肺癌免疫学治疗

肺癌的免疫学治疗淮安市第一人民医院呼吸内科陈炜ImmunotherapyintheTreatmentofLungCancer01肺癌免疫学治疗的背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望CONTENTScheck-pointinhibitor免疫治疗HallmarksofCancer新增4个特征Thehallmarksofcancer.Cell.2000Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011RobertA.Weinberg（AFoundingMemberoftheWhiteheadInstituteforBiomedicalResearchandProfessorofBiologyattheMassachusettsInstituteofTechnology）肿瘤免疫治疗方式细胞因子肿瘤疫苗T细胞第二信号antagonistagonist肿瘤免疫学治疗的历史CONTENTS01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望check-pointinhibitor免疫治疗CTLA-4和PD-1/L1检查点阻断RibasA.NEnglJMed.2012;366:2517-2519.Primingphase(lymphnode)Effectorphase(peripheraltissue)T-cellmigrationTcellCancercellMHCTCRPD-1PD-L1TcellCancercellDendriticcellTcellB7启动阶段效应阶段CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原-4）PD-1（程序化死亡受体-1）ImmunotherapyinLungCancerNameTargetCompanyFDAOpdivo(Nivolumab)PD-12015.3Keytruda(Pembrolizumab)PD-12015.10Tecentriq(Atezolizumab)PD-L12016.10?Yervoy(Ipilimumab)CTLA-4---几个概念总生存期（OS，overallsurvial）指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。无进展生存期（PFS，progression-freesurvival）指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。客观缓解率（ORR，ObjectiveResponseRate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。总缓解率（ORR，overallresponserate）经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。客观缓解率考虑的是预后状况，再复发间期，这一指标对病人的预后直接相关。缓解持续时间（DOR，Duration of Response）：是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。Abstract9025NivolumabvsDocetaxelinPatientswithAdvancedNSCLC:CheckMate017/0572-YearUpdateandExploratoryCytokineProfileAnalyses纳武单抗对比多西他赛治疗晚期NSCLC：CheckMate017/0572年数据更新和探索性细胞因子特征分析Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究背景两项3期临床研究CheckMate017(鳞癌)和CheckMate057(非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益CheckMate017中鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平无关CheckMate057中非鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平相关这里我们介绍：CheckMate017/057至少随访2年以上OS和安全性结果更新探索性分析基线血浆细胞因子特征和SQ以及non-SQNSCLC的OS相关性Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究设计CheckMate017(NCT01642004;N=272)Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.细胞因子特征分析 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 患者人群1）利用特定的HumanMAPquantitativemultiplexedimmunoassay(MyriadRBM,Austin,Tx)技术分析治疗前血浆细胞因子水平（SQNSCLC：28种细胞因子；non-NSCLC：48种细胞因子）2）利用Cox模型逐步变量选择方法分析每个训练集(60%)接受纳武单抗治疗的患者OS与细胞因子的相关性3）分析每个确认集(40%)的时变曲线细胞因子收集计算纳武单抗和多西他赛治疗SQ/non-SQ-细胞分数并通过KM法判断对OS的影响对OS影响Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究结果Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访)Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究结果Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访)Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.研究结果根据PD-L1表达水平的2年OS率(CheckMate057non-SQNSCLC)Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.安全性CheckMate017(SQNSCLC)CheckMate057(non-SQNSCLC)纳武单抗(n=131)多西他赛(n=129)纳武单抗(n=287)多西他赛(n=268)1年2年1年2年1年2年1年2年治疗相关不良事件，%任何级别3-4级587618865587566910711188548854导致中断的不良事件，%任何级别3-4级32641061065464157157治疗相关死亡，%00220<1<1<1Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.SQNSCLC患者的SQ-细胞因子分数与OS纳武单抗多西他赛NivovsDoxn中位OS(月)12个月OS率18个月OS率n中位OS(月)12个月OS率18个月OS率HR(95%CI)P细胞因子高10215.655.939.0709.138.622.90.63(0.45,0.88)0.0051细胞因子低1205.329.821.3484.94.300.51(0.37,0.71)0.0009SQ-细胞因子高vs低HR(95%CI)0.48(0.36,0.64)0.39(0.27,0.56)P<0.0001<0.0001因素HR95%CIp治疗组(NivovsDox)0.60.45,0.72<0.0001SQ-细胞因子(高vs低)0.440.35,0.56<0.0001治疗-SQ细胞因子交互分析-Χ2=0.7799(df=1)0.3772Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.non-SQNSCLC患者的non-SQ细胞因子分数与OS纳武单抗多西他赛NivovsDoxn中位OS(月)12个月OS率18个月OS率n中位OS(月)12个月OS率18个月OS率HR(95%CI)P细胞因子高12317.968.349.313111.548.333.40.70(0.52,0.95)0.0108细胞因子低1175.935.929.81098.532.116.50.80(0.60,1.07)0.2646non-SQ-细胞因子高vs低HR(95%CI)0.52(0.39,0.71)0.60(0.45,0.79)P<0.00010.0001因素HR95%CIp治疗组(NivovsDox)0.750.61,0.930.0073SQ-细胞因子(高vs低)0.560.46,0.69<0.0001治疗-SQ细胞因子交互分析-Χ2=0.37(df=1)0.5434经过2年随访，纳武单抗证实了其在经治晚期SQNSCLC(CheckMate017)和non-SQNSCLC(CheckMate057)对比多西他赛具有持续和长久的OS和PFSCheckMate0172年OS率：23%vs8%CheckMate0572年OS率：29%vs16%纳武单抗在Checkmate017和Checkmate057研究的2年PFS率分别为16%和12%，而多西他赛组仅为≤3%和1%安全性方面纳武单抗仍优于多西他赛，具有很低的任何级别不良事件和3-4级不良事件发生率在探索性研究中，血浆基线的SQ-和non-SQ-细胞因子分数与预后相关这些结果是通过理论生成的数据，仍需要前瞻性研究证实细胞因子分数与纳武单抗疗效无关，因此细胞因子分数不是纳武单抗的疗效预测因素研究结论Presentedby:HosseinBorghaei.Abs9025ASCO2016.Abstract3001CheckMate012:SafetyandEfficacyofFirst-lineNivolumabandIpilimumabinAdvancedNSCLC纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期NSCLC的安全性和疗效性Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.研究背景纳武单抗和伊匹单抗可通过协同作用增强T细胞抗肿瘤活性1纳武单抗联合伊匹单抗已经被美国和欧盟批准用于治疗转移性黑色素瘤并且在一些癌种中体现了令人鼓舞的临床获益2-5纳武单抗已经被美国和欧盟批准单药治疗以铂类为基础化疗时或化疗后疾病出现进展的局部晚期/转移性成年NSCLC患者nivo或nivo+IpivsIpi在初治晚期黑色素瘤的PFS对比1.CallahanMK,etal.FrontOncol2015;4:3852.WolchokJD,etal.NEnglJMed2013;369:122-1333.HammersHJ,etal.JClinOncol2015;33Suppl:45164.LarkinJ,etal.NEnglJMed2015;373:23-245.RizviNA,etal.Presentedat2015WCLCORAL02.05研究设计Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.Nivo3Q2W+Ipi1Q12W(n=38)Nivo3Q2W+Ipi1Q6W(n=39)中位年龄，岁（范围）68(50-91)62(47-87)男性，%4562非鳞癌，%8285疾病分期，%ΙΙΙ期Ⅳ期1189397ECOGPS，%0132684154吸烟状态，%从不曾经/近期5952374EGFR突变状态，%突变野生未知117416106723PD-L1表达，N(%)≥1%,n/N(%)≥5%,n/N(%)≥10%,n/N(%)≥25%,n/N(%)≥50%,n/N(%)31(82)21/31(68)16/31(52)13/31(42)10/31(32)6/31(19)30(77)23/30(77)19/30(63)15/30(50)8/30(27)7/30(23)基线特征不良事件没有治疗相关性死亡导致中断的治疗相关性3-4级AEs患者中有1/3的比例发生在先前的联合组应用较高剂量或较高频率的伊匹单抗所有治疗相关的呼吸系统不良事件均为肺炎在Nivo3Q2W+Ipi1Q12W和单药治疗组，1-2级超敏反应/输液反应发生率分别为5%和6%Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.研究结果NC=notcalculated(when>25%patientsarecensored);NR=notreachedPD-L1表达与疗效7752171444323526282018181312总体<1%≥1%≥5%≥10%≥25%≥50%ORR(%)PD-L1表达Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.吸烟和EGFR突变状态与疗效ORR（%）11116541从不吸烟偶尔/既往吸烟吸烟状态ORR（%）11116541EGFR突变EGFR野生EGFR突变状态Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.研究结论纳武单抗3mg/kgQ2W联合伊匹单抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好联合治疗组因治疗相关性不良反应出现治疗中断的频率与纳武单抗单药相似（11%-13%）未出现治疗相关死亡纳武单抗联合伊匹单抗疗效令人鼓舞39%-47%ORR；中位缓解持续时间仍未达到纳武单抗联合伊匹单抗的疗效随着PD-L1的表达而增强≥1%肿瘤PD-L1表达：57%ORR；83%-90%1年OS率≥50%肿瘤PD-L1表达：92%(12/13)ORR纳武单抗3mg/kgQ2W联合伊匹单抗1mg/kgQ6W的研究计划将在未来开展，包括3期研究CheckMate227研究(NCT02477826)Presentedby:MatthewHellmann.Abs3001ASCO2016.Abstract9015RelationshipBetweenLevelofPD-L1ExpressionandOutcomesintheKEYNOTE-010StudyofPembrolizumabversusDocetaxelForPreviouslyTreated,PD-L1–PositiveNSCLCPembrolizumab对比多西他赛治疗经治的PD-L1阳性的非小细胞肺癌的KEYNOTE-010研究中PD-L1表达水平与结果的相关性研究PresentedbyBaasP.Abs9015ASCO2016.PresentedbyBaasP.Abs9015ASCO2016.研究背景Pembrolizumab(MK-3475)是具有很强亲和力的人源化IgG4单抗，通过与PD-1结合来阻断其与PD-L1和PD-L2的作用Pembrolizumab已经被美国FDA批准用于治疗PD-L1表达的既往含铂化疗或EGFR或ALK抑制剂治疗失败的晚期NSCLC3期KEYNOTE研究中，Pembrolizumab治疗经治的PDL-1表达的NSCLC患者在2mg/kg和10mg/kg剂量组都优于多西他赛组在TPS（Tumorproportionscore）≥1%整体人群，2mg/kg组：mOS=10.4个月，HR0.71，P=0.0008；10mg/kg组：mOS12.7个月，HR0.61，P<0.0001；多西他赛组mOS8.5个月在TPS≥50%人群，2mg/kg组：mOS=14.9个月，HR0.54，P=0.0002；10mg/kg组：mOS17.3个月，HR0.5，P<0.0001；多西他赛组mOS8.2个月PFS在TPS≥50%人群显著改善（HR0.59，P≤0.0001），但在TPS≥1%人群无改善（2mg/kg组HR0.88，P=0.07；10mg/kg组HR0.79，P=0.004）研究结果PresentedbyBaasP.Abs9015ASCO2016.PresentedbyBaasP.Abs9015ASCO2016.研究结论随着PD-L1的表达率增高，Pembrolizumab显示出更好的临床获益，而多西他赛并没有显示出相关优势。研究结果表明，在进展期非小细胞肺癌的抗PD-1治疗中，应用IHC22C3pharmDx(Dako)技术进行检测的PD-L1表达水平，可作为预测疗效的生物标志物。在经治的PD-L1TPS1%-49%的进展期非小细胞肺癌患者中，相比于多西他赛，Pembrolizumab在不增加ORR及PFS的情况下，可显著延长OS。研究结果表明，相比于多西他赛，在对于治疗无效，甚至是评效进展的病人中，Pembrolizumab的应用仍可改善总生存。Abstract9028UpdatedSurvivalandBiomarkerAnalysesofaRandomizedPhaseStudyofAtezolizumabvsDocetaxelinPreviouslyTreatedNSCLC(POPLAR)Atezolizumab对比多西他赛治疗晚期经治非小细胞肺癌随机对照2期临床研究（POPLAR）生存数据更新和生物标志物分析Presentedby:DavidSmith.Abs9041ASCO2016.Atezolizumab是一种人源化抗PD-L1（程序性死亡配体1）单克隆抗体，与PD-L1特异性结合后可阻断PD-L1/PD-1信号通路，恢复肿瘤特异性T细胞免疫功能1,2PD-L1表达见于多种人类肿瘤的肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC），其中包括NSCLCPD-L1与受体PD-1和B7.1（CD80）结合后，可抑制活化T细胞的免疫活性，阻止杀伤肿瘤细胞Atezolizumab保留了PD-L2/PD-1之间的相互作用，潜在地保持了周围免疫内环境稳定研究背景1.ChenDS,etal.ClinCancerRes.2012.2.HerbstRS,etal.Nature.2014.Presentedby:DavidSmith.Abs9041ASCO2016.Atezolizumab治疗患者缓解持续时间较长，中位DOR18.6月对比多西他赛7.2月（HR=0.3295%CI0.15，0.70）更新数据结合以往分析，再次证实Atezolizumab治疗对所有NSCLC有效性。Atezolizumab相比多西他赛安全性良好，3~4级治疗相关不良反应发生率低（12%vs39%），不良反应相关的治疗撤出发生率也较低（9%vs22%）研究结论Presentedby:DavidSmith.Abs9041ASCO2016.检查点抑制免疫治疗，如同把乐透彩的特等奖中奖率提高几倍，虽然中5块10块的人数并没有显著增加，但是如果把大奖从1个增加到5个会大大增加消费者兴趣。同样癌症患者花高价、忍受严重副作用不是为了延长2-3个月寿命，而是希望有治愈机会。这正是Opdivo的疗效优势所在。一半的病人使用Opdivo一样一年后死去，但少数病人有可能有很持久的应答。免疫治疗任重道远CONTENTS01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望check-pointinhibitor免疫治疗癌症疫苗START研究（Tecemotide）两组患者总生存的Kaplan-Meier曲线Tecemotide组和安慰剂组中位总生存期时间分别是25.6个月(95%CI22.5-29.2)和22.3个月(19.6—25.5),(校正HR0.88,0.75-1.03；p=0.123)。已经被终止。CharlesB,LancetOncology,2013,15(1):59–68.START研究CharlesB,LancetOncology,2013,15(1):59–68.STOP研究（belagenpumatucel-L）GiacconeG,EurJCancer,2015,Aug14OverallSurvivalSTOP研究GiacconeG,EurJCancer,2015,Aug14在两个亚组当中免疫治疗可以获得较长的生存，分别是非腺癌患者以及IIIB/IV期，并且在进行了初始化疗12周内便开始进行免疫治疗的患者。STOP研究2003-2011年间，全球药企共研发了41个癌症疫苗，只有1个经FDA批准上市。从进入临床研究到上市的总成功率为1.6%，居各类药物研发成功率倒数第一。CAR-T（T细胞嵌合抗原受体）CAR-TCAR-T细胞的以上治疗效应以及在血液系统肿瘤中广泛应用而在实体肿瘤中却很困难达到治愈的效果，并且容易出现相关并发症，故大量针对实体肿瘤的CAR尚未成熟，多数仅停留在实验室阶段。01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望CONTENTScheck-pointinhibitor免疫治疗展望对实体瘤而言,目前的免疫治疗,准确地应该称为“哨卡/检查点抑制（check-pointinhibitor）免疫治疗”，切勿混淆概念。依据目前的数据,非鳞癌的免疫治疗,需要选择PD-L1阳性的患者。对于肺鳞癌而言,当务之急,是寻找哪些因素能预测免疫治疗的疗效。在没有确定预测生物标志物之前,高昂的价格应该降下来(15万美元/年)。在肺癌,我们目前看到的生存曲线却和靶向治疗的生存曲线相似,并没有所谓的生存平台期。免疫相关不良反应不容忽视。感谢您的聆听欢迎您批评指正谢谢