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无菌区与设备清洗消毒灭菌的设计及验证(钱应璞)

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无菌区与设备清洗消毒灭菌的设计及验证(钱应璞) 1 钱应璞 qyph@vip.sina.comqyph@vip.sina.com 20102010年年0404月月0808日日 长春长春 无菌区与设备无菌区与设备 清洗消毒灭菌的设计及验证清洗消毒灭菌的设计及验证 2钱应璞 洗瓶 工艺 湿热灭 菌工艺 轧盖 工艺 贴签包 装工艺 灌装 冻干 工艺 ‰无菌药品工艺前验证的主要内容 灌装 工艺 除菌过 滤工艺 配液 工艺 干热 灭菌 工艺 检漏 工艺 产品湿热 灭菌工艺 3钱应璞 ‰无菌药品工艺再验证的主要内容 一次/年设备的清洗...

无菌区与设备清洗消毒灭菌的设计及验证(钱应璞)
1 钱应璞 qyph@vip.sina.comqyph@vip.sina.com 20102010年年0404月月0808日日 长春长春 无菌区与设备无菌区与设备 清洗消毒灭菌的设计及验证清洗消毒灭菌的设计及验证 2钱应璞 洗瓶 工艺 湿热灭 菌工艺 轧盖 工艺 贴签包 装工艺 灌装 冻干 工艺 ‰无菌药品工艺前验证的主要内容 灌装 工艺 除菌过 滤工艺 配液 工艺 干热 灭菌 工艺 检漏 工艺 产品湿热 灭菌工艺 3钱应璞 ‰无菌药品工艺再验证的主要内容 一次/年设备的清洗验证,高效过滤器检漏 一次/年计量器具的强制检定 至少二次/年无菌操作的培养基灌装试验药监部门或法 规要求的强制 性 再验证周期验证内容验证类型 常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象 生产处方的修改或批量数量级的改变 设备的改变 原料、包装材料质量标准的改变或产品包装形式 工艺参数的改变或工艺路线的变更发生变更时的 “改变”性 二次/年无菌药品生产过程中使用的灭菌设备 二次/年关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统每隔一段时间 进行的“定期 清洗方法的设计与确认清洗方法的设计与确认 清洗的基本要求是所有清洗位置都 能够被有效清洁!! 5钱应璞 ‰设备、器具清洗消毒灭菌 „ 目的 „ 确立可靠的清洁方法和程序,以防止药品在生产过 程中受到污染和交叉污染; „ 原则 „ 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预 定用途,应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆 和差错,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行 的消毒或灭菌; „ 要求 „ 规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、 清洁剂的名称和配制方法、保护已清洁设备在使用 前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、 使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进 行清洁; 6钱应璞 ‰设备、器具清洗消毒灭菌 „ 对设备消毒或灭菌,应规定消毒或灭菌的具体方法、 消毒剂的名称和配制方法;设备生产结束至清洁前所 允许的最长间隔时限; „ 范 围 „ 通常只有接触产品设备表面的清洁 规程 煤矿测量规程下载煤矿测量规程下载配电网检修规程下载地籍调查规程pdf稳定性研究规程下载 需要验证。 非接触产品部分也应考虑; „ 验证的阶 段 „ 选定清洁方法,制定清洁规程(开发阶段) ; „ 制定验证 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 (参照物、取样点、合格标准、取样 方法和检验方法); „ 实施验证,获取数据,评价并得出结论; „ 监控及再验证; 2 7钱应璞 ‰欧洲清洁与清洁验证的有关法规介绍 „ cGMP参考 „ 生产设备的设计应使其能被易于并彻 底清洁。其清 洁应该根据详细与书面化的 程序进行,并只能储藏 在清洁与干燥的环 境中; „ 清洗与清洁设备的选择与使用不应使 其成为污染的 来源; „ 应进行清洁验证,以确认清洁程序 的有效性。在设 定产物残余物,清洁剂 与微生物污染的限定值时, 其合理性应 科学地基于所涉及的各种材料的特性; „ 使用对于检测残余物或污染物具 有敏感性的,经验 证的分析方法。每一 分析方法的检测范围应足以敏 感地检测 到达到一定水平的残余物或污染。 8钱应璞 ‰清洗方法的设计选择 清洗研究清洗特性 清洗步骤 和常规操 作 清洗程序 清洗验证清洗验证 需要的清 洗类型 清洗有效性 设备清单 H.R 前期研究 工作 基 础 工 作 基 础 工 作 清洗和清洗 的验证 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 清洗和清洗 的验证计划 使用的公 用系统 PPQ 产品验证 法 规 要 求 US 21 CFR 211:65 Contact Parts US 21 CFR 211:105 PDA Tech4 Report 29 (1098) 生 产 商 U.S 21 CFR 211:182 Procedures G M Ps G M Ps cG M P cG M P 清洗方法引导清洗方法引导 质量手册 I.T 质量(包括 QA / QC) 法规 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 工业化 研究和开发 U.S 21 CFR 211:67 (Equipment ) ICH Q2 Guidance PV 工艺验证 制造 取样 生 产 制 造 生 产 制 造 批 记 录 批 记 录 PIC/S PI 006-2 预先的验证 --产品清单 CIP / SIP 离线清洗 分析试验 及方法 手工清洗 分析研究 目测清洗 研究 影响评估 (风险) 清洗频率 研究 手工清洗 的有效性 擦拭 含量测试 淋洗水取 样 清洗频率 交叉污染 清场 确认和属 性 既定的清 洗程序 预先验证 清洗的IQ 方案 --工艺流程图 -- 样品分布 -- 擦拭分布 -- 样品趋势 取样清洗 研究 - pre- IND/BLA 中试计划 (生物技术) 公司商业计 划 (FDA) 清洗术语 和词源 公司政策 LFB 处方及确认标准 清洁程序 的建立 --术语概要表 表面取样 小钢板片 取样方法 发 展 -- 自控仪表 清洗的 OQ方案 验 证 工 作 最差情况 验证测试 策略 测试范围 设备准备 记录 方法评估缺陷方法评估缺陷 分析编制计划分析编制计划 研发研发 & & 纠偏纠偏 验证验证 确立确立 培训培训 项目活 动 擦拭回收率研究 擦拭回收 率研究 擦拭程序 - 日常清洗 -- 取样 - -清洗程序 - - 清洗验证 - - 审计 - - 分析支持 -- 规格书 -- 程序及开发 -- 特性 -- 可清洗设计 - 自动清洗控 制 - 清洗及清洗 验证培训 -日常 清洗 - 清洗 日志 -- 保存时间研究 9钱应璞 ‰设备、器具清洗 „ 清洁 „ 从设备表面去除可见及不可见物质的过程: „ 活性成份及活性物质的衍生物; „ 辅料(赋型剂); „ 清洁剂(来自清洁过程); „ 微生物(来自物料污染、清洁污染); „ 消毒剂; „ 润滑剂; „ 环境污染物质; „ 设备运行过程中施放出的异物; „ 冲洗水中残留的异物。 „ 清洁验证 „ 去除上述污染物,防止可能发生的污染和交叉污染(混淆)。 10钱应璞 ‰设备、器具清洗 清洁方法分类 „ 手工清洗 „ 由操作人员拆、擦洗或用高压水枪清洗; „ 机械摩擦,效果较好,但重现性差; „ 自动清洗 „ 由自动控制进行冲洗的清洗,有的带干燥功能; „ 溶解、冲击法去污,有些部位不容易清洁,但重现 性好; „ 半自动清洗 以上两种方式相结合的清洗过程; 11钱应璞 ‰设备、器具清洗 „ 清洗原理的基础 „ 溶剂移动到表面扩散与对流 „ 溶剂和尘垢“反应” „ 反应产物通过扩散与对流进行远离表面的移动; „ 清洗的程序 „ 拆卸方法 „ 预洗/检查 „ 要求清洗(清洁剂、方法、时间、温度范围) „ 淋洗(用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时 间) „ 装配:按说明书、示意图要求装配 12钱应璞 ‰设备、器具清洗 „ 干燥:明确方式和参数 „ 检查:符合设定标准,包括目检 „ 贮存:保持设备及系统清洁完好状态的方法,如倒 置、放在层流罩 下、在线灭菌、规定存放时间; „ 线清洗系统的设计必须满足特定工艺的清洁要求; „ 在线清洗溶液与所有被污染的表面接触并持续补充溶 液关键变量的自动控制 „ 浓度(在线清洗溶液的); „ 温度; „ 时间(在线清洗溶液暴露的); „ 压力; 3 13钱应璞 ‰设备、器具清洗工艺的设计 „ 器具清洗与灭菌工艺的设计思路 „ 器具清洗的关键是应具有“可重复性”,为得到可重现的 和一致的结果和清洗结果方便列入文件,GMP要求在生 产过程中所有接触药品的部件,如玻璃器皿,容器, 桶,管道,灌装部件等,都必须采用“可重复”,“能被记 录”的清洗方式来去除残留杂质。 „ 人工清洗无法验证和重复,所有直接或间接接触药液的 容器具均采用CIP或器具清洗机 清洗,以避免难以验证 的手动清洗; „ 经过初步手工清洗后,放入器具清洗机进行清洗。之后 进行装配,所有器具在灭菌前,都应使用适用于蒸汽和 环氧乙烷两种方式灭菌的呼吸材料进行适当无菌包装。 再进入湿热灭菌柜灭菌。对需要传入A/B级使用器具也必 须进行双层包装。 14钱应璞 ‰设备、器具清洗工艺的设计(续) „ 自动清洗流程图 排水口取样阀取样 15钱应璞 ‰设备、器具清洗工艺的设计(续) „ 器具在清洗架上的放置 16钱应璞 ‰设备、器具清洗工艺的设计(续) „ 配制和管道CIP的可验证设计 „ FDA清洗验证检查标准 „„ 检查其科学数据能否证明检查其科学数据能否证明 系统系统稳定一致稳定一致地达到预期地达到预期 目的,系统结果稳定地符目的,系统结果稳定地符 合预先制定标准。合预先制定标准。 „ CIP系统的组成 „ 溶液罐和注入到溶液罐的 化学物品; „ 再循环/ CIP 溶液输送泵 „ 热交换器; „ CIP 溶液分散系统(单喷淋 球或多喷淋球); „ CIP 溶液返回泵。 „ CIP系统设计的考虑 „ 残留物或被清洗污染物性质; „ 使用的清洗化学物品:反应 性,有效性,与设备相容性; „ 清洗机理:化学或物理作用; „ 采用喷淋球还是喷雾器; „ 采用自然排水还是空气助动; „ 最后残留物和干燥状态。 „ 工艺设备与管道 „ 喷雾装置; „ 在线清洗供应与返回管 道; „ 工艺连接; „ 手动和自动阀。 17钱应璞 ‰典型工艺系统的清洗(续) „ 口服原料药清洗的工艺流程 500 溶解罐 T T P 蒸汽 纯化水 洁净区 氮气 取样点1 L 压滤器 取样点2 冷却水 离心机 双 锥 干燥器 500L 结晶罐 筒式 过滤 纯化水 粉碎 18钱应璞 ‰典型工艺系统的清洗(续) „ 淋洗水样示意图 P T 500 L 结晶罐 阀门视镜 塑料管 循环泵冷却水 筒式 过滤器 纯化水 4 19钱应璞‰难清洗系统的取样点 视镜 阀门 软管 20钱应璞‰粉碎设备要求易拆洗 钱应璞 ‰典型工艺系统的清洗(续) „ 输液配制系统在线清洁 清洁 罐 N2 投原 料 注射用水 配制罐 纯蒸汽 热交换器 在线清洗连管 1.2μm 0.22 μm N2 至灌装机 缓冲 罐 疏水器 浓液至废液罐 真空 注射 用水 纯蒸汽 纯蒸汽 泵 图例 淋洗液排放 A B C D 22钱应璞 ‰典型工艺系统的清洗(续) „ 清洁方法 „ 在线清洗(CIP)-设备处于原位,通常可自动控制也可 半自动,例如多个容器的洗涤采用洗涤CIP机组清洗; „ 离线清洗-小型设备和工器具适合。 „ 取清洗残余水样确认 „ 参考清洗验证标准 „ 残留物 ≤10ppm „ K2Cr2O7残留物 ≤10ppm; „ pH值:与原来注射用水一致; „ 杂菌< 25cfn/ml; „ 内毒素< 0.25EU/ml; 23钱应璞 ‰工艺系统清洗确认 „ 清洁验证中常见参考方法 „ 加参考品法 „ 加入容易测试(化合物)成分的方法,经清洁后 测残留; „ 限度试验法 „ 在注射用水中加入理论计算量的组分,使之刚好 是残留控制标准,然后将淋洗水样用同一方法进 行比较; „ 参照物增量法 „ 将某个要控制组分的量加大,解决量小无法测试 的问题,再测清洁后的残留; „ 浓缩法 „ 将样品浓缩,测试后计算。 24钱应璞 ‰工艺系统清洗确认(续) „ 清洁合格标准 „ cGMP参考:清洁方法应经过验证,证实其清洁的效 果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考 虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限 度、残留物检验方法的灵敏度等因素 „ 最难清洗产品 „ 活性物质的溶解度(水/清洗剂); „ 剂型; „ 活性物质在产品中的浓度; „ 辅料的物理及化学性质; „ 一些特殊的工艺过程(加热、匀化、混合等); „ 清洗工的经验。 5 25钱应璞 ‰工艺系统清洗确认(续) „ 确定最难清洁部位和取样点 „ 死角; „ 清洁剂不易接触到的部位; „ 压力小、流速很低的部位; „ 容易吸附残留物的部位。 „ 残留物限度的确定 „ 最小批量; „ 最具有活性的产品; „ 最大日服用剂量。 26钱应璞 ‰工艺系统清洗确认(续) „ 清洗程度的检测 „ 清洁后设备的目检 „ 化学检验 „ 棉签擦拭取样, 确定残留在设备表面活性物质的 浓度 „ 冲洗溶剂取样,确定残留在设备表面活性物质的 浓度,适用于棉签无法取样的部件 „ 最终冲洗水取样,确定残留在设备表面所有水溶 性物质及清洁剂的残留量 „ 微生物检验 „ 棉签取样检验 „ 最终冲洗水取样检验 „ 总有机碳(TOC)测试 „ 测量擦洗或冲洗后的水样中总有机碳的量 擦拭取样 残留液体取样 27钱应璞 ‰工艺系统清洗确认(续) „ 分析方法 „ 确认分析方法:能 够检测出残留物或 污染物。 „ 特定的物质可 以检出; „ 在允许的清洁 限度内可以检 出(灵敏度) „ 灵敏度和特殊性 „ HPLC、GC、 HPLTC、光谱 法、TOC; „ 验证分析方法应该包 括 „ 精密度、线性和选 择性; „ 回收率; „ 再现性; „ 检测限 „ 能够检测出已确定 限度的残留物/污染 物。 消毒灭菌方法的设计与确认消毒灭菌方法的设计与确认 29钱应璞 ‰药品无菌性的形成原理 „ 无菌相关的术语 „ 无菌保证值(SAL):指经灭菌后非无菌品的概率。 „ 最终灭菌产品非无菌品的概率不超过百万分之 一,即SAL≤10-6; „ 非最终灭菌产品非无菌品的概率不超过千分之 一,即SAL≤10-3; „ Z值:当某种微生物的 D值下降(或 上升)一个对数 (log)单位 时, 其温度应升高(或降低)度数。 „ FT:指T℃下的灭菌时间; „ F0:指标准灭菌时间。将121 ℃ 作为标准灭菌温度, 当Z设定为10 ℃ 时,灭菌程序赋予被灭菌品121 ℃ 下的等效灭菌时间; 30钱应璞 ‰药品无菌性的形成原理(续) „ D值-微生物耐热参数 „ 在特定灭菌条件下,使微生物杀灭90%(下降一个 对数单位)所需的分钟数。 „ 影响D值的因素 „ 使用的微生物; „ 微生物贮存条件; „ 复苏和培养条件; „ 灭菌柜工作时间; „ 起始温度; „ 培养基悬置及复苏类型; „ 灭菌后段持续时间及温度; „ 蒸汽饱和度; „ 包装情况。 115℃ 121℃125℃ lgN t △lgN=1 D125 D121 D115 灭菌温度低,达到同 一灭菌效果时间就长 lgN △ lg N =1 tt1 t2 D 1 0 2 一定温度下微生物 杀灭90%或下降一 个对数单位时间(分) 6 31钱应璞 ‰药品无菌性的形成原理(续) „ 注射剂无菌性的形成的三种主要工艺 „ 湿热灭菌工艺; „ 干热灭菌工艺; „ 除菌过滤工艺。 32钱应璞 ‰注射剂的无菌标准 „ 最终灭菌产品普遍接受的无菌标准 „ 灭菌后,最终灭菌注射剂或其它关 键设备微生物存活的概率达到10-6, 即保证一百万个已灭菌物品或制剂 中存活的微生物数低于一个。 „ 非最终灭菌产品的无菌标准 „ 产品中微生物存活的概率达到10-3, 即保证1000个制剂中存活的微生物 数低于一个。 33钱应璞 ‰灭菌/除菌工艺的选用 产品是否可在121℃ 灭菌15分钟 否 可 否 可 否 可 产品是否可湿热灭菌 F0≥8,SAL≤10-6 选121℃×15分 灭菌工艺 处方采用 除菌过滤法 采用F0≥8 的灭菌程序 对原料预先灭菌,作 无菌配制和无菌灌封 使用无菌过滤 及无菌灌封方式 „ EMEA注射剂灭菌工艺决策树 34钱应璞 ‰湿热灭菌工艺 „ 湿热灭菌工艺的用途 „ 药品 „ 大容量注射剂 „ 玻璃瓶; „ 塑料瓶 „ 软包装材料。 „ 小容量注射剂 „ 安瓿瓶(玻璃、 塑料); „ 西林瓶; „ 器材 „ 过滤器; „ 胶塞; „ 工器具; „ 配料罐、接收罐; „ 药液、工艺用水管 道; „ 灌装用具; „ 无菌工作服、口罩、 手套 35钱应璞 ‰湿热灭菌工艺(续) „ 灭菌工艺及其验证的结构 持续控制性能确认程序开发工艺类型装载类型设计方法 1.常规放 行; 2.程序评 估; 3.系统适 用性; 4.再验 证; 5.变更管 理。 1.理化 2.温度分 布; 3.热分布 4.生物范 围 1.参数确 定 (1).加热 段; (2).灭菌 段; (3).灭菌后 冷却段 2.多孔 1.饱和蒸汽 (1).预真空; (2).重力置 换 2.空气过压 (1).空气- 蒸汽物 (SAM); (2).过热水 喷淋。 1液体 2多孔 1.过热 2.受产品 特性限制。 验证确认阶段研发阶段 36钱应璞 ‰湿热灭菌工艺(续) „ 计算公式(续) „ 从L的公式推导,可得: „ Fo/FT=D121/DT=L „ Fo = D121 × ( lgN0 - lgNt ) „ 从灭菌率的公式,可求得不同温度下的灭菌率当低 于100℃时,L可忽略不计。F0由下式确定: F0 = 10(T - 121)/Z dt∫tnt0 A ir r em ov al 抽 真 空 100 121 H ea tin g 加 热 Exposure 暴热/保温 Sterilization temperature Ex ha us t 排 汽 D ry in g 干 燥 V ac uu m r el ie f 消 除 真 空 FoFo T ℃ tt0 t1 t2 t3 t4 t5 t5 脉动真空脉动真空FoFo示意图示意图 7 37钱应璞 ‰湿热灭菌工艺(续) „USP过度杀灭法 每瓶100万个芽孢,其D=1 杀灭到100后,再使其存活 概率下降6个对数单位,标 准灭菌时间Fo达12以上; „药典无菌标准 生物负荷及其D均可能不 同,在将其杀灭到100后, 法规要求再使其存活概率下 降6个对数单位-可理解为 安全系数。 SA L lgN 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 0 2 4 6 8 10 12 „ 药典过度杀灭标准示意 38钱应璞 ‰湿热灭菌工艺(续) ƒ 工、器具预真空蒸 汽灭菌柜示意图 锅炉蒸汽 空气 下水 水 高效空气 过滤器 无菌空气 过滤器 过滤器 调压阀 换热器 水环式真空泵 温度记录仪 安全阀 安全阀 灭菌室 疏水阀 夹套 蒸汽过滤器 纯蒸汽 压力表 单向阀 器械灭菌柜流程 39钱应璞 ‰湿热灭菌工艺(续) 压缩空气 腔室预加水 空气/蒸汽 排放口排水口冷凝水排放口 疏水器 板式换热器 冷却水 蒸汽 压力 传感器 喷嘴 保温 水 位 控 制 卫生泵 滤网 程序控制器 ƒ 小容量注射剂过热水喷淋(水浴)灭菌柜示意图 40钱应璞 空气+蒸汽混合 式湿热灭菌柜 ‰湿热灭菌工艺(续) „ 大容量注射剂空气+蒸汽混合式湿热消毒灭菌柜 „ 反压控制,防止容器变形或破裂,适用于软包装。 动态灭菌原理 真空泵 排水 调压阀 进汽口 蒸汽 空气 41钱应璞 ‰湿热灭菌工艺(续) „ 蒸汽在线灭菌(SIP)设计的三个基本要素 „ 拥有有效的蒸汽分配系统,能控制蒸汽流速,保持 预期的灭菌温度。 。 „ 持续排出冷凝水,让新鲜的饱和蒸汽来置换; „ 排出系统内不凝结的气体; „ 无菌界限的设计 „ 复杂的设备,要分段灭菌,让蒸汽穿过无菌界限。 „ 同一时间,蒸汽向不同方向流动是不正确的 ; „ 蒸汽的流向应是唯一的; „ 通常,配制工序管道系统灭菌工艺设计采用分段 灭菌的方式。 „ 冷凝水的排放 „ 要通过各自的疏水器,蒸汽灭菌结束后的冷却段, 应有隔断空气的装置,防止虹吸。 T1 P T1 第一个圈 代表供汽 单元 第二个圈 点到容器 单元 第三个圈 点到呼吸 过滤器一 侧 第四个圈 点到产品 过滤器, 单元 配料罐 钱应璞 ‰湿热灭菌工艺(续) „ 大容量注射剂在线灭菌热电偶的布置 N2 N2 WFI WFI N2 配液罐 WFI T5100 T5200 T550 0 灌装机 TT 5142 TT 5242 TT 5145 TT 5245 thermocouple/热电偶 16 15 5 19 6 1 20 3 13 2 12 11 17 no T2400 18 呼吸滤器 8 4 14 10 9 7 配液罐 „热电偶使用前后均须在 121°及 0°校正; „装在管道外侧, 加绝热层, 再用硅胶封好; „温度用数据采集器记录; 8 43钱应璞 ‰干热灭菌工艺 „ 干热灭菌工艺的用途 „ 金属、玻璃制品/工具和干粉的灭菌与除热原; „ 干热灭菌参照温度 „ 干热灭菌中孢子的D值是变化的; „ 干热灭菌温度分布均一性及穿透性均不如湿热灭菌 „ 国际上以121℃为标准灭菌温度,相应时间以Fo表示; „ 干热灭菌一般取170℃为参照温度,相应灭菌时间以FH 表示; „ 中国药典2005版中规定的是一幅度: „ 160~170℃ 2 小时以上; „ 170~180℃ 1小时以上; „ 250℃ 45分钟以上…… 44钱应璞 ‰干热灭菌工艺(续) „ 干热灭菌与去热原的关系 „ 去热原工艺条件比孢子杀灭程序要苛刻得多,通 常相当于标准干热灭菌时间FH 的数十倍; „ 如果干热法去热原工艺能使细菌内毒素下降3个 对数单位,就不必再进行微生物的生物指示剂挑 战性试验。 45钱应璞 D级洗 瓶室 B+A级 灌装室 预热区域 灭菌除热原区域 冷却区域 ‰干热灭菌工艺(续) „ 洗瓶设备与隧道式干热灭菌设备的工作原理图 湿汽 湿汽 热空气 瓶子流向进瓶 B+A级 灌装室 HEPA Filter D级灌装 烘瓶洗室 钱应璞 被灭菌物 HEPA 过滤器 排风机 挡风板 加热器 风门 主风机 保温层 温度传感器 压力传感器 冷却器 ‰干热灭菌工艺(续) „ 箱式干热灭菌柜 „ 工作原理示意图 47钱应璞 ‰除菌过滤工艺 „ 除菌过滤设计 与验证导引 „„ 除菌过滤的风险除菌过滤的风险 „„ 过滤前料液的过滤前料液的 生物负荷生物负荷 „„ 过滤器的选择过滤器的选择 风险与验证风险与验证 „„ 过滤工艺的操过滤工艺的操 作与控制作与控制 „„ 过滤系统的设过滤系统的设 计与灭菌验证计与灭菌验证 48钱应璞 ‰除菌过滤工艺(续) „ 除菌过滤的性能 „ 过滤对数下降值LRV(log reduction value),一般 上游为107,下游为1,则LRV=7。 „ 除菌过滤工艺的用途 „ 药液; „ 工艺用水 „ 纯化水; „ 注射用水; „ 工艺用气体 „ 压缩空气; „ 氮气; „ 其他气体。 过滤器完整性检测 9 49钱应璞 蒸汽灭菌蒸汽灭菌 工艺流程工艺流程 P3 TP4 P1 蒸汽蒸汽 Air / NAir / N22 排空阀排空阀 P2 „ 凝结水排水; „ 压力和温度控制 „ 灭菌时间; „ 冷却条件; „ 无菌状态的保持 „ 蒸汽的质量; „ 在线灭菌考虑因素 疏水阀疏水阀 疏水阀疏水阀 疏水阀疏水阀 ‰除菌过滤工艺(续) „ 过滤器的蒸汽在线灭菌 11、全部阀门处于关闭状态、全部阀门处于关闭状态 V1 V2 V3 V5 V7-1 V7-2 V7-3 V6 V4 50钱应璞 清洁管理、环境监控 (SIP/高压蒸汽灭菌)的失败、灭菌物 被再次污染 过滤器的破损、泄漏、除菌过滤失败 空气的净化处理 药物制剂的无菌 环境管理 设备的灭菌 容器・塞的灭菌 操作人员的操作 更衣设置、操作不当,人员介入无菌 操作时造成微生物污染 冻干工序 冻干(负压)时气体泄漏、机械部分润 滑油等泄漏 HEPA过滤器泄漏、气流紊乱引起污染 ‰工艺过程的污染风险 洁净洁净//无菌环境的消毒灭菌无菌环境的消毒灭菌 52钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌与微生物监控 ƒ 无菌药品中污染菌的来源 ƒ 生产环境; ƒ 操作人员; ƒ 原料及内包装材料; ƒ 工艺用水、氮气、压缩空气; ƒ 生产设备:药液(粉)接收罐、灌药机、工器具; ƒ 生产区域使用的清洁工具及消毒剂等; ƒ 以微生物鉴别系统为调查手段 ƒ API系统 Analytical Profile Index; ƒ FDA对菌的种属比细菌的数量更重视; ƒ 要求: ƒ 希望能够最大限度的把被污染的药品检查出来; ƒ 要尽量克服无菌检查的局限性。 53钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌与微生物监控(续) „ 洁净室内人员管理与微生物监控 „ 人员行为的污染和控制措施 „ 人眼可见最小颗粒为30μm; „ 坐着不动能产生100,000个颗粒; „ 行走能产生5,000,000个颗粒; „ 跑动能产生15,000,000个颗粒; „ 微生物在空气和人体内外表面; „ 包括细菌、病毒、霉菌和酵母; „ 人体携带的微生物数量惊人,且根据个人卫生习惯 的不通因人而异。 54钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌与微生物监控(续) „ 管理人员应具有能力,资格和经验; „ 组织机构完善、关键岗位人员配备合理; „ 生产,工程,维护,保洁等部门所有员工的培训: „ 洁净厂房; „ 卫生学; „ 微生物学; „ 洁净/无菌区域内行为的培训。 „ 制订健康规定,行为 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 ,服装规则; „ 控制人员到最小量,出入控制。 10 55钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌与微生物监控(续) „ 洁净/无菌区域消毒灭菌 „ 消毒 „ 对付微生物的一种手段; „ 其目的是消除其活性或者破坏微生物。 „ 在地上、墙上、玻璃上、固定管路的外部、贮罐 外部、盥洗盆、人员的手表面喷洒消毒剂; „ 注意:消毒可以使孢子、微生物产生耐受性; „ 灭菌 „ 以完全杀灭微生物(包括…芽孢和顽固的有机体) 为目的; „ 消灭一切有机体以及完全铲除其恢复活性能力的 手段。 56钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌 „ 消毒剂定义 „ 能消除以细胞繁殖形 态出现微生物污染的 化学物质。 „ 理想的消毒剂 „ 抗菌谱广; „ 低毒或无毒; „ 无腐蚀性,无污染; „ 有洗涤作用; „ 稳定性好; „ 作用迅速; „ 作用持久; „ 价格低廉。 „ 消毒剂分类(USP29 <1072>) „ 抗菌剂; „ 化学杀菌剂 ; „ 清洁剂 ; „ 消毒剂 ; „ 卫生洗涤剂 ; „ 杀孢子剂 ; „ 灭菌剂 。 „ 消毒剂验证 „ 通过特定的微生物与某消 毒剂在规定的使用浓度 下,接触规定的时间后, 对微生物进行培养、计 数,考察消毒剂的消毒/ 杀菌效果。 57钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌 „ 消毒剂的使用 „ 无菌区域使用的消毒剂须通过0.22μm 的无菌过滤; „ 为克服耐药性,应轮流使用不同种类的消毒剂; „ 使用消毒剂消毒后,只能用消毒或灭菌的清洁工具; „ 使用消毒剂的人员要接受相关的培训; „ 消毒剂应有专门的进入各生产区域的途径; „ 异常情况的处理方案; „ 带菌实验器具和耗材要灭菌处理。 58钱应璞 洁净/无菌环境的消毒灭菌 ƒ 影响消毒剂使用的因素 ƒ 菌种; ƒ 培养基组分; ƒ 接触时间; ƒ 中和剂的种类; ƒ 表面张力; ƒ 样品量; ƒ 测试/验证方法; ƒ 接种; „ 培养时间/温度; „ pH值; „ 渗透压; „ 回收率; „ 培养基性质。 59钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌与微生物监控(续) „ 洁净室常用消毒剂 „ 醇类 :醇类消毒剂使微生物的蛋白质变性,在没有水 的情形下,蛋白质不易被变性,在乙醇中加入一些水 会使杀菌效力更佳。 „ 酚类化合物 :广谱抑菌,对革兰氏阳性细菌和革兰氏 阴性细菌以及真菌均有杀伤作用。酚类消毒剂适宜用 水溶液或含乙醇的水溶液配制。有效浓度为400 ppm 到1300 ppm之间。 „ 季铵盐类化合物 :季铵盐类化合物在酸性或碱性环境 均能杀死细菌或真菌,在碱性环境中的杀菌效力稍强 一些。如新洁尔灭溶液(0.05% ~0.1%的苯扎溴铵溶 液) „ 液体灭菌剂和杀孢子剂 :次氯酸钠、二氧化氯、过氧 化氢、戊二醛、甲醛和过氧乙酸等 ; „ 消毒剂定期交替使用不同消毒剂是为了防止环境中微 生物对同一种消毒剂产生抗性影响实际的消毒效果。 60钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) „ 无菌生产场地常用化学熏蒸对区域进行灭菌,亦称大消毒; „ 灭菌介质 „ 甲醛气体/戊二醛气体(分中和与不中和处理); „ 石碳酸与乳酸混合气体(1:1); „ 气化双氧水; „ 臭氧、紫外线; „ 灭菌方法对室内换气速度的影响 „ 气体熏蒸的废气排除速度与熏蒸方法有关; „ 气体熏蒸的废气排除与中和处理与否有关; „ 与HVAC系统中的排风与新风系统设计有关,通常希望 新风在排废气时的进风量与回风量相等。 „ 与自动控制水平有关。 „ 通过化学气体残留测试确认系统是否满足工艺要求的灭菌周 期。甲醛消毒与排气至人员可以进入周期为24小时。 11 61钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) 超声波纵向喷雾 超声波横向喷雾 „ 洁净/无菌区域的气体熏蒸灭菌方法建议 送风 蒸发器回风 用空调风管输送熏 蒸气体原理图 无菌室 蒸汽 灭菌气 体 废气 排风机 空调机 消毒液 新风 62钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) „ 气体灭菌的细菌挑战试验 „ 方法: „ 每个试验位置的配养皿内有含107个枯草杆菌的 试纸2张; „ 设定灭菌程序熏蒸后取一张试纸作菌检(普通 肉汤配养基37℃,72小时),如果无菌则试验完 成,但属实验不成功。须减少药量重新熏蒸直至 为阳性,即有菌用另一张试纸作含菌数试验; „ 合格标准: „ 灭菌后枯草杆菌残留104 为合格(即下降3个对数 单位); „ 熏蒸无菌后室内残留量的测试 „ 应有残余浓度 <1~2ppm。 63钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) „ 甲醛或杀孢子剂空间灭菌效果验证实例 „ 通过用生物指示剂进行细菌挑战性试验,消毒剂灭菌 前后表面微生物检测,来检查其的灭菌效果 ; „ 接受标准: „ 生物指示剂挑战性试验接受标准:含菌量为105~106 和103的菌条消毒后,无菌条件下放入配套增菌液中 于37℃培养72 h,阳性对照为加入未消毒菌条的增 菌液,阴性对照为未加指示剂的增菌液; „ 空间熏蒸消毒的方法: „ 在无菌区有一套独立的熏蒸消毒系统,使消毒剂在 各房间内形式雾状水气渗透到洁净区的每一角落.通 过验证确定消毒的剂量、空间的温湿度、熏蒸时间 和雾化程度。 64钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) „ 消毒剂用量: „ 37~40%甲醛:12-15ml/m3,中和用25~28%氨 水(12~15ml/m3 ) ; „ 杀孢子剂为22%的过氧化氢及4.5%的过氧乙 酸,60 ml/m3,5%的稀释液(也可根据洁净厂房 设施及地面抗氧化的能力适当提高浓度); „ 空间熏蒸消毒 的条件: „ 调整一万级无菌区域空调为消毒状态;甲醛:设 定无菌区域温度为35℃~40℃,湿度为 65%~75%;熏蒸4小时 ;杀孢子剂:设定无菌 区域温度为20℃~25℃,湿度为40%~50%,熏蒸 2小时 。 65钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) „ 测试方法: „ 生物指示剂挑战性试验:确定生物指示剂的摆放 位置,放在生产重点区域,及污染高风险区域, 避免回风口。消毒前将生物指示剂放入洁净区的 各个测试点,使菌条暴露在空气下,消毒结束后 待洁净区无刺激性气味后进入洁净区收回菌条, 无菌条件下依次将菌条放入配套增菌液中,在 37℃培养 24h,48h,72h,记录结果。同时做阳 性对照和阴性对照; „ 表面微生物测试:检测人员分别在消毒前后进入 洁净区,对地面、墙面、窗台设备等进行表面微 生物检测,比较结果,验证甲醛或杀孢子剂的灭 菌效果。 66钱应璞 HydrogenHydrogen PeroxidePeroxide 35%35% FlashFlash VaporizationVaporization 发生器 HH22OO22 00--8080ooCC HH22OO OO22 + 在低浓度下就可以杀死孢子 在在2525ooC C 下下0.10.1--2 mg/L2 mg/L 无色无味 无毒性残留 VaproxVaproxTMTM „ RABS与隔离器的灭菌方法(VHP®技术) „ 过氧化氢或过氧乙酸低温杀菌 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) Machine base 产品区 Grade A 蒸汽盘 循环区域 双氧水发生站SIS700 12 67钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) „ 典型的VHP灭菌周期 100 % 去 湿 注 入 气 体 灭 菌 通 风 V H P® 浓 度 More Less 0 % 相 对 湿 度 循环阶段 气体浓度 相对湿度 露点 „通常一个标准的VHP在位灭菌周期为4~5小时。 68钱应璞 Integrated Systems‰洁净/无菌环境的消毒灭菌(续) „ VHP灭菌器 „ 目前国际市场上主流 的5种VHP产品 „ Skan SIS „ Steris VHP and M „ Bioquell Clarus68 „ Bosch SafeVap „ Shibuya Steris Skan BioquellBosch 洁净洁净//无菌环境的微生物监控无菌环境的微生物监控 70钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控 „ 环境监控的法规要求 „ 为评估无菌生产的微生物状况,应对微生物进行动态 监测,监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法 和表面取样法(如:棉签擦拭法和接触碟法)等; „ 成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果; „ 对表面和操作人员的监测,应在关键操作完成后进行。 在正常的生产操作监测外,可在系统验证、清洁或消 毒等操作完成后增加微生物监测; „ 应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。 操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。 71钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控 „ 无菌设施环境监控程序 „ 悬浮粒子监测 „ 浮游菌监测 „ 表面活菌监测 „ 人员携带的活菌监测 „ 温度和湿度监控 „ 压差监控 „ 环境监测的样品 „ 表面样品:从关键环境内部和外部通过擦拭和/或 接触皿收集取得。(标准接触培养皿) „ 活菌/粒子:在关键区域内部和外部空气中,通过 被动或主动方法收集取得。(粒子计数) „ 人员监测:从操作员头部,肩膀,胸部和手部表面 取得的样品。(标准培养皿) 72钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控(续) „ 洁净/无菌环境的微生物控制,主要使用传统的沉降菌 测试法和浮游菌采样检测法来判断。 „ 浮游菌采样仪器 MERCK MAS-100 Millipore 工作原理 ƒ抽真空,空气进入; ƒ微生物与培养基撞击后粘在 培养基上面; ƒ取出培养皿,送检; ƒ采样速度快,待机时间长; ƒ减少菌落的重叠 , ƒ无需对结果进行校正 , ƒ微生物还原率高; ƒ可根据需要设定取样体积和 延时时间 13 73钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控(续) -----50100 (50)200 (100)D (8) -----2550 (5)100 (10)C (7) 555 (3)10 (7)B (6) < 3< 3< 3 (1)< 3 (1)A (5) 手套印迹 (5 手指) (CFU/ 手套) 接触皿 (直径 55mm) CFU/ 皿 沉降皿 (直径 90mm) CFU/4 hrs.(ISO) 空气取样 (CFU/m3) (ISO) 欧洲分级 (ISO) 74钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控(续) „ 新版EU GMP-2008 未定义 200 未定义29,0003,520,000D 29,000 1003,520,0002900352,000C 2900 10352,000203520B 20 < 1 3520203520A 5.0u 0.5u5.0u0.5u 数值 CFU/m3/m3数值最大粒子级别 75钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控(续) „ 微生物采样仪的处理程序 76钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控(续) „ 空气监控内容 „ 进行在线空气悬浮粒子、压差监控和浮游菌、沉降 菌的取样。 „ 设备表面,墙,地板监控内容 „ 每天(100级)或每周(10,000级)进行平板或棉签取样。 „ 监控自净时间; „ 具此设定微生物污染标准和报警限度和纠偏限度。 一般在层流罩下 的无菌操作时连 续监控 77钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控(续) 平碟及接触碟 擦拭试验用药棉签 ƒ棉签取样 ƒ适用于不规则表面 ƒ取样方法属于定量检测方法 ƒ接触碟取样 ƒ适用于平整的规则性表面 ƒ取样方法属于定量检测方法 78钱应璞 ‰洁净/无菌环境的微生物监控(续) „ #1取样器 监测高效空气过滤器提供的空气的质量; „ 探针放置于垂直位置,但实际仅需取其印记样; „ 取样器 #2 监测活菌。放置在产品操作位置,为检测关键区域可能 存在的活菌提供最佳机会 „ 取样器 #3 监测粒子。放置在产品操作水平上方,监测关键产品处 空气的粒子质量。 高效空气过滤器送风 N/V 取样器 #3 NV 取样器 #1 NV 取样器 #2 14 79钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌与微生物监控(续) „ 灌装关键控制点要求连续检测的空气质量 „ 洁净度(100级) „ 浮游菌 „ 沉降菌 洁净度 测口 浮游菌 测口 沉降菌 培养皿 通常在 RABS内 有3个在 线颗粒和 3个微生 物取样点 。 80钱应璞 ‰洁净/无菌环境的消毒灭菌与微生物监控(续) „ 监控报警限度标准和纠偏限度标准 „ 对于微生物测试的取样频次,如果出现下列情况应 考虑修改,在评估以下情况后,也应确定其它项目 的测试频次: „ 连续超过报警限度和纠偏限度; „ 停工时间比预计延长; „ 关键区域内发现有传染的试剂; „ 在生产期间,空气净化系统进行任何重大的维 修; „ 环境设施的限制引起工艺的改变; „ 日常操作记录反映出倾向性的数据; „ 净化和消毒规程的改变; „ 引起生物污染的事故等 81钱应璞 Qyph@vip.sina.comQyph@vip.sina.com 20102010年年0404月月0808日日 Thank y uThank y u 问题与讨论?问题与讨论?
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