第四节血管内皮细胞与临床

第四节血管内皮细胞与临床第一页，共29页。1865年His首先提出内皮（endothelium）这一概念。随着电子显微镜、细胞培养、分子生物学等先进技术的应用，对内皮细胞的功能的认识逐渐深入。尤其是1980年Furchgott等发现血管内皮舒张因子（endothelium-derivedrelaxingfactorEDRF）和1988年Yanagisava等从内皮细胞分离出一种有极强收缩血管作用和促进血管增生的内皮素（endothelinET）后，人们对血管内皮细胞（vascularendothelialcellVEC）的研究已成为心血管领域的研究热点。血管内皮细胞（VEC）由沿血流方向纵向排列的单层扁平鳞状上皮细胞组成，成人约有1012个VEC覆盖在400~500m2的血管内腔 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 面。是机体重要的代谢和内分泌器官之一，其功能众多。第二页，共29页。一、血管内皮细胞的功能(一)合成和释放舒血管物质1、前列环素VEC是合成前列环素(PGI2)的主要场所。花生四烯酸经环氧合酶代谢途径先生成内过氧化物PGG2和PGH2，然后在各种合成酶的作用下生成不同的PGs，如PGD2、PGE2和PGF2α。在血栓烷A2(thromboxaneA2，TXA2)合成酶的作用下，生成TXA2；在PGI2合成酶的作用下生成PGI2。PGI2是一种强烈的血管平滑肌舒张剂，扩张血管并抑制血小板聚集。TXA2是强烈的血管收缩剂和血小板聚集剂，其作用正好与PGI2相拮抗。两者之间的动态平衡是调控血管壁紧张度、血小板功能及直管壁细胞迁移生长的重要因素。另有资料表明，PGI2能增加平滑肌细胞胆固醇脂代谢、抑制巨噬细胞内脂质聚集以及抑制生长因子的释放。第三页，共29页。2、内皮源性舒张因子ACh可通过刺激VEC产生使血管平滑肌细胞舒张的物质而引起血管舒张，这种物质后命名为内皮源性舒张因子(EDRF)。其他舒血管物质，其舒张作用也取决于内皮细胞是否完整。这些物质舒张作用也是通过内皮细胞释放EDRF来介导的。大量工作提示，EDRF与NO可能是同一物质。但进一步证实，两者的生物学、生化和药理学特性有一定的差异。NO可能不是EDRF的惟一成员，EDRF通过NO发挥作用，即许多内皮依赖性的舒血管物质作用的共同通路是生成释放NO而发挥作用。NO产生多种生物效应：NO扩散到内皮细胞下的平滑肌，使其舒张，血管扩张；扩散到血管腔，抑制血小板和内皮细胞间的粘附，并抑制凝血酶引起的血小板[Ca2+]i的升高及伴随的血小板聚集，阻止血栓的形成；NO可稳定溶酶体膜和抗自由基损伤，保护细胞免受超氧阴离子损伤，抑制脂质过氧化和自由基产生，是细胞的保护因子。第四页，共29页。3、血管内皮细胞超极化因子VEC能释放另一种舒张因子，使血管平滑肌产生动作电位超极化而舒张，故称为血管内皮细胞超极化因子(EDHF)。EDHF能使平滑肌细胞舒张，扩张血管。EDHF不同于EDRF，主要舒张小的阻力血管。其作用不受NOS抑制剂左旋硝基精氨酸、吲哚美辛(环氧酶抑制剂)或优降糖(对ATP敏感的钾通道抑制剂)的影响，表明该因子不同于NO或PGs类活性物质。Na+-K+-ATPase抑制剂哇巴因、四乙胺或高K+液等均能减弱EDHF的作用。故认为超极化是由平滑肌细胞膜钙依赖的钾通道开放致使K+外流所致。血管内皮依赖性超极化作用可易化血管舒张，减弱血管壁对一些缩血管活性物质的反应性。第五页，共29页。4、内皮细胞钠利尿肽钠利尿肽(natriureticpeptide，NP)类包括三种不同的基因产物；A型(ANP)、B型(BNP)、C型(CNP)。ANP主要在心房中合成，故又称为心钠素；BNP是心室中合成的循环激素；CNP主要在脑中合成，近年又发现离体培养的牛颈总动脉内皮细胞与血管壁能合成CNP，并证实人的血浆中含有CNP。CNP的生物效应未完全明了，现已知静脉注射CNP能降低血压和心输出量，减少尿量与排钠。其舒张静脉的作用大于动脉。CNP强烈刺激cAMP生成，抑制血管平滑肌DNA的合成与血管增生，对血管结构的影响大于对血管张力的影响。第六页，共29页。5、肾上腺髓质素内皮细胞产生和释放大量肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)，以旁分泌形式作用于血管平滑肌的ADM受体，通过G蛋白激活鸟苷酸环化酶，使胞内cGMP含量升高，引起血管舒张。晚近证明ADM也以自分泌形式刺激血管内皮细胞钙动员，通过cNOS（结构型NOS)促进内皮细胞释放NO，也引起血管舒张。此外，ADM对血管平滑肌细胞增殖与迁移也有一定的抑制作用。第七页，共29页。1982年DeMey与Vanhoutte发现，VEC还可产生使血管平滑肌细胞收缩的物质，即血管内皮衍生的收缩因子(endotheliumderivedcontractingfactor，EDCF)。这类血管收缩物质比舒张物质更加复杂多样，至少有下列几种。1、内皮素内皮素(endothelin，ET)是由21个氨基酸组成的多肽。ET是目前研究最多、了解较清楚的EDCF。有四种结构及药理学性质略有差异的异构体，分别定为ET-1、ET-2、ET-3和ET-β。人的血管内皮细胞中只生成ET-1。ET-1是迄今知道的作用最强的血管收缩物，对不同部位的动脉、静脉及微血管均显示强烈而持久的收缩作用，且对静脉的作用比动脉强。其收缩血管的效应是血管紧张素Ⅱ(angiotensin，AgⅡ)的10倍，去甲肾上腺素的100倍，PGF2a的1000倍。(二)VEC合成与释放的缩血管物质第八页，共29页。2、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）血管壁细胞合成肾素和血管紧张素原。肾素作用于血管紧张素原生成无血管活性的十肽AngI。AngI在流经肺循环时，经肺VEC血管紧张素转换酶(ACE)的作用，转换成有高度血管活性的八肽AngⅡ。AngⅡ是肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要活性肽，作用于AngⅡ受体，产生目前所知的全部RAS的生物学效应。AngⅡ通过旁分泌作用于临近的血管平滑肌细胞，引起血管收缩；作用于支配血管的交感神经突触前膜AngⅡ受体，促进去甲肾上腺素(NA)的释放，增强血管收缩作用。AngⅡ也能以自分泌的方式作用于内皮细胞的自身受体，释放PGI2、EDRF／NO等舒血管因子，产生舒张血管的作用，反馈性调节血管紧张性。AngⅡ还有生长因子的作用，诱导原癌基因c-fos与c-myc的表达，促进平滑细胞的增生，增加蛋白质的合成，使血管壁增厚，增加血管阻力。另外，AngⅡ可诱导内皮细胞ET基因表达增强，并增加血管的反应性。第九页，共29页。3、血管内皮收缩因子低氧可使脑、肺血管和冠状动脉收缩，去内皮细胞后其作用减弱，提示有内皮依赖性收缩因子的释放，称为EDCF1，也称低氧诱生的血管内皮收缩因子。其收缩作用迅速而短暂，且不能被磷脂酶A2、脂氧合酶抑制剂所阻止，但被Ca2+阻断剂所阻止。因而EDCFl不是内皮素，也不可能是花三四烯酸的代谢产物。亚甲蓝(鸟苷酸环化酶)与硝基-L精氨酸(NOS抑制剂)则能反转内皮依赖性的收缩为舒张，提示其作用依赖EDRF／NO的存在。有些VEC可合成环氧合酶的代谢产物，进而介导内皮依赖性收缩反应，这种内皮依赖性收缩因子统称为EDCF2，也称环氧合酶依赖性血管内皮收缩因子。环氧合酶抑制剂吲哚美辛引起收缩反应。如PGH2、TXA2、超氧阴离子及血管牵张、血管内压力升高以及环氧合酶的前体花生四烯酸诱发内皮细胞产生的收缩因子，均属EDCF2。第十页，共29页。正常情况下，机体内凝血、抗凝血及纤溶系统处于动态平衡，既能有效地防止出血或渗血现象，又能保持血管内血流通畅。VEC在其中起重要的作用。1、VEC相关的促凝血(止血)成分(1)多种凝血因子：内皮细胞能自身合成因子Ⅴ，也能结合外源性的因子Ⅴ，机械损伤可增加Ⅴ在内皮细胞上的表达，因子Ⅴa是因子Ⅹa激活因子Ⅱ的辅助因子；内皮细胞可结合因子Ⅹ和因子Ⅹa，低氧可诱导能直接激活因子Ⅹ的物质在膜表面表达，因子Ⅹa和Ⅸa与内皮细胞的结合可将凝血过程局限和定位于内皮细胞表面以及抑制活化的凝血因子参加循环；因子ⅩⅢ是内皮细胞合成的一种转移酶，在钙离子参与下，被凝血酶激活，ⅩⅢa能促进纤维蛋白单体间的互相连接，形成纤维蛋白多聚体。(三)VEC在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用第十一页，共29页。(2)纤溶酶原激活抑制物(PAI):VEC能合成与分泌PAI-1和PAI-2，但以PAI-1为主。内毒素、IL-1、TNFα、凝血酶及类固醇激素等可刺激VEC合成PAI-1，分泌于血液和内皮细胞外基质中，与外连素结合而得到稳定。(3)凝血酶活化纤溶抑制物(TAFI)：新近发现VEC表面的凝血酶调制蛋白与凝血酶形成复合物后，通过酰解，使羧肽酶原B激活，强烈抑制体内纤溶活性，因此羧肽酶原B又称TAFI。(4)血小板活化因子(PAF)：VEC受刺激或受损产生PAF。PAF是一种强烈的血小板活化剂，能促使VEC合成凝血酶、纤维蛋白，促使血小板释放与粘附聚集，并使纤维蛋白与血小板连接。(5)血小板反应蛋白：受刺激或受损的内皮细胞可产生，释放后贮存在血小板的α颗粒中。当血小板活化时，释放出来同血小板膜上的糖蛋白Ⅱb／Ⅲa结合，促使血小板在血管损伤部位的粘附与聚集。TSP还可致纤维蛋白、凝血酶的生成，有利于止血。第十二页，共29页。2、VEC的抗凝血特性(1)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)：AT-Ⅲ及其辅助因子肝素是血浆中最重要的抗凝物质。AT-Ⅲ抑制丝氨酸蛋白酶类，包括凝血酶、因子Ⅹa、ⅩⅢa、Ⅺa、Ⅸa等，也能抑制纤溶酶原、尿激酶、激肽释放酶等。肝素是AT-Ⅲ的辅助因子，可增强AT-Ⅲ与凝血酶的亲和力。(2)蛋白质S:由内皮细胞合成和分泌的维生素K依赖性蛋白，它与内皮细胞膜以及活化的蛋白质C(APC)结合形成附着在细胞表面的复合物，从而辅助APC对因子Ⅴa及Ⅷa的灭活，促进纤维蛋白溶解。(3)凝血酶调制蛋白和蛋白C：凝血酶调制蛋白(TM)是内皮细胞表面的一种跨膜蛋白，与内皮细胞表面的凝血酶结合形成复合物，明显加强凝血酶对蛋白C的激活；因子Ⅴ结合到内皮细胞表面也可加速蛋白C激活。第十三页，共29页。(4)组织因子途径抑制物(TFPI)：TFPI是体内惟一的外源性凝血途径的抑制物。循环血液中的TFPI主要由VEC产生。发挥抗凝作用主要靠游离的TFPI。其作用是以因子Ⅹa依赖方式抑制Ⅶa／TF复合物和Ⅹa。机械性刺激(如血流切变应力)及化学性刺激能促进VEC合成与分泌TFPI。(5)蛋白聚糖：较为重要的一种是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)。蛋白聚糖对维持血管壁结构的完整性有重要作用。另外，微血管内皮的HSPG大多有抗凝活性，而大血管的HSPG则无。具有抗凝活性的HSPG中特定的五糖结构与AT-Ⅲ的赖氨酸残基相结合，同时Ⅱa通过静电吸引与HSPG结合，AT-Ⅲ与Ⅱa通过精-丝氨酸结合，使Ⅱa及多种凝血因子灭活。(6)纤溶酶原激活物(PA)：PA包括组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)，均为丝氨酸蛋白酶。t-PA是体内纤溶酶原最主要的激活物。在血浆中t-PA主要由血管内皮细胞合成和分泌。血流切变力增高、应激刺激、缺氧、酸中毒和肾上腺素等均可刺激VEC分泌t-PA。第十四页，共29页。1、血小板与内皮细胞间的粘附当血小板或内皮细胞受到刺激致使粘附分子表达增强时，以血小板膜上的细胞粘附分子(CAMs)为受体，以血浆中存在的或由血小板分泌至血浆中的细胞间粘附分子(ICAMs)或以细胞外基质粘附分子(MAMs)为配体，发生生化反应过程，促使粘附发生。ICAMs主要有纤维蛋白原(Fg)、FN和vWF；MAMs主要有FN、胶原、vWF和外连素(vitronectin)。2、白细胞与内皮细胞间的粘附正常时有少量白细胞粘附于内皮细胞。当白细胞和(或)内皮细胞受到PAF、白三烯B4、TNF甲酰三肽(甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸)、佛波醇酯等因子刺激时，粘附分子的表达增强，大量白细胞粘附于内皮细胞。介导白细胞和内皮细胞相互作用的粘附分子三大家族：选择素家族、免疫球蛋白家族、整合素家族。(四)VEC在血细胞与内皮细胞间的粘附作用第十五页，共29页。(五)VEC在管壁修复和重塑中的作用1、促进细胞增殖的物质(1)成纤维细胞生长因子(FGF)：由内皮细胞和平滑肌细胞分泌。FGF是强烈的结缔组织细胞促生长因子。在胚胎发育及血管生成中有重要作用，对组织损伤后的修复有促进作用。(2)血小板衍生生长因子(PDGF)：血小板α颗粒中贮存的PDGF是其重要来源外，内皮细胞与平滑肌细胞也能合成、分泌PDGF。(3)转化生长因子(TGF)：有TGF-α和TGF-β两种。TGF-α与表皮生长因子(EGF)有共同的受体，可促进平滑肌与上皮细胞的生长。单独TGF-β的主要作用是抑制细胞的生长与分化，但与EGF、PDGF协同作用下，能促进平滑肌细胞生长。其次还有内皮素、血管紧张素Ⅱ均能促进细胞增殖。第十六页，共29页。2、抑制细胞增殖的物质(1)肝素类蛋白聚糖：VEC和平滑肌细胞均可产生。其中重要的是硫酸乙酰肝素，它能使血管平滑肌细胞保持静止状态，抑制平滑肌细胞增殖。肝素与PDGF之间的相反作用保持动态平衡。血小板中含有分解硫酸乙酰肝素的肝素酶，可破坏上述动态平衡，增强PDGF的作用。(2)降钙素基因相关肽：血管壁肽能神经所释放的神经递质，是一种不依赖内皮细胞的强烈舒血管物质，作用缓慢而持久，能抑制血管平滑肌细胞的增殖，但可促进EC增殖。另外，EDGF、PGI2、肾上腺髓质素等也有抑制平滑肌细胞增殖的作用。第十七页，共29页。正常时VEC产生的氧自由基与肾上腺分泌的一种血管通透性调节蛋白保持平衡，维持一定的通透性。当氧自由基产生过量时，一方面过多地灭活血管通透性调节蛋白，另一方面可直接损伤内皮细胞，均使通透性升高。大多数炎症介质，如组胺、5-羟色胺、缓激肽(BK)及白三烯(leukotriene，LT)等及VEC产生的血小板活化因子（PAF）作用于内皮细胞膜上相应的受体，使细胞[Ca2+]i水平升高，改变内皮细胞骨架蛋白的结构与功能，使内皮细胞收缩、变圆，增大细胞间隙，从而增加通透性。而糖皮质激素、血管加压素、儿茶酚胺等可稳定内皮细胞骨架，增强内皮细胞的屏障功能，减轻炎症介质等升高通透性的作用。(六)VEC的通透性调节第十八页，共29页。二、血管内皮细胞的病理生理(一)VEC与动脉粥样硬化血浆中高水平的LDL，尤其是氧化型的LDL可使内皮细胞发生轻度损伤，使脂质容易进入内皮，使内皮活化生成活性氧，后者又可使脂质氧化损伤血管内皮，进一步使内皮功能发生改变而使大量脂质进入内皮下；活化的内皮可产生一些粘附分子，如血管细胞粘附分子、细胞间细胞粘附分子1、2，这些粘附分子使血流中单核细胞与VEC发生粘附，并进入内皮下间隙；同时活化的内皮细胞还能合成一种对单核细胞有特异性趋化作用蛋白质，称单核细胞化学趋化蛋白1，可加速单核细胞之迁移过程，使与内皮粘附的单核细胞容易通过内皮细胞间隙，迁移至内皮下。内皮功能障碍时，合成促凝和抗凝物质的平衡失调。如内皮表面的蛋白聚糖丢失，使内皮的抗凝作用减弱。纤溶酶原激活物的合成不足，使内膜表面形成的微血栓不易溶解，有利于斑块的形成和发展。第十九页，共29页。高血压时血管的结构和功能发生明显改变，阻力血管基础的和ACh诱导的EDRF释放均显著降低。而高血压病人均发现血浆ET-1水平较正常人高，其升高水平与高血压水平呈正相关。ET的缩血管反应依赖于内皮的完整，高血压时血管的内皮依赖性收缩增强。血管内皮是否正常对于血管的紧张度有一定的调节作用。在高血压时，ET／EDRF的比值增大，血管的舒缩机制失衡，内皮对于平滑肌收缩的抑制能力下降。随着年龄的增长，这种抑制作用更降低，血管的收缩占优势。ET可以明显刺激血管平滑肌的增殖，引起高血压，其机制与ET刺激原癌基因表达有关。(二)VEC与高血压第二十页，共29页。VEC与心肌、脑梗死等许多血栓性疾病有关。在心肌缺血、脑缺血病人的血浆和组织中ET的浓度明显增加，引起强烈的缩血管反应，导致心肌或者脑组织梗死。内皮细胞损伤，功能障碍，释放EDRF能力降低，分泌的PGl2明显减少。内皮对5-HT、ADP或ACh等刺激不引起EDRF舒血管反应，而通过ET或直接作用引起冠脉或脑动脉收缩。组织缺血的另一个主要原因是破坏的粥样斑块部位血栓形成，缺血性疾病病人血浆纤溶酶原激活抑制物（PAI）水平明显升高，而t-PA、蛋白质S、肝素样物质等合成和释放的减少与血栓性疾病发病率的增加有明显的关系。(三)VEC与血栓性疾病第二十一页，共29页。EDCF／ET和EDRF表达和分泌失衡在低氧性肺动脉高压的发生中起重要作用。低氧能促进ET-1在肺和肺血管中的高水平表达，却对体循环灌流的血管中ET-1的表达和影响不大，这与低氧可特异诱发肺血管收缩一致，提示ET-1对低氧性肺血管收缩有重要作用。缺氧的肺血管内皮细胞eNOSmRNA水平明显降低，可能导致缺氧时肺内NO的合成减少。缺氧损伤后的肺血管对ACh和ATP等的内皮依赖舒张反应的敏感性和强度显著减弱，硝普纳的非内皮依赖舒张反应也显著减弱。肺血管中cGMP基础含量以及ACh、ATP和硝普钠所诱导的cGMP含量明显降低。NO舒血管作用减弱，缩血管作用增强，其原因可能因低氧抑制了肺血管平滑肌内鸟苷酸环化酶活性所致。(四)VEC与肺动脉高压第二十二页，共29页。随着年龄的增加，老年人或动物血管内皮的硫酸乙酰肝素含量明显降低，因而AT—Ⅲ灭活凝血酶的作用受到抑制。血浆中凝血因子Ⅴ、Ⅶ的活性增高，这可能与血栓调节蛋白-蛋白C系统的抗凝血活力下降有关。老年人血浆纤溶酶原激活抑制物（PAl）活性明显高于青年人，而t-PA活性降低。由此可见，老年人机体内皮细胞介导的促凝作用增强，抗凝作用减弱，纤溶作用减弱，血小板粘附和聚集作用亢进，血液处于高凝状态，有利于血栓形成，这是老年人容易发生心、脑血管意外的重要原因之一。(五)VEC与血管的老年性变化第二十三页，共29页。在某些病理的条件下，如革兰阴性细菌败血症、革兰阳性细菌败血症，VEC可以表达TF，从而启动血管内凝血过程。同时刺激内皮释放vWF，并使VEC凝血酶调制蛋白表达减少与PAl-1增加，这些改变均可促进血管内凝血的发生或(与)发展。随之VEC出现t-PA明显增加，促进纤溶酶原大量激活成为纤溶酶，出现继发性纤溶。另外，白细胞与VEC粘附，粒细胞释放大量活性氧和弹性蛋白酶，均可造成VEC损伤。病原体，如细菌、病毒可侵入VEC进行繁殖，导致VEC损伤。DIC病人出现血栓性微血管病态，其特点是微血管血管内皮细胞病变，从而导致微血栓形成。出现类DIC改变。其中部分病人PGI2合成酶mRNA表达明显减少，PGI2合成减少，而TM、t-PA、PAI-1、vWF、P选择素均有不同程度的增加，这些改变提示血栓性微血管病态过程中血管内皮细胞受到激惹与损伤。(六)VEC与DIC第二十四页，共29页。三、血管内皮细胞的药理(一)调整PGI2与TXA2比值许多心血管疾病与PGI2与TXA2平衡失调有关。凡倾向于血栓形成的因素均与TXA2生成增多或PGl2减少有关；而在出血性疾病中，则与PGI2生成增多或TXA2减少有关。用下列药物调整PGl2与TXA2比值，有利于防治冠心病、心肌梗死、心律失常和高血压等心脑血管疾病。(1)抑制环氧合酶：阿司匹林可抑制原生型环氧合酶和诱生型环氧合酶，阻断环加氧酶途径产物的形成。临床用小剂量阿司匹林治疗心肌梗死、不稳定心绞痛、妊娠高血压、缺血性脑血管病、血栓性疾病等。吲哚美辛、布洛芬、苯磺唑酮与阿司匹林作用相似。第二十五页，共29页。(2)抑制TXA2合成酶：目前已发现咪唑类衍生物(如二氯胺咪唑、SQ80388等)、吡啶类衍生物(如OKY-1555、OKY-1581等)、前列腺素类衍生物(PTA2、9、11-偶氮前列腺烯酸)、达唑氧苯(dazoxiben)及肼苯达嗪等均可抑制TXA2合成。如达唑氧苯选择性抑制TXA2合成酶，主要作为抗凝药用于临床。(3)TXA2拮抗剂：磺曲苯(sulotroban)为磺胺衍生物，直接拮抗TXA2的作用，抗血小板聚集，延长出血时间。(4)PGI2类似物：临床上已使用性质稳定的PGl2类似物。Iloprost是PGI2的16-甲基，18-乙炔类似物。具有与PGI2等强度的抑制血小板聚集和扩张心血管作用。Cicaprost具有和Iloprost相似的内在活性，但扩张血管降低血压和抑制血小板聚集的作用更强。依前列醇钠、前列地尔和利马前列素等均为PGI2类似物。第二十六页，共29页。(二)影响EDRF／NO的合成释放血管的舒缩状态是体内舒血管物质(如PGI2、EDRF／NO、CGRP等)和缩血管物质(如ET、血管紧张素、NA、升压素等)抗衡的结果。VEC受损，NO的基础释放减少，可使血压持续升高，出现高血压；妇科病的子痫前期肾小球及脐VEC病变，NO释放减少，伴有高血压。冠心病、动脉粥样硬化、肺动脉高压和高血脂症均伴有VEC释放EDRF／NO障碍。但在中毒性休克时，细菌内毒素作用于巨噬细胞、VEC与血管平滑肌细胞的相应的受体，诱导iNOS的基因表达，产生大量的NO，引起低血压。下列药物可影响EDRF／NO的释放：1、L-精氨酸：合成NO的特异化学前体。2、NO供体：硝酸甘油、硝普钠等的扩血管作用是它们释放NO的结果。3、NOS抑制剂。第二十七页，共29页。(三)降低ET的效应正常血浆ET水平很低，而在高血压、肺高压、冠心病、心肌梗死、急性肾功能衰竭和蛛网膜下腔出血等病人血浆中ET水平显著增加。提示ET可能在这些疾病的发生和发展中起重要作用。内皮素的拮抗剂已成为研究的热点并取得了重大的进展。选择性ETA受体拮抗剂，如BQ-123、FRl39317、TTA386有望用于防治肾衰和冠脉与脑血管痉挛；选择性ETB受体拮抗剂，如IRL-1038对支气管哮喘有治疗作用。有资料表明，非选择性ET受体拮抗剂，如PDl42893、R046-2005、FR901367、PDl42893、TM-ET-1能降低血压，减少血管痉挛。现证明，血浆中ET-l水平升高与动脉硬化（AS）的发病有关，所以用ET受体拮抗剂阻断ET-1对VSMCs的增殖作用，有利于防治AS。第二十八页，共29页。(四)减弱血管紧张素Ⅱ的效应(1)血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)：代表药物有卡托普利、依那普利、赖诺普利等。具有广乏的药理作用：舒张血管，降低血压；增加心脑肾的血流量；抗心血管病理性的重构；保护VEC。临床用于治疗高血压、充血性心衰、心肌缺血、脑缺血、AS等。其机制与血管内皮细胞有关。高血压是AS的危险因素之一，卡托普利降低血压有抗AS作用；而对非高血压患者有抗AS作用，ACEI通过抑制AgⅡ的产生，抑制VSMC的迁移和增殖，同时抑制激肽酶Ⅱ，保护缓激肽，再通过β2激肽受体产生NO及PGl2，发挥保护动脉内皮和扩张血管作用。(2)AngⅡ受体(AT)：拮抗剂分三大类：AT1受体拮抗剂、AT2受体拮抗剂与ATl／AT2受体拮抗剂。ATl和(或)AT1／AT2受体拮抗剂可用于高血压、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、脑卒中、AS及血管成形术后的再狭窄等心血管疾病的预防。对AT2受体拮抗剂了解较少。第二十九页，共29页。