帕 金 森 病

帕金森病(Parkinson’sdisease)温州医学院附属第一医院神经科陈昆明帕金森病的概念帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又名震颤麻痹(paralysisagitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。ANESSAYONTHESHAKINGPALSYCHAPTERIDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVECASESSHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)MonographbyJamesParkinson1817帕金森病的临床特点主要表现：静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常流行病学PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病病因及发病机制本病病因迄今未明---原发性PD(idiopathicParkinson'sdisease)。发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：病因及发病机制1．年龄老化黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。病因及发病机制2．环境因素80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一病因及发病机制3．遗传因素PD在一些家族中呈聚集现象约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之一少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关病理主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少病理改变病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体--Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻病理特点总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%~70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积病理改变a.黑质萎缩b.与正常对照比较Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&Eb.改良Bielschowsky银染技术病理生理基础黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%~99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比生化病理脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸TH↓→L-DOPADDC↓→DA↓该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-DOPA)再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞生化病理黑质中DA最后被MAO(神经元内)COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA)帕金森病—生化病理多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂生化病理-基底节的神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放生化病理瑞典的ArvidCarlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制临床表现--一般特点多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧临床表现--一般特点症状常自一侧上肢开始---波及同侧下肢--对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%~70%)25%~30%病例自一侧下肢开始，两侧下肢同时开始者极少见主要临床表现主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常初发症状：震颤最多(60%~70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%)临床表现--1．静止性震颤(statictremor)拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律4~6Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%~70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累静止性震颤（面部）临床表现--1．静止性震颤(statictremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤临床表现--2．肌强直(rigidity)肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致临床表现--2．肌强直(rigidity)肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌)临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(maskedface)，流涎临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难临床表现--3．运动迟缓(bradykinesia)小写症(micrographia)临床表现--4．姿势步态异常站--屈曲体姿行--步态异常转弯--平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失临床表现--4．姿势步态异常屈曲体姿临床表现--4．姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(慌张步态festination)辅助检查血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低DNA印迹技术(southernblot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低PET显示PD脑内DAT功能显著降低帕金森病脑18F－FDGPET显像临床研究1。正常人脑PET显像可见大脑各叶、基底节、丘脑、中脑及小脑放射性分布均匀对称。2。PD患者的PET异常率为96.97%,MRI异常率为30.30%。PD患者黑质、纹状体、丘脑及大脑半球各叶代谢低于正常人,并与症状严重程度有关。症状重侧肢体对侧脑半球的黑质、纹状体、丘脑及额叶代谢较另侧降低。3。PD患者PET显像特征:非对称性黑质(93.94%)、纹状体(69.70%)、丘脑(36.36%)代谢减低;非对称性纹状体或丘脑代谢轻度增高,占15.15%;非对称性大脑各叶代谢下降,其中以颞叶(51.52%)、额叶(39.39%)、海马(45.46%)为著;非对称性额叶、颞叶、海马代谢轻度增高占9.09%。4。在除外脑内结构特异性损害基础上,18F－FDGPET发现单侧或不对称性双侧黑质、纹状体、丘脑代谢减低或轻度增高有助PD的早期诊断。中华核医学杂志2002年2月第22卷第1期　帕金森病脑18F－FDGPET显像目前的研究发现应用一种[18F]-氟多巴的试剂注入人体，再经PET扫描，可以确诊早期PD病人。因为[18F]-氟多巴是L-dopa的同类化合物，能透过血脑屏障被黑质纹状体神经元摄取，其摄取量可反映突触前多巴脱羧酶的活性，从而间接反映黑质多巴胺神经元数目和病情的严重度。一些研究表明PD病人的纹状体区的[18F]-氟多巴的积聚明显较正常人低，偏侧PD病人症状对侧的壳核只有正常值的57%-80%。但该项检查非常昂贵，目前临床上基本不用该检查来诊断帕金森病。帕金森病脑18F－FDGPET显像帕金森病MRI白质高信号研究图1.PD患者,女性,64岁,病程4年,Hoehn&Yahr分级为1.5级,FLAIR显示侧脑室前角帽状高信号,为PVH1级,皮层下见多个斑点状高信号病灶,为DWMH1级;图2.PD患者,男性,60岁,病程5年,Hoehn&Yahr分级为2,FLAIR显示侧脑室前角帽状高信号,为PVH1级,皮层下见多个斑点状高信号病灶,部分病灶开始融合,为DWMH2级;图3.PD患者,女性,76岁,病程7年,Hoehn&Yahr分级为3级,FLAIR显示侧脑室周围光滑的晕状高信号,为PVH2级,皮层下见多个斑点状高信号病灶,为DWMH1级;图4.PD患者,男性,70岁,病程3.5年,Hoehn&Yahr分级为3级,FLAIR显示侧脑室周围高信号不规则延伸至深部白质为PVH3级,皮层下大片融合的高信号病灶,为DWMH3级。中国康复理论与实践2005年10月第11卷第10期磁共振波谱分析帕金森病临床诊断 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 存在下列至少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一帕金森病临床诊断标准无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有效鉴别诊断---1.特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(1)弥散性路易体病(diffuseLewybodydisease)的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(2)肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加Wilson病的病理改变壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(3)亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查可以确诊鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：①纹状体黑质变性(SND)②Shy-Drager综合征(SDS)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)多系统萎缩(MSA)MRI临床放射学杂志2008年第27卷第6期鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)①纹状体黑质变性(SND)累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不明显左旋多巴疗效差鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)②Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍鉴别诊断---2.其他神经变性病伴帕金森征(4)多系统萎缩(MSA)③橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)小脑及锥体系症状最突出MRI显示小脑和橄榄体萎缩血管性帕金森综合征患者的临床与磁共振成像研究1.多数患者有高血压、动脉粥样硬化及脑卒中史。2.临床表现以肌强直、少动为主,静止性震颤相对少见,常伴有智能障碍、假性球麻痹、尿失禁等。3.MRI以基底节区、脑室周围多发性腔隙性脑梗死为主,常伴脑萎缩、白质疏松中华老年心脑血管病杂志2008年2月第10卷第2期血管性帕金森综合征下述临床特点可作为诊断VP的依据:1）≥65岁的老年人,有高血压和脑卒中史;2）初始症状以步态损害(碎步、宽基步)为主;3）临床少见的齿轮样强直和静止性震颤体征;4）有锥体束征，小便失禁和痴呆;5）左旋多巴疗效欠佳;6）排除能引起PD的退行性疾病;7）影像学检查有弥漫性皮质下白质,特别是额前部的白质脑病。帕金森病疾病临床分期Hoehn-Yahr疾病分期评分I期：单侧受影响II期：双侧受影响但无姿势平衡障碍III期：出现姿势平衡障碍IV期：日常生活明显受限，但在他人帮助下仍可进行一定活动V期：生活完全不能自理，必须卧床帕金森病治疗原理治愈性治疗：修复神经损伤和恢复神经递质传递功能，达到治愈疾病的目的保护性治疗：阻断和干扰病因或／和病理因素对多巴胺神经元的损伤对症治疗：通过补充外源性多巴或影响多巴胺代谢或信号传递，改善临床症状和体征外科治疗：纠正基底节神经冲动信号传递的不平衡或补充和修复已损害的多巴胺神经元康复治疗：增强体能和日常生活能力治疗目的缓解症状和生活残疾避免、推迟或减轻药物治疗并发症/不良反应神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程药物治疗PD仍以药物治疗为主疾病早期无须特殊治疗，鼓励患者多主动运动若疾病影响患者日常生活和工作能力，则需药物治疗药物治疗原理：恢复纹状体DA与ACh递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善DA递质功能药物药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用药物治疗图1　PD的治疗策略图1　PD的治疗策略　PD的治疗策略帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：安坦(artane)：1~2mg，3次/d口服副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想青光眼及前列腺肥大患者禁用药物治疗--多巴胺的合成和代谢DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneAADCTHNQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司吉宁SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物--“金标准”帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效药物：左旋多巴+苄丝肼=美多芭、HBS控释剂、美多芭快左旋多巴+卡比多巴=帕金宁、息宁帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂治疗原则从小剂量开始，缓慢递增剂量。剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物饭前或后1小时服用帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂剂型：普通剂型：美多芭控释剂：HBS、息宁(Sinemet)弥散型制剂或水剂：美多芭快左旋多巴和存活率流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长PD患者的寿命期望值自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从<10年到平均20年)帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂副作用：消化道症状体位性低血压、心律失常幻觉、焦虑、错乱剂未现象、开-关现象和异动症等并发症您将如何选择？早还是晚使用左旋多巴？并发症的出现生活质量延迟使用左旋多巴可能的不利较差的生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及疗效减低左旋多巴与药物引起的并发症药效并发症病程5-10年剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功能障碍1.47药物治疗并发症分类运动症状波动(MotorFluctuations)剂末效应(Wearing-off)：疗效减退“开-关”现象(On-off)：症状在突然缓解与加重中波动僵住(Freezing)运动症状波动发生机制时间疾病晚期时间纹状体多巴胺浓度疾病早期纹状体多巴胺浓度时间增加服药次数药物治疗并发症分类异动症(Dyskinesia)关期肌张力不全(Early-morningdystonia)峰期不自主舞蹈样运动(Peak-dosedyskinesia)剂初和剂未期异动症(Onsetandend-of-dosedyskinesia)异动症的分类开关左旋多巴关期肌张力不全剂初异动症剂未异动症峰期异动症Off-perioddystoniaOnset-of-dosedyskinesiaEnd-of-dosedyskinesiaPeak-dosedyskinesia异动症的特征Priming(诱导)大剂量短期使用左旋多巴大剂量短效受体激动剂一旦发生可持续很长时间常从下肢开始，发展至上肢、颈部和躯干常可因紧张、压力、活动及运动诱发左旋多巴治疗并发症发生机制疾病早期疾病晚期进行性大量多巴胺神经元变性死亡病人用药举例35岁男性，出现左手静止性震颤伴动作慢1年；叔叔年轻时有类似病史。(先用激动剂，再用美多芭，对其应非常敏感)55岁男性，作家，出现左侧肢体震颤、动作慢2年，近1年右上肢亦出现明显震颤。(应用美多芭)67岁女性，患PD3年半，一直使用受体激动剂治疗，有一定的疗效，但近半年出现走路不稳。(可使用美多芭)病人用药举例66岁男性，患PD5年半，一直使用左旋多巴治疗有较好疗效，每日服3次，每次250mg美多芭；但近半年药物有效时间由每次可控制4.5小时减少到3-3.5小时。(应用美多芭缓释剂)69岁男性，患PD9年半，曾使用过激动剂，左旋多巴等制剂，治疗有效，现每日服4次息宁，每次250mg；但近2月服药后2~3小时左右出现异动症。(应将缓释剂改为普通制剂)手术治疗早期药物治疗显效,而长期治疗疗效明显减退,同时出现异动症者并药物治疗难以改善者可考虑手术治疗。需强调的是手术仅是改善症状,而不能根治疾病,术后仍需应用药物治疗,但可减少剂量。手术须严格掌握适应证,非原发性PD的帕金森叠加综合征患者是手术的禁忌证。手术治疗对处于早期PD、药物治疗显效的患者,不宜手术治疗。手术对肢体震颤和(或)肌强直有较好疗效,但对躯体性中轴症状,如姿势步态异常、平衡障碍无明显疗效。手术方法主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS),DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包括苍白球内侧部，丘脑腹中间核和丘脑底核,其中丘脑底核DBS对震颤、强直、运动迟缓和异动症的治疗效果最为显著。DBS系统简介神经刺激器脑起博器导线神经测试刺激器医师程序调整器治疗控制器控制磁铁总结PD的治疗没有绝对的固定模式,因为不同患者之间的症状可有区别,对治疗的敏感性也存在差异,同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不一样,所以PD的治疗也要相应个体化。因此,以上观点可能仅适用于一般规律,在临床应用时,需注意详细了解患者的病情(疾病严重度、症状类型等)、治疗反应情况(是否有效、起效时间、作用维持时间、“开期”延长和“关期”缩短时间、有无不良反应或并发症)等,结合自己的治疗经验,遵循原则,正确使用,灵活掌握,以期达到理想的治疗效果。谢谢