由2,2,6,6-Tetramethylheptane-3,5-dione催化的乌尔曼二芳醚合成法Ullmanndiarylethersynthesis《UllmannDiarylEtherSynthesis:RateAccelerationby2,2,6,6-Tetramethylheptane-3,5-dione》中文译本ElizabethBuck,ZhiguoJakeSong,*DavidTschaen,PeterG.Dormer,R.P.Volante,andPaulJ.Reider在铜盐催化下由溴代或碘代芳烃和酚盐反应生成芳醚的反应中，TMHD（2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮）被发现能极大的加快这种通常比较难发生的反应，使得它能在更多的温和的温度和适宜的时间内反应。一系列的卤化物和酚类在NMP做溶剂，碳酸铯做碱，以及CuCl和TMHD做催化剂条件下合成醚。这个反应被证实可以包含带负电的溴代芳烃和带正电的苯酚。二芳基醚在制药化学和农业化学中是一类重要的化合物。乌尔曼醚合成法就是溴代芳烃或碘代芳烃和苯酚在碱性环境下铜盐做催化剂催化发生反应。近来，它被广泛应用在一些研究中，因为它提供了合成二芳基醚最直接的路线。尽管近来在钯催化合成醚的研究中解决了这个领域中的一些问题，但是铜盐催化仍然在大规模工业化生产中保有有低成本的优势。乌尔曼醚合成一开始报道时是在相当严峻的条件下进行的，通常是在高温和吡啶溶剂中才反应，收率也不乐观。而且带负电的卤代芳烃和带正电的芳醚是典型的难反应。最近Buchwald的小组在对二价铜盐的研究中成功的在适中的环境中由多种的底物发生反应，而且有较好的收率。由于对铜盐有相当大的消耗和对空气敏感，所以仍然有必要为这个重要的反应去发展更好、更高效的合成路线。最近报道了许多研究小组用催化剂量的吡啶类配体或者三氯化磷类配体来加快或增强乌尔曼反应，使它能够在更温和的条件下反应。这里我们将报道TMHD在乌尔曼反应中作为一个高效的配体能比其他目前已经报道的配体能更好的加速反应进行，使某些厌电的基团也能够发生醚合成反应。为了对比不同配体的效果，我们做了一个实验，用4-溴苯甲醚和4-氟苯酚在NMP中130°C中，加入两个当量的碳酸铯和0.5个当量的CuCl，来研究它的动力学过程和产物。在没有任何配体的情况下，反应非常的缓慢（1.5个小时候转化率只有28%）。做为对比，加入0.25个当量的TMHD进行相同的反应，1.5个小时候转化率达到了93%。相关的数据
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明在这个反应中这0.25当量的配体使反应提高了大概10到15倍。以下是在相同条件下0.25当量其他配体的转化率：8-羟基喹啉82%，2-氨基吡啶43%，邻菲罗啉68%。这些所有的反应实验收率为63-77%。2,4-戊酮也能增速该反应进行，但是不及TMHD。非常有趣的是上面列出的配体中没有哪种能够在NMP中，五水合硫代硫酸钠做碱的条件下对乌尔曼缩合反应起到促进作用。为了调查这种效应的范围，我们在乌尔曼缩合反应相同条件下，在一系列的苯酚和卤代芳烃之间做了比较。见表一的数据。在所有的例子中，我们用了0.1当量的TMHD。整个实验的流程为：在19mL的无水NMP中加入卤代烷烃（11.3mmol）,苯酚（22.6mmol），THMD（1.1mmol）,还有碳酸铯（22.6mmol），混合物充氮气保护。随后在氮气保护下加热到120度，并用HPLC追踪直到反应最后。反应完后用MTBE稀释，过滤。滤渣先后用2MHCl、0.6MNaOH和10%NaCl冲洗。最后得到的产物用色谱住分离提纯或者直接用正己烷结晶。最后各个实验提纯的产物用HPLC或者GC检测纯度至少都在98%，实验的收率根据溶解的产物为准。这个试验流程最大的好处就是消耗低，操作简单。由表一的数据，可以发现在这些条件下乌尔曼缩合反应遵循一个大概的原则：苯酚上的给电子基团和卤代烷烃上的吸电子基团会是反应更容易发生并且提高反应速度，如2，3,和8和1,4比较，前者有更高的收率和更快的反应速率。这个就是在铜催化和钯催化醚合成反应中被充分证实的一个规律。在现有的环境下，4-甲氧基溴苯，4-N,N二甲基溴苯和4-氟苯酚反应，在一个合理的时间范围内（10到15个小时）120°C，就会以良好的收率得到预期的产物（见表1号和4号）。传统条件下，强给电子基团的卤代烷烃和强吸电子基团的苯酚基本上是不反应的，这就显示出了明显的提高。事实上，钯催化反应同样也有这同样的缺点。电中性的苯酚和卤代烷烃在目前的条件下也能很好的发生反应，见表中第5，6和10号数据。观察到苯酚上吸电基团的差异，在和4-氟苯酚和4-羟基苯甲酸异丙酯反应时（第1至7号，和11号）出现了相对较高的收率。在这些乌尔曼醚缩合反应中主要的副反应就是卤代烷烃的消除反应生成相对应的芳烃（Ar-BrtoAr-H）。强吸电基团的苯酚不会发生预想的醚缩合反应，卤代烷烃的消去反应成芳烃（Ar-BrtoAr-H）则是主要反应。例如，对羟基苯甲醛和对溴甲苯反应只能得到很少的目标产物和甲苯。相同的结果发生在4-溴苯甲醚4-羟基苯甲腈。苯酚和卤代芳烃临位上的基团也对反应有很大的影响。甲基基团的影响很小，如表中第10号。然而，甲氧基基团影响更大（第7,9号），可能是因为螯合物对铜盐的影响。这种反应是中度碱性环境，所以可以包含许多像酮、醛、腈、氨基和酯类的官能基团。最后需要说的是，碘代芳烃要比溴代芳烃更好的发生反应，收率也更高（见第13和1号对比）。乌尔曼醚缩合反应的机理目前尚没有被解释。因为不清楚二酮在这种条件下是如何加速乌尔曼缩合反应的，铜（II）2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮螯合物是商业可用的，稳定的固体物质，按照我们目前的水平，还不能找到一种最好的乌尔曼反应催化剂。事实上，当我们在乌尔曼反应中用4-溴苯甲醚和4-氟苯酚反应时，其反应活性要比CuCl/TMHD组合低，而且更加昂贵（注意，尽管卤代烷烃消除的副反应被抑制了，但是没有被消除）。还能发现CuCl在这个反应条件下是可溶的，即使没有加任何的配体，所以配体的作用不仅仅是用来溶解铜盐。还有，可以发现当二酮的量从0.25减到0.1个当量时反应速度会随之降低。这些反应混合物的NMR数据表明当4-氟苯酚和TMHD在含重氢的NMP溶解时，在碳酸铯的存在下，根据标明的率芳香质子的化学转化率可以知道苯酚被部分去质子化。那个二酮存在主要是酮的形式（就像相对于烯醇）。如果增加CuCl，会发现那苯酚芳香质子微小的转化为率，还并存这络合的酚盐和铜（1价）。在室温下，二酮在NMR中峰被完全的拓宽，在加入CuCl后，一价的铜络合物会在不同的形式之间快速达到平衡。所有的这些证据都表明这是一价铜和二酮或者酚盐之间的络合物，据断定它可能就是使相关的反应更快的原因。总体上，我们为乌尔曼醚缩合反应发展了一个经济、使用简单的程序，能够运用在广泛的底物上。
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