级别区 0 Pa 洁净区对建筑 15 Pa 单位换算 1英寸水柱 = 254 Pa ISPE 图8.9 Pressure “Sink” relationships Unclassified space @ 0 inch wg 负压气锁室 Unclassified airlock @ -5 Pa to building Clean-contained space @ 15 Pa 必要时还要送风！ 有危害品暴露的建筑，则用正压气锁或负压气锁来隔离有害物质。 33钱应璞 „ 使用变频技术控制HVAC系统的总送风量，保持洁净/无菌 区域内的总送风量始终符合工艺设计要求。 „ 变频控制空调系统示意图： „ 风机变速是最好的控制风量压力的方式。 „ 变频驱动还具有“软启动”功能。 „ 在变频技术控制室内送风量的基础上， 使用定风量调节器(CAV)和变风量控制器 (VAV)辅助控制，稳定、精确地控制室内空气流量。 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) 排风 中效 VFD PE 高效 粗效 洁净室 80P a 200P a 50P a 100Pa 250Pa500Pa 新风 风机 钱应璞 ‰洁净/无菌区域的空气压差与控制(续) „ 室内正压控制方法 „ 定风量调节器CAV的使用 „ 风量调好后，风量过大时阀关小，风 量小时开大；CAV阀不节能，但消耗 阻力，主要设在房间支风管上。消耗 风压50Pa，精度5～10%; „ HVAC系统中主要用于工艺操作功能 房间的微差压控制。 „ 在排风或送排风系统中加设定风量 阀，就能有效保证洁净房间的正压值; „ 阀前阀后至少应用50Pa压差，否则定 风量阀不能工作。 HEPA VD CAV △：CAV＋压差阀 洁净室 35钱应璞 ‰HVAC系统除尘设计 „ 工艺除尘-A 控制面板 Control Panel 远程启动-停止 运行-报警信号 24伏直流清洁阀6只 P：压差控制探头 工艺除 尘排风 止回阀终 端 过滤器 自工艺 除尘点 压缩空气 脉冲除尘 粉尘 收集 马达 马达 压差 探头 P M --- 36钱应璞 ‰HVAC系统除尘设计(续) „ 工艺除尘-B LVP称量的除尘 顶送风 回 风 地 磅 回 风 小 针 回 风 AHU1-4 AHU1-3 除尘过滤器 中效滤器初效滤器 接高效排风 过滤器 称 量 站 C级 7 37钱应璞 噪音测量仪 ‰HVAC系统的噪音控制 „ 噪音主要影响人员舒适度和保持操作过程的清醒； „ 噪音的测量方法 „ 生产区域的噪音测量，在离地1.5m高度处测量（大 约人耳听到的位置）； „ 空调机房、冷冻机房内的测量位置，在离机房门外 或其它开口外1m处，离地1.5m高位置测量。 „ 室外空气的进气口位置， 在距离进气口1m处，离 地1.5m高位置测量。 钱应璞 ‰HVAC系统控制 „ HVAC系统控制的基本内容 39钱应璞 ‰HVAC系统的控制 „ HVAC系统自动控制的目标： „ 保证工艺环境温、湿度可调控，始终稳定在GMP和工艺 规定的精度范围之内； „ 风量恒定可控，始终确保室内换气次数处于设计允许的 范围内，保持对室内污染的快速带走能力； „ 压差稳定可控，确保低洁净级别区域空气不会对高洁净 级别区域造成污染； „ 微粒可连续监控(此项要求为FDA及欧盟项目的要求)； „ 可有效记录，符合21 CFR Part 11 电子签名，不可更 改； „ 定风量系统的控制 „ 药品生产用HVAC系统大多按照定风量系统设计。 40钱应璞 ‰HVAC系统的自动控制(续) 钱应璞 ‰HVAC系统的管理(续) „ HVAC系统日常监控管理 „ 送风温/湿度； „ 回风温/湿度； „ 典型房间温/湿度； „ 新/回/排风阀； „ 冷热水阀门； „ 加湿阀门； „ 送风机状态/启停； „ 回风机状态/启停； „ 过滤器状态； „ 防冻开关状态。 „ 控制操作方法 „ 根据室外温度，调节新/回/排风阀门的开度； „ 根据回风温度，调节冷/热水阀门； „ 根据回风的湿度，控制加湿阀门的开度； „ 监测防冻开关的状态。 42钱应璞 ‰HVAC系统设计实例(续) „ 安瓿瓶与半成品连续进出洁净(D)/无菌(B)区域洁净 空气保护示例： 进瓶口D、E间 洁净空气保护 出瓶口B、E间 洁净空气保护 出瓶口B、E间 洁净空气保护 8 43钱应璞 ‰HVAC系统设计实例(续) „ 洁净空气保护示例(续) ： E区 D级洗 瓶区 非传送带 部分 D级区域口服液瓶/安瓿瓶/西林 瓶连续进出两种空气保护方式 墙体隔断 12.5Pa 风管 过滤器 取自D级区域HVAC系统洁净空气 44钱应璞 reject io n station belt to be provided by customer 轨道电器柜 HVAC 系统 4 功率 29.000 立/小时 18.600 CM/H 22.700 CM/H 4.100 CM/H HVAC系统 3 功率 49.800 立/小时 25.500 CM/H 38.700 CM/H 17.300 CM/H 13.200 CM/H ‰HVAC系统&压力分布示意图 „ HVAC系统 HVAC系统5+8 功率 49.800 立/小时 13.200 CM/H 25.500 CM/H 25.500 CM/H 38.700 CM/H 38.700 CM/H 4.100 CM/H HVAC 系统 7 功率 29.000 立/小时 22.700 CM/H 22.700 CM/H 22.700 CM/H HVAC 系统 1 功率 29.000 立/小时 22.700 CM/H 22.700 CM/H HVAC 系统 2 功率 29.000 立/小时 45钱应璞 ‰HVAC系统&压力分布示意图(续) „ 压力布置总则 „ 压力要求： „ “在所有动态条件下气体要经过过滤并保持正压， 气流流向周围较低级别的区域，并能得到有效的 送风。不同级别的相邻房间的压差在10~15帕” （此为无菌生产要求，对于非无菌产品生产，压 差设置为不低于5帕斯卡与WHO一致）； „ 应特别注意那些高风险区的保护，即产品和清洁 物品暴露的区域 ； „ 必须证明气流形式不会产生污染的风险，如应注 意避免气流将人员、活动或设备产生的颗粒带到 高风险区； „ 当供气故障时应有报警系统。压差指示器应安装 在对压差要求重要的地方。压差应定期记录或其 他证明。 46钱应璞 BLISTER LINE SECONDARY PACKAGING NEW PACKAGING LINE PRIMARY PACKAGING NEW PACKAGING LINE SECONDARY PACKAGING Tank BLISTER PACKAGE DOUBLE ALUMINUM PACKAGE 1 AL-Plastic blister packaging machine Double aluminum packaging machine Double aluminum packaging machine Double aluminum packaging machine PA C K A G IN G M A C H IN E PA C K A G IN G M A C H IN E ‰HVAC系统&压力分布示意图(续) „ 压力分布设计 „ 某口服固体制剂例(局部)： 47钱应璞 ‰HVAC系统的验证 „ 验证的依据 „ 不同药品生产对空气洁净度要求(GMP规范及其附则); „ 药品生产工艺条件对HVAC系统的特殊要求; „ 待验证洁净厂房的工程设计参数; „ 无菌制品和接触药品的容器与环境直接接触的区域应符 合条件: „ 区域内洁净度为100级； „ 区域内空气流动状态为单向流； „ 相邻环境至少为1万级，并且邻室洁净度至少为1万 级，并与非洁净区空气保持正压关系。 „ 药品的微生物检查要求; „ 无菌药品生产的洁净区空调净化系统应保持连续运行， 不得经常关闭，以始终维持相应的洁净度级别或无菌状 态。因故关闭后再次开启空调净化系统，应重新进行洁 净区的验证，验证合格后方可用于无菌药品的生产。 48钱应璞 ‰HVAC设计质量风险控制 „ 制药工程风险控制措施 „ 质量风险分级表 „ 制药工程风险分析例 极高极高极高高高E 极高极高高高中D 极高极高高中低C 极高高中低低B 高中低低低A 54321 可 能 性 后 果 注：风险可能性的分级：A=基本不可能发生、B=较不可 能发生、C=可能发生、D=很可能发生、E=肯定发生。 直接影响网络, BAS程序 等自控 直接影响药品灌装生产线等工艺 直接影响 没有影响 洁净室 其他区域 房屋建筑 直接影响WFI， 工艺送风/氮气等洁净设施 间接影响 没有影响 工业蒸汽， 压缩空气 其他 公用工程 特定车间间接影响 没有影响 配电系统 照明、安全等 电力基础 设施 直接影响 直接影响 间接影响 纯化水、注射用水制备 工艺用水输送系统 排水阀门、排水管道 工艺用水 系统 非级别控制区域除外 独立单元, 独立系统 直接影响 没有影响 空气处理单元 鼓风机、盘管 HVAC 系统 注释分类系统名称系统类型 9 49钱应璞 ‰HVAC设计质量风险控制 „ HVAC系统简图； „ HVAC系统质量风险评 估； „ 送风故障风险控制； „ 空气压差风险控制； „ 单向流罩能力不达标风 险控制。 „ 气流方向逆转风险 控制 „ 洁净/无菌区域自净 能力不足风险控制 „ 交叉污染风险控制 „ 高风险区域HVAC 系统风险控制 50钱应璞 ‰HVAC系统质量风险评估 „ GMP的修订，对HVAC提出了高的要求 „ 为了有效地对风险进行评估，应考虑以下各点： „ 对风险的描述； „ 风险发生的概率； „ 风险对产品/病人的影响； „ 检出风险的能力； „ 降低风险的步骤。 51钱应璞 ‰送风故障风险控制 „ 风险 „ 因送风的CV（衡风量装置）故障，导致房间空气平 衡失调 „ 风险的概率 „ 中等，这种情况是会出现的 „ 风险影响 „ 中等，气流的变化将造成房间压差及洁净度变化， 接着可出现对产品不良的压差关系。 „ 检出能力 „ 高，如果房间无压差控制而掩盖问题，压差报警一 定能够发现房间气流变化所致的压差变化。日常粒 子监控应能检出房间气流变化所致洁净度的变化。 钱应璞 ‰送风故障风险控制(续) „ 室内正压控制方法 „ 定风量调节器CAV的使用 „ 风量调好后，风量过大时阀关小，风 量小时开大；CAV阀不节能，但消耗 阻力，主要设在房间支风管上。消耗 风压50Pa，精度5～10%; „ HVAC系统中主要用于工艺操作功能 房间的微差压控制。 „ 在排风或送排风系统中加设定风量 阀，就能有效保证洁净房间的正压值; „ 阀前阀后至少应用50Pa压差，否则定 风量阀不能工作。 HEPA VD CAV △：CAV＋压差阀 洁净室 一接入风管的机械装置 • 风量预先调节好 • 风量小，调节器使风阀开大，送风量增大 • 风量大，调节器使风阀关小，送风量变小 进风端 出风端 重锤 舵 支点 风门 轴 调节器 53钱应璞 ‰送风故障风险控制(续) „ 风险控制对策 „ 降低风险 „ 此类风险对病人的风险是低的； „ 从良好 设计规范 民用建筑抗震设计规范配电网设计规范10kv变电所设计规范220kv变电站通用竖流式沉淀池设计 来看，为避免这类问题造成产品 报废损失，不要使用劣质的衡风量装置。如果送 风是衡定的，且有双道高效过滤器（第一道装在 空调箱/空气处理机组中，第二道为终端过滤 器），就不需要安装衡送风量装置。每个房间的 送风将由HVAC的空调箱决定，因为对风机是有 控制的；机组气流不足时会报警。 „ 小结：存在的风险较低；然而，变更设计（如用终 端高效过滤器替代衡风量装置）可以提高空气过滤 的可信度，同时应设法减少衡风量装置可能的故障。 钱应璞 ‰空气压差风险控制 „ 风险 „ 不同洁净区域差压控制出现紊乱造成污染 „ 风险的概率 „ 高，这种情况经常出现的 „ 风险影响 „ 高，压差变化会引起不同级别区域空气出现交叉。 „ 检出能力 „ 高，如果房间无压差控制而掩盖问题，压差报警一 定能够发现房间气流变化所致的压差变化。 低级别区 域12.5 Pa 高级别区 域25.0 Pa 10.0 15.0 控制幅度 22.5 27.5 控制幅度 17.0 20.5 传感器允许 误差2Pa 最差情况下的压 差:3.5 Pa 非洁净区 域0 Pa 3.5 10 55钱应璞 ‰空气压差风险控制(续) „ 风险控制对策 „ 降低风险 „ 此类风险对病人的风险是低的；选择取得差压数值 和数值差压自控装置即可降低风险。 „ WHO-2007：9.9条 …不同级别的相邻房间之间的压差应 为10~15帕斯卡(指导值) … „ CGMP-2004 无菌操作间对邻毗非无菌操作间应始终保持 正压（如至少12.5 Pa），以防止污染。 „ 基本要求(51条)： …洁净区与非洁净区之间、不同级别 洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。 …相同洁净度级 别的不同功能区域(操作间)之间应保持适当压差梯度； „ 无菌药品附录（6条) ：无菌药品生产的人员、设备和物 料应通过气锁间进入洁净区，如采用机械连续传输物料 时，应采用正压气流保护并监测压差… 56钱应璞 ‰空气压差风险控制(续) „ 可以压力控制替代气锁 „ ISPE：CGMP-2004建议在不同级别区间有…压 差，并在开门时有一个足够大的气流来保持洁净度 水平，避免空气污染。气流大时，风量很大，…。 如不采用气锁，开门时要很大的气流，而关门时保 持15 Pa是一个可采用的方法。 „ 当门开着，能观察到气流自高洁净间流向低洁净间 时的风速＞0.5米/秒。如门为2米2，此风量约需每 小时3200米3。当门关闭时，则需要500米3/时才能 获得12帕的压差，其余的空气通过风栅/damper排 出。 „ 概念：门和传递窗不要求密封；以气流防污染 57钱应璞 单向流装置 ‰单向流罩能力不达标风险控制 „ 风险 „ 单向流罩（UFH）内洁净度 或层流状态达不到A级要求； „ 风险的概率 „ 中等，有二种情况，一是风 机停机(中等)；二是高效过滤 器故障(概率低)； „ 风险对产品/病人的影响 „ 高，因产品在单向流罩内是 暴露的。 58钱应璞 ‰单向流罩能力不达标风险控制(续) „ 忽视层流的保护作用 „ 设高效过滤器的面积为1米2，从送风 口到被保护面的距离为2.5米，按送风 速度0.45米/秒计 „ 每小时送风量相当的换气次数： 0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米3 1620m3÷(1m2×2.5m)=648次/时 „ B级：一般40-60次/小时（ISPE）， 应根据生产实际情况调节 „ 层流故障，影响无菌保证！ 1米 2.5米 工作面 0.45米/秒 59钱应璞 ‰单向流罩能力不达标风险控制(续) „ 风险控制对策 „ 风险检出能力 „ 中等；操作人员可能不注意单向流罩内的状态 „ 降低风险 „ 安装风机的气流控制…，或单向流罩过滤面的流速 控制…。 „ 对高效过滤器的定期的扫描时，应同时测试风速。 „ 对单向流的监控可降低风险，并提高风险检出的能 力。建议定期监测HEPA的完整性及风速。 60钱应璞 ‰气流方向逆转风险控制 „ 风险 „ 因房间风压控制失灵，导致压差颠转。 „ 风险的概率 „ 中等，通常主动压力控制器可对一个小的系统进 行调节，…，但大的系统则较难控制，此外，门 打开时间太长时，控制器可能会扭转设定；当关 门时，造成压力的倒置； „ 风险对产品/病人的影响 „ 高：压力逆转会扰乱去热原设备的气流平衡，或 将大量污染引入房间。 „ 检出能力 „ 高；有压力监控及报警系统。 11 61钱应璞 ‰气流方向逆转风险控制(续) „ 风险控制对策 „ 降低风险 „ 定期校准压差监控仪并作挑战试验，但不要考虑 门开关的瞬间（要验证开关门的延迟时限），除 非从经济上考虑须减少因故障导致产品报废的损 失，不需要采取特别措施。 „ 为了避免产品报废的损失，从良好设计规范去考 虑，可在不同洁净区之间设气锁。如果气锁两边 的门都开着，压差 = 0，即会报警。选择压差控 制板时，要考虑好哪一个压差控制板动作应当 “快”，哪一个应当“慢”。要通过简化空气平衡参 数控制来减少采用自动的压力控制装置（不要考 虑监控排风、恒风量送风等情况）。 „ 小结：如果有可靠的压力的监控装置，压力控制 的故障不会导致产品报废。 62钱应璞 ‰洁净/无菌区域自净能力不足风险控制 „ 风险 „ 因房间换气量小，生产过程污染不能及时带走，形 成室内粒子浓度超标，影响洁净度级别。 „ 风险的概率 „ 高风险，通常此风险会长期存在； „ 风险的影响 „ 对有粉状活性物暴露区域，易造成交叉污染； „ 检出能力 „ 高，通过自净时间检出 „ 换气次数与风险相关，ISPE2009提议换气次数经验值： „ A：只测风速 „ B：40~60次/时 „ C：20~40次/时 „ D及其它控制：6~20次/时 „ ISPE认为，自净时间比换气次数更重要些 63钱应璞 ‰洁净/无菌区域自净能力不足风险控制(续) „ 风险控制对策 „ 提高室内换气次数 经验公式 Crrest = (Cr动-Cs)-Nt +Cs 式中：Crrest=室内最终浓度 Crop=室内初始浓度 Cs=送风浓度 N=换气次数/时； t=小时 0 10 10 10 10 10 10 2 3 10 4 5 6 7 Cr 粒子浓度 9分 21分 40次 30次 20次 10次 10 20 30 40 50 60 时间(分) 100级 1万级 10万级 一般说来，自净时间一般说来，自净时间 比换气次数更重要些比换气次数更重要些 64钱应璞 ‰洁净/无菌区域自净能力不足风险控制(续) „ 级别及风速测试点位置 „ CGMP-2004：在已灭菌容器、密封材料及灌封作业 暴露区域内，在灌封操作过程中，距操作点1英尺 范围内，每立方米空气中含≥0.5μm的粒子数不得 过3250个， …达到了适当的洁净度， …洁净度称 为100级(ISO5) „ 欧盟2005-2008相同，风速为操作点位置。A区 …LAF systems should provide a homogeneous air speed in a range of 0.36 - 0.54 m/s (guidance value) at the working position …. „ WHO-2007：测试点：近操作点位置的风速为 0.45 m/s ± 20%（指导值），我国也宜参照此标准执行。 65钱应璞 ‰交叉污染风险控制 „ 风险 „ 因HVAC倒流，或风管中有以前产品的残留，或生 产其它不同产品房间中残留的倒流，可能导致交叉 污染。 „ 风险的概率 „ 中等；供电/HVAC故障不多见。风管中可能有产品 污染，但每个房间均有局排(工艺除尘)保持空气中 产品的低水平，不大可能出现空气中有大量产品的 情况。 „ 风险的影响 „ 如果有一定量积聚的产品脱落并污染其它产品，风 险也许是高的。 „ 检出能力 „ 低；因有压力监控及报警系统。 66钱应璞 ‰交叉污染风险控制(续) „ 风险控制对策 „ 降低风险： „ 将工艺用保护罩保护，或最好用外面有正压 保护的隔离装置保护。如系高活性产品，要 考虑用双层隔离器保护，同时保护操作人员。 隔离器中的排风不要循环使用； „ 终端高效过滤器能捕集风管中的物料，即使 送风有停电故障，交叉污染物也不会通过 HVAC进入生产厂房。过滤器应定期检查； 12 67钱应璞 ‰交叉污染风险控制(续) „ 风险控制对策 „ 降低风险： „ 为了防止来自其它房间正运行的生产工艺的交叉 污染，各个房间对建筑应保持相对负压。 „ 可选方案：设置中央回风管路过滤器可保持 HVAC的清洁，并捕集靠近房间空气中的产品。 另一个方案是在每个房间装带风量控制（如压差 控制）的回风过滤器，以弥补对空气过滤器负荷 的影响。 „ 小结：工艺的隔离系统及终端高效过滤器能最大限 度地降低风险，降低交叉污染发生的概率。 68钱应璞 ‰交叉污染风险控制(续) 洁净室洁净室 洁净室 回风 回风 回风 高效过滤器 初效 表冷器 表冷器 加热器 送风机 中效 多叶调节阀 新风 回风管 微差压计 „ 防止新风经回风污染洁 净室措施 回风 回风 初效 回风 初效 回风 -P +P 69钱应璞 ‰交叉污染风险控制(续) „ 排风与防止室外空气倒灌的措施 „ 产生粉尘的功能房间，通常设 置局部排风系统，需要考虑排 风机不运行时的室外空气倒流 污染。 „ 有些生产操作的设备及该区域 的排风应作去污染处理（如排 风口安装过滤器）。 „ 生产高活性、高毒性、高致敏 性药品的空气净化系统的气体 排放应经净化处理； „ 青霉素类药品产尘量大的操作 间应保持相对负压，排至室外 的废气应经净化处理并符合要 求，排风口应远离其它空气净 化系统的进风口； 送 风洁净室 排风 止回阀 高效空气过滤 器 回风口 送 风 VAV ②排风加止回阀 送风 洁净室 高效空气过滤 器 回风口 VAV M ③排风电动阀与止回阀联锁 排风送风 洁净室 排风 过滤 机组 高效空气 过滤器 回风口 VAV ①排风加过滤器 70钱应璞 ‰交叉污染风险控制(续) „ 高活性药物生产HVAC系统设置 71钱应璞 ‰高风险区域HVAC系统风险控制 „ 风险 „ 因预维修保养、验证检查原因需要HVAC系统停 用，导致无菌环境破坏； „ 风险的概率 „ 高等；清洗、更换空调器初、中效过滤器，检修设 备等均需要停机； „ 空调器出现故障导致停机； „ 检出能力 „ 高；因有压力监控及系统报警系统； „ 风险控制对策 „ GMP要求：无菌药品生产的洁净区空调净化系统应 保持连续运行，不得经常关闭，以始终维持相应的 洁净度级别或无菌状态。 „ 有条件可为无菌灌装高风险区域安装双空调器。 72钱应璞 1-E-001 1-E-002 2-D-003 2-D-004 2-D-005 1-E-005 1-D-006 1-D-007 1-D-008 1-D-009 1-D-010 1-D-011 1-D-012 1-D-013 1-D-014 1-D-015 1-D-016 1-D-017 1-D-019 1-D-018 1-E-020 1-E-021 1-C-022 1-C-023 1-C-024 1-C-025 1-C-026 1-C-027 1-C-028 1-E-029 1-D-030 1-D-031 1-C-032 1-C-033 1-C-034 1-B-035 1-B-036 1-B-037 1-B-038 1-B-039 1-B-040 1-B-0411-C-042 1-B-043 1-A/B-044 1-B-045 1-A/B-046 1-A/B-047 1-B-048 1-B-049 1-A/B-050 1-A/B-051 1-B-052 1-B-053 1-E-054 1-F-055 1-F-056 1-F-057 1-F-059 1-F-058 1-F-060 1-G-061 1-G-062 1-G-063 1-G-064 1-G-065 1-G-066 1-G-067 1-G-068 1-G-069 1-G-070 1-G-071 1-G-072 1-G-073 1-G-074 1-G-075 1-G-076 ‰高风险区域HVAC系统风险控制(续) „ 无菌灌装B+A区域HVAC系统设计 AHU3AHU3 AHU1AHU1 AHU5AHU5AHU4AHU4 AHU2AHU2 AHU4AHU4 13 73钱应璞 RABS ‰高风险区域HVAC系统风险控制(续) „ 无菌灌装机RABS局部保护HVAC系统设置(EU) 74钱应璞 Qyph@vip.sina.comQyph@vip.sina.com 20102010年年88月月2727日日 Thank y uThank y u 问题与讨论？问题与讨论？