第四章 固体制剂1

（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）第四章固体制剂-1Solidpreparations药剂学Pharmaceutics第一节固体制剂概述固体制剂的共性：（1）理化稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同（3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血.常用固体制剂：散剂(powders,pulveres)颗粒剂(granules)片剂(tablets)胶囊剂(capsules)滴丸剂(guttatepills)膜剂(films)一、固体剂型的制备工艺 流程 快递问题件怎么处理流程河南自建厂房流程下载关于规范招聘需求审批流程制作流程表下载邮件下载流程设计 图药物粉碎过筛混合造粒压片颗粒剂散剂片剂胶囊剂二、固体制剂的体内吸收途径口服给药崩解溶解生物膜血液循环剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂+++胶囊剂+++颗粒剂-++散剂-++混悬剂-++溶液剂--+不同剂型在体内的吸收路径溶液剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂口服制剂吸收的快慢顺序：三、Noyes-WhitneyEquation药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：dC/dt=KS(CS-C)=DS(CS-C)/VδK=D/Vδ式中：K-溶出速度常数S-溶出界面面积D-药物的扩散系数CS-药物的溶解度δ-扩散边界层厚C-药物的浓度V-溶出介质的量Noyes-Whitneyequationwasfoundedin1897,whichrelatestherateofdissolutionofsolidstothepropertiesofthesolidandthedissolutionmedium.Where:istherateofdissolution.Aisthesurfaceareaofthesolid.Cistheconcentrationofthesolidinthebulkdissolutionmedium.Csistheconcentrationofthesolidinthediffusionlayersurroundingthesolid.Disthediffusioncoefficient.Listhediffusionlayerthickness.A.Noyes(1866–1936)W.Whitney(1868-1958)第二节散剂散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服.其分类有如下三种 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 ：①按组成药味多少来分类:单散剂、复散剂；②按剂量情况来分类:分剂量散与不分剂量散；③按用途来分类：溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等.一、概述散剂粒度要求口服散为细粉:全过五号筛(80目.180μm)95%过六号筛(100目.150μm)儿科、局部用散为最细粉：全过六号筛(100目.150μm)95%过七号筛(120目.125μm)眼用散为极细粉：全过九号筛(200目.75μm)1inch＝2.54cm,1foot=12inches,1foot＝30.48cm,1foot3=28316.8cm3=28.3L①粉碎程度大，比 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面积大、易于分散、起效快；②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用.散剂具有以下一些特点：飞散性、附着性、团聚性、吸湿性…不利！二、散剂的制备（一）散剂制备的工艺流程药物辅料粉碎筛分混合分剂量质量检查包装散剂物料前处理---将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度.粉碎（crushing)固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作.粉碎度或粉碎比（n）（二）粉碎（crushing)n=D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度功指数（workindex)：是将无穷大（D1=）的粒子粉碎成D2=100μm时所需的能量.功能指数小的物料可碎性或可磨性较好，它是衡量粉碎操作效率的最有效方法之一.1.粉碎（crushing)有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等.粉碎操作的意义：2.粉碎机理外加机械力作用破坏物质分子间内聚力冲击力(impact)——脆性物料压缩力(compression)——脆性物料剪切力(cutting)——纤维物料弯曲力(bending)——物料粗粉碎研磨力(rubbing)——提高流动性3.粉碎的能量消耗粉碎操作能量利用率<1%粉碎与能量消耗之间关系1)Rittinger(1867)E∝ΔS2)Kick(1885)E∝-ΔV3)Bond(1952)E∝LorE∝1/r(1/2)球磨机(ballmill)机械式粉碎机(machinerycrusher)流能磨(fluid-energymill)粉碎设备研钵(motar)4.粉碎器械水飞法操作方法药物水细粉漂浮于水面或混悬于水中混悬液粗粉研磨水研磨倾出较细粗粉混悬液合并沉降上清液细湿粉干燥粉碎极细粉倾出（1）研钵(mortar)一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成球磨机（2）球磨机（ballmill）在不锈钢（或陶瓷）制成的圆筒内，装有直径不同的钢球（或瓷球），当电机转动时，这些钢球（或瓷球）正好能从最高位置落下，使药物手受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎，故而将这种粉碎机械称为球磨机.球磨机（转速示意图）（a）转速太慢（b）转速适当（c）转速太快冲击式粉碎机（impactcrusher)(3)机械式粉碎机(machinerycrusher)万能粉碎机Almightycrusher加料口抖动装置环状筛板入料口钢齿出粉口锤击式粉碎机hammercrusher圆盘锤头衬板筛板加料器轮胎形流能磨分级器出口加料斗粉碎室空气喷嘴（4）流能磨（Fluid-energymills）利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用.特点：流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，速度可达音速或超音速.由于粉碎过程中高压气流（170kPa-2070kPa）膨胀吸热，产生明显的冷却效应，可以抵消粉碎产生的热量.空气室喷嘴粉碎室分级涡圆盘形流能磨粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度(μm)适应物料球磨机磨碎、冲击20~200可研磨性材料滚压机压缩、剪切20~200软性粉体冲击式粉碎机冲击4~325大部分医药品胶体磨磨碎20~200软性纤维状气流粉碎机撞击、研磨1~30中硬度物质各种粉碎机的性能比较（三）筛分筛分法（sievingmethod)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法.筛分目的：是为了获得较均匀的粒子群药筛冲眼筛编制筛工业振动筛振荡筛冲眼筛编制筛振动筛振荡筛圆型振动筛粉机筛网上部重锤弹簧电机下部重锤筛分操作要点:药粉的运动方式与运动速度；药粉厚度；粉末干燥程度药筛的标准以网孔尺寸为基本尺寸，以筛孔内径大小表示（μm）表示；工业用筛常用“目”表示，目是以一英寸（25.4mm）长度上所含筛孔数目的多少.《中国药典》2005版标准筛规格筛号筛孔内径（平均值）μm目号一号筛2000±7010二号筛850±2924三号筛355±1350四号筛250±9.965五号筛180±7.680六号筛150±6.6100七号筛125±5.8120八号筛90±4.6150九号筛75±4.1200（四）混合混合（mixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作.混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一.混合度（degreeofmixing）是表示物料混合均匀程度的指标.大小介于0-1之间.LaceyEquation混合度表示Xi---某一组分在第i次抽样中的分率---两组分完全分离状态下的方差---两组分完全混合状态下的方差标准差或方差混合机理对流混合剪切混合扩散混合三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的.混合的影响因素物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度）设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等.）操作条件的影响（物料填充量、装料方式、混合比、混合机转动速度及混合时间等.）离析（segregation)---使已混合好的物料重新分层，降低混合程度.离析是与粒子混合相反的过程，阻碍碍良好的混合.均匀混合措施①组分的比例：组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成.②组分的密度：若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间.③组分的粘附性与带电性一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入.因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混合，通常可加少量表面活性剂、润滑剂作抗静电剂.④含液体或易吸湿性的组分处方中有液体组分时，可用处方中其它组分(磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等)吸收该液体.若有易吸湿性组分:降低环境湿度45g樟脑（179℃）＋55g水杨酸苯酯(42℃）6℃⑤形成低共熔混合物eutecticmixture低共熔现象——将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿或液化现象.Aeutecticoreutecticmixture—isamixtureatsuchproportionsthatthemeltingpointisaslowaspossible,andthatfurthermorealltheconstituentscrystallizesimultaneouslyatthistemperaturefrommoltenliquidsolution.eutecticpoint—Thecompositionandtemperatureatwhichittakesplace.实验室的混合方式：搅拌、研磨、过筛大批量生产时的混合方式：搅拌和容器旋转方式搅拌混合1.混合方法研磨混合过筛混合容器旋转型混合机容器固定型混合机V型混合机三维运动混合机槽型混合机2.混合设备双螺旋锥型混合机混合方式与设备V型混合机V型混合筒旋转轴三维运动混合机（外形图）三维运动混合机（结构图）主动轴从动轴万向节锥形圆筒固定轴混合槽搅拌桨槽型混合机双螺旋锥型混合机减速器转臂锥形筒体加料口螺旋杆部件出料口分剂量将混合均匀的物料，按剂量要求分装过程.常用的方法：目测法、重量法、容量法（五）分剂量西晋越窑龙首药勺吸湿性散剂的比表面积较大，有较大的吸湿性和风化性，严重影响散剂的质量以及用药的安全性.因此，散剂的吸湿特性及防止吸湿措施成为控制散剂质量的重要内容.临界相对湿度（criticalrelativehumidity,CHR)空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮.是水溶性药物的特征参数.不同水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分CRH的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮.（六）质量检查与包装储存Thecriticalrelativehumidity(CRH)---isdefinedastherelativehumidityofthesurroundingatmosphere(atacertaintemperature)atwhichthematerialbeginstoabsorbmoisturefromtheatmosphereandbelowwhichitwillnotabsorbatmosphericmoisture.Whenthehumidityoftheatmosphereisequalto(orisgreaterthan)thecriticalrelativehumidityofasampleofsalt,thesamplewilltakeupwateruntilallofthesaltisdissolvedtoyieldasaturatedsolution.Allwater-solublesaltsandmixtureshavecharacteristiccriticalhumidities;itisanuniquematerialproperty.Thecriticalrelativehumidityofmostsaltsdecreaseswithincreasingtemperature.Mixturesofsaltsusuallyhavelowercriticalhumiditiesthaneitheroftheconstituents.《中国药典》散剂质检项目1．外观均匀度2．粒度3．干燥失重4．装量差异5．无菌6．微生物限度粒度7号筛（120目，125微米）均匀度取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀色泽，无花纹、色斑.干燥失重105℃<2%水分取供试品照水分测定法测定，除另有规定外，<9.0％.装量差异单剂量、一日剂量包装的散剂，装量差异限度应符合规定.散剂装量差异限定要求实例1:100硫酸阿托品散[处方]硫酸阿托品1.0g胭脂红乳糖（1%）0.5g乳糖加至100g各成分的作用先研磨乳糖使乳钵内壁饱和后倾出，将硫酸阿托品与胭脂红乳糖至乳钵中研合均匀，再按等量递加法逐渐加入所需量的乳糖，充分研合，待全部色泽均匀即得.硫酸阿托品药性剧烈，主药胭脂红乳糖着色剂乳糖稀释剂，制成倍散操作步骤第三节颗粒剂颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂.一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂.颗粒剂是可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快.一、概述是指药物和适宜的辅料制成的具有一定粒度干燥颗粒状制剂供口服用其中粒径范围在105-500µm的颗粒剂又称细粒剂系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂可外用，也可内服颗粒剂（granules）散剂（powders）飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较小.服用方便.必要时可加入包衣制成缓释制剂.分剂量不易准确，混合性能差.特点可溶性颗粒（通称颗粒）肠溶颗粒混悬颗粒缓释颗粒泡腾性颗粒控释颗粒分类二、颗粒剂的制备颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似，但不需压成片子，而是将制得的颗粒直接装入袋中.①制软材②制湿颗粒（流化制粒）③湿颗粒的干燥④整粒与分级⑤质量检查与分剂量颗粒剂的生产工艺流程物料制软材制粒辅料干燥整粒质量检查(包衣)分剂量包装颗粒剂①外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象.②粒度：单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总和不得过8％.③干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0％.④溶化性：颗粒剂10g于200ml热水中，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即呈泡腾状.⑤装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定.三、颗粒剂的质量检查[处方]维生素C1.0g糊精10.0g糖粉9.0g酒石酸0.1g50%乙醇（体积分数）适量制成10包实例：维生素C颗粒剂的制备维生素C颗粒剂的制备过程维C糖粉100目混合粉末酒石酸50%乙醇软材10目（1号）干燥80目（5号）等量递加混匀混匀制粒糊精整粒挤压过筛