复发性流产的诊断与治疗_张建平

临床热点问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 讨论复发性流产的诊断与治疗　　【关键词】　复发性流产;病因;诊断;治疗中图分类号:R714　文献标识码:A　文章编号:1004-7379(2006)07-0481-12主持人中山大学附属第二医院　张建平教授应邀参加专家上海交通大学附属仁济医院　林其德教授复旦大学附属妇产医院　李大金教授广州中医药大学附属一院　罗颂平教授中山大学附属第二医院　张清学副教授中山大学附属第二医院　冯淑英主治医师中山大学附属第二医院　刘玉昆主治医师主要讨论内容1.复发性流产的病因及相关因素2.复发性流产的诊断方法3.各种原因复发性流产的诊治4.复发性流产的中医诊治复发性流产的病因及相关因素张建平教授复发性自然流产(recurrentspontaneousabor-tion,RSA)是指与同一性伴侣连续遭受2次或2次以上在妊娠20周前的胎儿(体重≤500g)丢失者,是育龄妇女的常见病。从不同地区、不同阶层及不同年龄统计,自然流产的发生率约为15%～40%。2次或2次以上的流产患者约占生育期妇女的5%,而3次或3次以上者约占1%～2%。国内仍把3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称习惯性流产。RSA病因复杂,主要包括遗传因素、子宫解剖异常、感染因素、内分泌异常、血栓前状态、免疫紊乱等。除此之外,仍有少数病因不明,称为不明原因复发性流产。自然流产的复发风险随着流产次数的增多而增加。第1次妊娠时,自然流产发生率约为11%～13%;有1次自然流产史者流产率约为13%～17%;2次自然流产后,流产的复发风险约为第1次的3倍,发生率达38%;有4次以上流产史者,如得不到适当治疗,多数再次妊娠流产。不同病因导致的复发性流产预后相差大。一般内分泌因素导致的流产可得到有效治疗,预后最好,妊娠成功率达90%以上。染色体异常所致的复发性流产尚无有效的治疗方法,仅能进行产前遗传学咨询与诊断,预后最差,再次妊娠成功率仅为20%。其它因素所致复发性流产的预后则介于上述两者之间。近年免疫性流产的治疗成功率约达90%。此外,复发性流产还受许多因素的影响:(1)环境中的不良因素,如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露、严重的噪音和振动等;(2)不良心理因素,如妇女精神紧张,抑郁程度高,消极情绪严重,情感控制能力低,对再次妊娠产生恐惧感、紧张、恐惧、悲伤等不良心理刺激通过神经内分泌激素系统,使内环境改变,可影响胚胎的正常发育;(3)过重的体力劳动,酗酒、吸烟、吸毒等不良嗜好;(4)年龄因素:孕妇或其丈夫年龄小于18岁或大于35岁,导致卵子老化、精子染色体异常。复发性流产的诊断方法张建平教授复发性自然流产的病因及相关因素复杂,不同原因流产,尤其是早期流产(发生于13孕周前),在临床上缺乏特异的 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 现。因此,只能依靠各种辅助检查筛查病因,且检查项目要尽可能覆盖相关因素。不少患者同时存在多种原因,治疗上须采取综合措施。如在检查项目不全的情况下找到某个病因进行治疗,最后因遗漏其它相关因素的处理,导致安胎失败,患者精神遭受进一步打击,病情加重,失去再次怀孕的信心。林其德教授免疫性流产的诊断,尤其是同种免疫型的诊断主要靠排除法。导致患者复发性流产的原因主要有:(1)解剖因素;(2)内分泌因素;(3)感染因素;(4)染色体因素。我院对复发性流产患者的诊疗方481现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7案如下,此诊疗 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 供参考。各种原因复发性流产的诊治1　子宫解剖异常张建平教授子宫解剖异常导致的复发性流产约占12%～15%,包括各种子宫先天畸形、宫腔粘连、子宫肌瘤或子宫腺肌症、以及宫颈机能不全等疾病。这些因素导致的复发性流产的特点是:基本为晚期流产(发生于13孕周后)或早产;流产时胚胎组织新鲜。除非在孕前予以手术纠正,或宫颈机能不全在孕期行宫颈环扎术,大多数妇女有流产复发。1.1　子宫畸形冯淑英主治医师子宫畸形的种类多,与流产相关的主要有纵隔子宫、鞍状子宫、双角子宫、单角子宫及子宫发育不良。纵隔子宫(septateuterus)是双侧苗勒管融合后,中隔吸收的某一过程受阻,形成不同程度的纵隔,在众多的子宫畸形中,以纵隔子宫最常见,约为75%,也最易致生育失败,妊娠流产率为26%～94%。纵隔粘膜血管呈放射状,血液供给不足,孕卵着床于纵隔,因结缔组织可造成蜕膜与胎盘形成不良引起流产。纵隔肌纤维多,不协调的收缩也可引起流产。纵隔子宫可伴有宫颈肌肉与结缔组织比例失衡,使宫颈机能不全的发生率高,增加晚期流产或早产的机会。此外,纵隔子宫的雌孕激素受体缺乏,易引起子宫收缩。纵隔子宫的诊断方法:B超检查可见子宫轮廓清晰,并可见两个宫腔;X线宫腔造影检查可见两个宫腔,常误诊为双角子宫;宫腔镜检查有猫眼图像,每侧宫腔可见一输卵管入口;腹腔镜检查,仅有一个宫体,宫底部平或有浅的纵行凹陷。其中宫腔镜腹腔镜联合检查是诊断纵隔子宫的金 标准 excel标准偏差excel标准偏差函数exl标准差函数国标检验抽样标准表免费下载红头文件格式标准下载 。从20世纪80年代起在腹腔镜监护下用宫腔镜切开纵隔。该术安全、简单,不开腹,子宫壁切口无疤痕,术后可选择阴道分娩,已成为切除子宫纵隔的主要手段。并非所有纵隔子宫的妇女都需手术治疗,手术指征:患者有生育失败史,并确诊为纵隔子宫。综合文献354例宫腔镜切除纵隔后结果表明,流产率由89.1%下降为8.2%,足月妊娠率由1.5%上升为77.3%。有宫腔镜切除纵隔时引起穿孔及时行腹腔镜下修补的报道;也有术后妊娠子宫破裂的报道。因此,在切除宫底部位纵隔时应保留一定的厚度,避免子宫穿孔。张建平教授有学者对纵隔子宫与复发性流产的关系提出质疑,认为子宫纵隔不一定需手术切除,因为解剖死后妇女的子宫,发现超过20%有不同程度子宫纵隔,但这些妇女多数有足月分娩史。我们认为对有晚期流产史或早产史;纵隔较深,超过宫腔1/3;或使宫腔明显变形或变窄者,应考虑手术。而对于早期复发性流产者,即使有子宫纵隔,也要进一步寻找更可能的病因。我曾遇过不少早期复发流产的患者,因发现纵隔子宫做了纵隔切除术,但术后仍在相同孕周发生流产,进一步检查确定为免疫性流产。还有一些病史相同的患者,发现纵隔子宫后未及时手术就怀孕了,通过及时全面检查,发现有免疫紊乱因素存在,经过针对性治疗,患者妊娠至足月。冯淑英主治医师双角子宫(bicornuateuterus)是两侧副中肾管未完全融合的缺陷。双侧部分或完全分离的内膜腔连于一个宫颈。双角子宫约占子宫发育异常的25%。按Buttram分类,在宫颈内口处分开为完全双角子宫;在宫颈内口之上任何部位分开为不全双角子宫。子宫双角距宫颈内口远近不一,双角分离的程度也不相同。双侧宫角之间有位置不同的交通。双角子宫妊娠结局较差,流产率28%～61%,早产率14%～30%。双角子宫的诊断,非孕期妇科检查可见子宫为双角,早孕期一侧妊娠,另一侧也可增生肥大,中晚期子宫偏离中线。B超检查可清晰的显示子宫全貌。X线宫腔造影检查双角子宫与纵隔子宫均为分离的两个宫腔图象,故不能作为鉴别。宫腔镜检查也难以区分,结合腹腔镜检查则可明确诊断。双角子宫的处理,多年来以Strassmam经腹或阴道行双角子宫纠形术为主要的治疗方法。Jones＆Joues切除双子宫角的隔壁与纵隔再缝合。Pelosi在腹腔镜监护下,由宫腔镜标出子宫腔内位置,从前482现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7穹隆或后穹隆切开,将宫体翻出,尽可能少切宫壁,使宫腔增大,用传统缝合技术,保证切口愈合。该术式避免开腹,减少粘连,术后恢复快,腹腔镜监护宫腔镜手术,保证安全。单角子宫(unicornuateuterus)是因一侧副中肾管未发育而成,占子宫发育异常的1%～2%。单角子宫多位于右侧,原因不明,65%合并残角子宫。单角子宫月经周期可规律、痛经、原发不孕、有不良妊娠结局。单角子宫只有一侧子宫动脉,血液供应不足,内膜受体缺乏;发育不良的子宫腔狭小,妊娠后宫腔压力大,易发生中孕期流产及早产,流产率为21%～48%,较双角子宫与纵隔子宫流产率低。1.2　宫腔粘连冯淑英主治医师宫腔粘连(intrauterineadhesios,IUA)是指因各种原因导致的子宫内膜和肌层损伤,引起子宫肌壁的相互粘连,临床表现为月经减少甚至闭经及流产、不孕等症状。正常情况下,子宫腔的前后壁紧贴,因内膜完整,即使月经时子宫内膜剥脱,也不会发生粘连,因剥脱的只是子宫内膜的功能层,基底层仍保持完整。任何创伤引起子宫内膜基底层脱落和损伤均可致子宫壁相互粘着形成粘连。导致损伤的因素有:(1)物理或化学因素对内膜的直接损伤(吸宫术、刮宫术、电切、电凝、微波、激光、热球、冷冻、射频、化学腐蚀等);(2)子宫内膜结核;(3)子宫血管的结扎、栓塞;(4)盆腔放射治疗。其中以器械对内膜直接损伤引起的宫腔粘连最常见,90%以上患者与近期妊娠子宫损伤相关。欧美11个国家2981例IUA中,妊娠刮宫术后并发IUA占91%,其中人流术后占66%,足月产后刮宫占21.5%,剖宫产术后占2%,葡萄胎刮宫术后占6%。妊娠子宫刮宫比非妊娠子宫刮宫更容易引起宫腔粘连,可能因妊娠期子宫壁软,刮宫时易刮得过深而破坏内膜基底层产生粘连。严重产后出血导致垂体功能受损和低雌激素水平,促进IUA的形成。重度宫腔粘连常导致不孕,轻中度宫腔粘连与流产的关系密切,可能与宫腔变形,内膜受损,血液供给不足,蜕膜与胎盘形成不良和宫腔狭小有关。确诊宫腔粘连并不困难,主要靠病史和辅助检查。常见症状是宫腔操作后月经量减少、持续时间缩短甚至闭经,还有痛经、不孕、流产、早产等。辅助检查包括:HSG、超声、宫腔镜。其中宫腔镜是诊断IUA最准确的方法,宫腔镜直视下检查,不仅可排除30%的异常HSG结果,还可确定粘连的部位、范围、性质和程度,是诊断宫腔粘连的金标准。在宫腔镜直视下可有针对性分离或切除宫腔粘连带,尽可能恢复患者的宫腔形态,使患者术后恢复正常月经周期,改善妊娠结局,是目前首选的治疗方法。术后宫腔再粘连是影响疗效的主要因素,也是临床治疗的棘手问题。重度IUA患者有60%会发生再粘连。为了防止宫腔再粘连,术后常规置放宫内节育器(IUD)至少3个月,并补充雌孕激素周期治疗,以促进子宫内膜修复。也有学者提倡术后宫腔放置透明质酸凝胶。1.3　宫颈机能不全张建平教授宫颈机能不全(cervicalincompetence)系先天或后天性宫颈内口形态、结构和功能异常引起非分娩状态下宫颈病理性扩张现象,是引起晚期复发性流产、早产的重要原因。妊娠妇女宫颈机能不全的发生率为0.05%～1.8%,多见于经产妇,初产妇也并非罕见。近年宫颈机能不全的发生率有所上升,可能与宫腔操作的增加密切相关。宫颈机能不全的原因:(1)先天性宫颈机能不全:据报道32%的宫颈机能不全为先天性原因,多合并子宫畸型,如单角子宫,双角子宫或纵膈子宫等。此外,也可能为宫颈组织学缺陷,如胶原纤维减少,或胶原/平滑肌的比率降低致使宫颈维持宫内妊娠物的能力降低。服用已烯雌酚的孕妇生育的女婴将来发生宫颈机能不全的几率增高。因已烯雌酚可通过胎盘达胎儿体内,影响宫颈胶原纤维的构成。(2)后天性宫颈机能不全:包括机械性损伤、创伤及生化因素的影响。其中主要是手术及产伤造成颈管的损伤,尤其是妊娠中期引产引起宫颈组织的损伤最常见。也可继发于宫颈或子宫下段的解剖结构改变,如宫颈或子宫下段肌瘤。值得注意的是宫口开大5cm以上剖宫产时子宫下段切口低,有可能造成宫颈机能不全,建议胎头下降宫口开大剖宫产时下段切口的位置稍高。对于宫颈机能不全与早孕人流的关系有不同的观点,主要与扩张宫颈的程度有关,当扩张>10mm时,宫颈损伤及将来发生机能不全的危险增加。非妊娠时的宫颈损伤也可导致宫颈机能不全,如宫颈锥形切除术。宫颈环形电切也增加了宫颈机能不全的发生率。(3)感染:宫颈局部的感染可致使巨噬细胞、中性白细胞、mast细胞和其它潜在的能释放炎性因子如IL-1β、IL-8的细胞的浸483现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7润。这些细胞含有大量胶原酶、蛋白酶和弹性蛋白酶,促进基质金属蛋白酶的产生,使胶原纤维束松解,胶原降解;并分泌特殊的降解酶,使细胞外基质降解。同时改变纤维母细胞的活性,增加氨基葡糖多聚糖尤其是透明质酸的产生,减少胶原的分泌。近年研究表明,宫颈平滑肌细胞受炎性因子如IL-1β、IL-8的刺激,亦可释放蛋白酶类。以上因素可致宫颈软化成熟,诱发和加重宫颈机能不全的发生。宫颈机能不全的诊断并不难,每次妊娠比前次妊娠提前分娩,产程短,多表现为突然破膜,无痛性分娩,娩出的胎儿往往无畸形但多不能存活。在做宫颈有关检查之前,要先排除是否存在感染因素。最好能在孕前确诊,因孕前诊断容易,且能更好指导治疗。(1)孕前诊断:①子宫输卵管碘油造影(HSG),可反映宫颈内口情况,如颈管内径≥0.5cm,即有诊断意义。同时,还可了解输卵管和宫腔情况。最好选择在黄体期做HSG,因为排卵后在孕酮作用下,宫颈内口呈自然闭合状态,能更准确反映内口的状况。②8号Hegar扩宫棒无阻力通过宫颈内口可诊断宫颈机能不全。有晚期流产或早产的妇女,如宫内口能顺利通过6、7号Hegar扩宫棒,应高度怀疑宫颈机能不全。③宫腔镜检查:可见宫颈内口区常丧失其环状结构,同时可观察到宫腔异常改变。在宫腔镜检查前先做扩宫棒试验。④Foley导管牵拉试验:将Foley导管放入宫腔,向导管囊内注入1ml水,使其直径达6mm。如此囊能容易地被牵拉出宫颈内口(牵拉力小于600g)即可疑宫颈机能不全;(2)孕期诊断:①宫颈检查:典型的病例是妊娠中期无明显的腹痛而宫颈内口开大2cm以上,宫颈管缩短并软化,尤其是软化更为重要。②B超检查:目前B超诊断宫颈机能变化采用经腹部、阴道和会阴三种,诊断标准尚未统一。经腹部B超测得的宫颈长度因受膀胱充盈程度的影响其准确性受到限制,会阴B超则容易显示不清,故多采用经阴道B超。有学者采用腹部B超加阴道水囊,测得孕12周的宫颈各径线正常值为:宫颈长度≥25mm,宽度≤32mm,颈管内径≤5mm,其中任何1条径线异常则可考虑诊断为宫颈机能不全。单纯腹部B超主要诊断依据:颈内口(内口开大的征象为内子宫口开大与残存的颈管之间形成的楔状像)≥15mm;颈管长度(指从子宫内口到外口的长度)≤20mm;颈管筒状扩张内径≥15mm。另有学者提出宫颈长度<28mm为危险值。Podobnik提出当宫颈长度>32mm颈管无开大征象者预后良好。Varma则指出宫颈管扩张>8mm需要行宫颈缝扎。但单纯的内口开大并不一定都是宫颈机能不全,某些先兆早产的病例中也可以见到内口开大的楔状像,当宫缩被抑制后楔状像便消失。宫颈机能不全的治疗目前以手术为主,尤其是孕期择期性宫颈环扎术。手术前必须先检查和治疗阴道、宫颈感染。(1)孕前治疗:宫颈内口菱形切除缝缩术对于严重的宫颈机能不全,尤其是曾有宫颈环扎术失败的患者可提高妊娠后宫颈环扎术的疗效。注意菱形切除的组织要适中,太多可能引起颈管狭窄,太少则达不到治疗目的。术中有出血应及时处理,彻底止血,以免影响伤口愈合。妊娠后仍需行宫颈环扎术。(2)妊娠期治疗:宫颈环扎术为主要的治疗手段,旨在修复并建立正常宫颈结构、形态和宫颈内口的括约功能,维持妊娠至足月或尽可能延长孕周。根据手术时间病情紧急情况不同,分为择期宫颈环扎术和紧急宫颈环扎术。①择期手术:缝合时间在16～26周进行,太早未能排除其它因素引起的流产,太迟则易在手术中引起胎膜早破。一般要比上次流产或早产的时间提前2～4周。或孕中期以后定期超声监测宫颈情况,有异常改变时即行手术。有 资料 新概念英语资料下载李居明饿命改运学pdf成本会计期末资料社会工作导论资料工程结算所需资料清单 表明,手术时间从孕13～29周,甚至33周,均可获得成功。我们认为用10号丝线“U”字缝合效果较好,在宫颈的前后唇缝针之间套上大小长度适中的硅胶管,以免宫颈裂伤。术后短期使用抗生素和宫缩抑制剂。至孕足月时可拆线,或在宫缩过强、过频时立即拆线。如有阴道血性分泌物时,应及时观察宫颈是否裂伤,必要时再次行宫颈环扎术。手术成功的关键在于没有合并阴道及宫颈炎症、结扎部位尽量高至内口、术后无宫缩。②紧急手术:当宫颈管消失、宫口扩张时,难免流产或早产有很大可能性,过去多放弃治疗。我们曾在孕29周宫口开张达7cm,术后保胎至足月(中国实用妇科与产科杂志,2002)。表明紧急宫颈环扎术可获得成功,手术前和手术过程需采取臀高位,以利胎囊回缩。术后预防感染和抑制宫缩。注意手术过程中尽量少推动、摩擦羊膜囊,缝针不能刺伤刺破羊膜囊。手术方式以荷包缝合为宜。1.4　子宫肌瘤冯淑英主治医师子宫肌瘤并不一定都引起流产,肌瘤的大小、位置不同对妊娠的影响也不同,即使有较大的肌瘤也有正常妊娠、分娩者,相反也有很小的肌瘤而导致不484现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7孕、流产者。肌瘤导致流产的机制包括:肌瘤使宫腔变形、刺激子宫肌肉的收缩,引起流产;壁间肌瘤影响子宫内膜基底层的血供,"静脉回流障碍说"认为子宫内膜血循环障碍可导致内膜组织成熟障碍、内膜增生、糜烂,因为子宫内膜的损伤而影响孕卵着床发育导致流产;黏膜下肌瘤有出血、糜烂甚至坏死,可引起月经过多,影响孕卵着床而导致不孕和反复流产。子宫粘膜下肌瘤一旦确诊,即应在宫腔镜下做肌瘤电切除术;壁间或浆膜下肌瘤则应根据瘤的大小、位置、数目、宫腔是否变形以及流产的特点判断是否与流产有关,必要时可经腹或腹腔镜下肌瘤挖除术。2　内分泌异常张建平教授内分泌异常所致的复发性流产约占12%～15%,主要为妇科内分泌异常,如黄体功能不全、多囊卵巢综合征(PCOS)、泌乳素紊乱等,严重的内科内分泌紊乱也可导致流产,如糖尿病、甲亢或甲低等。因此,复发性流产患者寻找病因时应注意排除。在各种原因导致的复发性流产中,内分泌原因引起的复发性流产的治疗效果最好,有报道内分泌异常得到纠正后,其成功率可高达90%以上。张清学副教授正常妊娠的内分泌调节很复杂,自发性妊娠严格依赖于月经周期中内分泌水平的变化,那些影响妊娠维持的内分泌异常可能发生于受孕的卵泡期甚至更早。卵泡发育和排卵异常可影响胚泡发育和转运、子宫对胚泡的容受性及黄体功能。(1)黄体功能不全:发生率约占内分泌因素的20%～60%。正常妊娠的特点是孕7～9周时黄体-胎盘替换,这时胎盘滋养细胞接替黄体产生孕激素并维持妊娠,孕10周以前发生的自发性流产可能因正常孕激素产生和利用障碍造成,孕激素产生不足或黄体维持时间过短,子宫内膜发育不良或子宫内膜成熟迟滞2天以上,妨碍孕卵着床和胚胎发育从而导致流产。另外一种情况为雌激素低下与子宫内膜反应不良,又称为假性黄体功能不全或不协调黄体期综合征,黄体分泌激素功能正常,由于子宫内膜组织ER、PR含量降低,使激素不能发挥效应,子宫内膜发育迟缓或腺体间质发育分离,影响胚胎着床;(2)多囊卵巢综合征:是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征,其主要内分泌特征包括雄激素过多、雌酮过多、LH升高和促性腺激素比例失常以及胰岛素抵抗等,这些内分泌异常尤其是雄激素和LH升高会导致卵子和子宫内膜异常,影响胚胎着床而导致流产。PCOS患者妊娠后,并发妊娠期糖尿病的比例较正常孕妇上升,PCOS伴胰岛素抵抗的孕妇血清总睾酮及性激素结合球蛋白(SHBG)均较正常孕妇下降,游离睾酮则显著高于正常孕妇,体内Gly-codelin及IGFBP-1均显著降低,它对混合淋巴细胞反应及NK细胞活性的抑制作用受到影响,致使母体子宫内膜对胚胎产生免疫反应;这些孕妇的血浆纤溶酶原活化物抑制剂-1(PAI-1)活性上升,致使纤维蛋白溶解下降,这些都可能与PCOS患者的复发性流产相关;(3)甲状腺功能紊乱:甲状腺功能异常常伴有生殖异常如排卵障碍和黄体功能不足,早期妊娠的代谢需求对甲状腺激素的需要增加,因此甲状腺功能的紊乱会导致流产;(4)高泌乳素血症:泌乳素水平的升高会抑制黄体功能,使黄体期缩短,孕酮分泌不足,高水平的泌乳素还会影响子宫局部PRL水平,影响胚胎发育,造成流产;(5)糖尿病:可以引起血管病变,导致子宫内膜血运不良,使胚胎发育受阻,有资料表明,显性糖尿病自然流产率较正常人增加3倍,胰岛素依赖型糖尿病复发性流产率约为30%。内分泌异常的诊断途径:(1)病史和体检:有无不孕史、流产史、月经失调病史,有无甲状腺疾病、泌乳素瘤、糖尿病和PCOS病史;体检有无肥胖、多毛和棘皮征、溢乳、甲状腺肿大等,可提供有关内分泌紊乱的线索。如月经周期短于21天伴不孕,可能存在黄体功能不足;PCOS、甲状腺功能低下病史可能与复发性流产有关;(2)基础体温测定:此方法最经济、简单,每天测量晨起时的静息体温,如患者高温相时间短(≤11天)、上升幅度小(≤0.3℃)、高温相上升或下降慢(>3天),提示可能有黄体功能不全。(3)孕激素测定:黄体中期黄体酮(P)水平可以粗略估计黄体功能,若P<15ng/ml,提示黄体功能不全;在妊娠早期还可用来监测流产,P≥25ng/ml提示妊娠情况良好。有学者研究发现,如P急剧下降或<15μg/L,80%黄体萎缩,83%胎儿已死亡,提示死胎或宫外孕;(4)子宫内膜活检:月经第23天行子宫内膜活检,若内膜发育落后于月经周期2天以上,或子宫内膜薄、腺体稀疏、腺上皮含糖原少、螺旋动脉血管壁薄,说明黄体功能不全;(5)其它激素测定:血LH、PRL、雄激素、甲状腺功能(游离T3、T4、TSH、抗甲状腺球蛋白等);(6)糖代谢检查:血糖、胰岛素、糖耐量等,了解有无糖尿病或糖耐量异常。485现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7根据不同情况治疗:(1)黄体功能不全:用克罗米芬或HMG诱发排卵、排卵前HCG注射可以改善黄体功能,排卵后应用HCG或天然孕激素行黄体支持,理论上讲,应用HCG支持黄体更符合生理过程,因它既可刺激孕激素的分泌,又刺激雌激素的分泌,促进整个黄体功能,其缺点是,如有多个卵泡排卵,HCG有诱发卵巢过度刺激的风险。天然孕激素制剂包括黄体酮针剂、阴道栓或口服片剂等,有学者认为,孕激素阴道栓能使子宫局部的孕激素浓度更高,效果更好,可于黄体期开始用药,至孕8周减量,16周停药。也可用中医中药治疗。(2)PCOS:克罗米芬可诱发排卵促孕,改善黄体功能,是PCOS诱发排卵的首选药物。有许多研究表明二甲双胍可以降低PCOS患者的流产率及妊娠期糖尿病的发生率。P-COS患者孕期用二甲双胍治疗,其流产率显著低于对照组的流产率,有流产史的PCOS患者用二甲双胍的流产率亦明显比对照组低,同时其PAI-1活性下降。因此,二甲双胍是高胰岛素血症PCOS妇女促排卵治疗的首选药物,特别是PCOS伴有复发性流产妇女,于早孕期或整个孕期用药有助于预防流产。(3)高泌乳素血症:妊娠前用溴隐亭治疗已得到公认,而在妊娠期间是否用药还有争议,有学者认为,从药物可致畸的观点,最好在妊娠后停用溴隐亭;但有学者观察妊娠期持续使用溴隐亭,追踪妊娠期用药的300例儿童,无不良影响。因此,妊娠后是否使用溴隐亭要权衡利弊。泌乳素微腺瘤患者妊娠后如停用溴隐亭应每两个月复查,如发生头痛、视力损害等应重新开始溴隐亭治疗;在治疗期间,PRL血清水平不应作为妊娠期监测泌乳素腺瘤生长的指标,因妊娠期PRL有生理性升高。(4)其他疾病:甲状腺功能亢进或低下均可引起流产,甲低妇女,经过系统治疗后,甲状腺功能指标接近正常时,流产率极低;甲低妇女未经过系统治疗或外源性甲状腺激素不规范的妇女,血TSH升高的妇女,流产发生率增加,对合并甲状腺功能减退者,应该使用甲状腺素或左甲状腺素钠等进行规范治疗;对甲亢妇女,应该在甲亢控制后再妊娠,孕期密切观察病情变化。容许妊娠的糖尿病患者,围受孕期血糖控制良好可大大减少流产及胎儿畸形的发生。孕前1～2月口服降糖药改为胰岛素注射。3　血栓前状态(prethromboticstate,PTS)张建平教授血栓前状态系凝血因子浓度升高,或凝血抑制物浓度降低而产生的血液易凝状态,尚未达到生成血栓的程度,或者形成的少量血栓正处于溶解状态。PTS与复发性流产的发生有一定的关系,临床上使用抗凝治疗也取得了满意的效果。3.1　病因　包括先天性和获得性血栓前状态,前者是由于凝血和纤溶有关的基因突变造成,如凝血因子ⅴ突变、凝血酶原基因突变、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等;后者主要是抗磷脂抗体综合征、获得性高半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病等。3.2　发病机制　各种先天性血栓形成倾向引起自然流产的具体机制尚未阐明,目前研究的比较多的是抗磷脂抗体综合征,并已肯定它与早、中期胎儿丢失有关。普遍的观点认为高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变,易形成局部微血栓,甚至胎盘梗死,使胎盘血供下降,胚胎或胎儿缺血缺氧,引起胚胎或胎儿发育不良而流产。3.3　诊断　血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现,血液学检查也没有明确的诊断标准,如下诊断条件可供参考:(1)特异性血栓前状态实验室诊断指标作为阳性依据,它分为两个阶段:用分子标志物诊断血栓前状态和血浆凝血机能亢进动态评价。分子标志物(如D-II聚体、FDP等)反映的血栓前状态表示已经产生轻度凝血-纤溶反应的病理变化。而对虽有危险因子参与,但尚未发生凝血-纤溶反应的患者却只能用血浆凝血机能亢进动态评价,如血液流变学和红细胞形态检测。(2)用针对性的药物或手段进行干预后能减低血栓的发生率,异常的实验室诊断指标有改善,乃至恢复正常。3.4　治疗　低分子肝素(LMWH)单独用药或联合阿司匹林是目前主要的治疗方法。低分子肝素和普通肝素一样属于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依赖性凝血酶抑制剂,但有许多普通肝素所不具备的特点,其半衰期长,对血小板功能、脂质代谢影响少,抗Xa/APTT活性比肝素大,极少增加出血倾向。一般5000IU皮下注射,每天2次。用药时间从早孕期开始。一般是在血β-HCG诊断妊娠即开始用药。治疗过程监测,如果胎儿生长发育良好,与孕周相符,凝血-纤溶指标检测项目恢复正常,即可停药。但停药后必须每月复查凝血-纤溶指标,有异常时重新用药。有时治疗可维持整个孕期,一般在终止妊娠前24h停止使用。孕期使用LMWH对母体是相对安全的,药物不良反应发生机会很小;但在发生药物过敏、严重的出血事件及肝素诱导的血小板减少症时仍要注意及时486现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7停药。对于骨质疏松,通常可以应用钙剂及VitD预防。在胎儿的安全性方面,目前尚未有发现LMWH引起胎儿畸形的报道;LMWH不通过胎盘屏障,也不会增加胎儿出血事件的发生。因此,可以在妊娠期安全使用。另外,LMWH不分泌于乳汁中,在哺乳期也同样可以安全使用。小剂量阿司匹林孕期用药,对胎儿也是相对安全的。阿司匹林是通过抑制血小板的环氧酶,减少前列腺素的生成而起作用。阿司匹林推荐剂量为50～75mg/d,许多报道指出单独应用阿司匹林临床效果不及单独应用低分子肝素或者两者合用疗效好。应用肝素和阿司匹林时要注意检测血小板计数、凝血功能及纤溶方面的指标。4　免疫性复发流产张建平教授近年生殖免疫研究表明,复发性流产的病因,约50%～60%与免疫紊乱有关。随着对免疫性复发流产机制的研究和治疗的发展,目前治疗成功率已超过90%。关于免疫性流产的分类,一般可分为自身免疫型和同种免疫型两类。但是,根据不同因素导致流产所表现的免疫病理变化不同,可将免疫性流产归纳为5种情况:(1)表现为封闭抗体产生不足的同种免疫紊乱。病理变化的特点为:滋养细胞浅着床、血管重铸障碍、滋养细胞的合体层形成不足以及在种植部位有针对滋养细胞的免疫攻击征象。(2)抗磷脂抗体(APLA)形成,引起胎盘微循环血栓的形成。胎盘的病理变化为:蜕膜血管炎、蜕膜血管栓塞。(3)组织非特异性抗体(如抗核抗体、抗DNA抗体)形成,损害胎儿和胎盘DNA,引起胎盘炎症。表现为:绒毛炎、绒毛间质炎和蜕膜炎。(4)组织特异性抗体(如抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗甲状腺抗体、抗孕激素抗体等)形成,也可损害胚胎和滋养细胞。胎盘的变化表现出存在APLA和抗DNA抗体的特点。⑤NK细胞(CD56+和/或CD19+5+)数量增加或活性升高,前者损害蜕膜细胞和滋养细胞,后者破坏滋养细胞产生的激素(如雌激素、黄体酮和HCG)。病理变化为蜕膜坏死、蜕膜炎症、纤维蛋白沉着和纤维蛋白样物质形成、滋养细胞形态学异常。疑为免疫性流产患者,应对相关因素进行全面检测,了解免疫紊乱的类型,进行针对性的治疗。值得注意的是,部分患者可能同时存在多种不良因素,应综合治疗。4.1　同种免疫性复发流产李大金教授此类型主要呈现封闭抗体缺乏,是RSA的主要病因类型,原发性流产常表现为封闭抗体及封闭抗体的独特型抗体共同缺乏;继发性流产仅表现为封闭抗体的抗独特型抗体缺乏。正常孕产妇血清中的封闭抗体主要是针对胚胎HLA抗原和主要表达于滋养层细胞的TLX抗原而产生的,可通过与相应抗原结合而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤,从而维持正常妊娠。正常妊娠时,合体滋养层细胞的TLX可进入母体,刺激母体产生针对TLX抗原的封闭抗体,后者可与滋养细胞表面TLX抗原结合,使胎儿胎盘免受母体免疫系统攻击。如TLX在滋养细胞与母体相容性高,不足以刺激母体产生保护性封闭抗体,最终可导致自然流产。对于此类型的流产主要用白细胞免疫疗法进行治疗,它能刺激RSA患者产生足够的封闭抗体,这是随后发生的妊娠能得以成功的主要理论依据。研究表明,经3～5次白细胞免疫后,患者封闭抗体及其独特型抗体水平明显升高。其升高的封闭抗体主要作用于母胎界面局部,从而发挥保护胎儿胎盘单位的作用。封闭抗体的抗独特型抗体由于与滋养细胞等抗原的"内影像"结构,因而它不仅在母胎免疫界面局部,而且在体循环与那些对胎儿胎盘单位有害的免疫活性细胞(如Tc及NK细胞等)及有关因子(如IL-2等)产生作用,进而构成胎儿胎盘单位的重要免疫保护网络。我们在前期研究工作中发现,白细胞免疫疗法能使患者CD4细胞及CD4/8比例显著上升,IL-2活性显著下降。这种外周免疫功能的变化,可能通过抗封闭抗体独特型抗体所介导,有利于促进母体对胚胎的免疫保护及抑制母体对胚胎的免疫损伤,最终有利于妊娠成功。林其德教授胎儿1/2基因来自父系,故可认为正常妊娠是一种成功的半同种移植。如孕妇对胚胎半同种抗原识别低下和反应性低下,孕期无法产生适当的封闭抗体和保护性抗体,则可使胚胎遭受排斥、流产,故称之为同种免疫病型流产。同种免疫型复发性流产的诊断至今缺乏特异性检测指标,其方法是排除性诊断。诊断标准主要为:(1)患者有连续3次或3次以上的自然流产病史;(2)无活产、死产、死胎史;(3)经常规病因筛查未发现染色体、解剖、内分泌异常和感染存在;(4)自身抗体阴性:包括ACL、LAC、抗核可抽提抗原抗体(抗Smith,SS-A,SS-B,RNP)和ANA等均阴性;(5)封闭抗体阴性。正常妊娠作为一种成功的半同种移植,胎儿之487现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7所以不被母体免疫系统所排斥,和母胎界面生理性抑制反应增强有关。这种免疫状态又称为妊娠免疫耐受,有学者认为这种免疫耐受主要和封闭抗体相关。封闭抗体可通过与母体反应性淋巴细胞结合,或通过与半同种异体抗原结合,达到阻断细胞免疫反应的目的。因此,封闭抗体阴性者可用淋巴细胞注射主动免疫治疗,刺激封闭抗体的产生。主动免疫疗法的适应证:(1)夫妻染色体核型分析正常;(2)无生殖道畸形;(3)内分泌检查正常;(4)无弓形虫、巨细胞病毒等感染;(5)自身抗体检测结果为阴性:包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗体(抗Smith、SS-A、SS-B、RNP抗体)和ANA等检测均阴性;(6)微量淋巴细胞毒试验阴性或其他封闭抗体检测阴性。注射方法为皮内注射,需采用丈夫新鲜淋巴细胞,但当丈夫存在传染病或其它身体疾患时,也可注射健康第三者的淋巴细胞。治疗从孕前开始。国外多采用孕前孕后各免疫4次,免疫淋巴细胞总数120×106,间隔3周。第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠,如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程免疫。我院在此基础上加以改进,每次免疫的细胞总数仅为(20～30)×106,孕前、孕后各2次,取得疗效相同。并发现采用丈夫的淋巴细胞的疗效与采用无关第三个体的疗效差异无显著性。主动免疫的指征之一是患者封闭抗体缺乏或低下,早期有少数病例报道经主动免疫治疗后可见封闭抗体水平增高,但是多数研究报道没有观察到这种阳性结果。所以国际上目前不存在公认的、统一的、可靠的观察主动免疫疗效的指标。我们长期对不明原因的复发性流产进行主动免疫治疗,患者多没有观察到转为阳性的结果。这也反过来证明原因不明性复发性流产至今缺乏特异性的诊断指标。主动免疫的疗效肯定,国外报道成功率约65%,我院16年来应用主动免疫治疗,妊娠成功率长期以来保持在约86.7%。一般说来主动免疫是比较安全的,无明显严重副反应,但是如果供血者的健康条件缺乏严格控制或治疗操作过程无菌消毒隔离不够严格,有可能发生血行性感染;罕见情况下母亲输注异体淋巴细胞也有可能出现移植物抗宿主反应。4.2　自身抗体与复发性流产林其德教授自身免疫病型复发性流产可以是一种自身免疫疾病,其主要依据为患者体内可以检出自身抗体,自身抗体阳性率为18.4%,抗磷脂抗体[主要是狼疮抗凝因子(LAC)和抗心磷脂抗体(ACL)]多见,为13.5%,抗核抗体(ANA)为6.9%,抗核可抽提抗原抗体(抗ENA抗体)为2.9%。此外,还有抗精子抗体(AsAb)、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体(EmAb)、抗胚胎抗体及抗甲状腺抗体,诊断依据实验室检查。李大金教授抗磷脂抗体(APLA)是一组自身免疫性抗体,包括狼疮抗凝因子、抗心磷脂抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酸抗体等。磷脂成份与b2-糖蛋白结合,暴露了其与磷脂抗体作用的抗原位点。磷脂抗体与之结合后,损伤血管内皮细胞,阻止血管内皮细胞释放花生四烯酸,从而减少PGI2合成;同时抗磷脂抗体激活血小板,促使血小板粘附、聚集、与血管内皮细胞粘着,释放TXA2,使凝血活性升高,血管收缩,促使血管内血栓形成。随着胎盘血管血栓形成的加重,子宫胎盘血流异常,引起胎盘梗死、胎盘形成缺陷、胎盘慢性炎症等病理改变,最终损伤胎盘功能,导致流产。此型患者常伴有血小板减少和血管内血栓形成,称为抗磷脂抗体综合征。张建平教授抗磷脂抗体形成导致的抗磷脂抗体综合征是复发性流产的重要原因之一,约占免疫性流产的20%。临床上,除了胎儿丢失和蜕膜血管栓塞外,血小板减少并不常见。抗磷脂抗体形成是导致获得性血栓前状态的主要原因,不管凝血、纤溶等检测指标是否有异常,在复发性流产的妇女都应该在孕前进行治疗,尽可能在抗磷脂抗体转阴以后再受孕,受孕后继续治疗至孕12周,以后根据抗磷脂抗体的水平、凝血-纤溶指标决定维持用药的时间。抗凝治疗以低分子肝素、阿司匹林或两种药联合使用为主,方法同血栓前状态的治疗。中药治疗也有一定的效果。抗核抗体阳性的患者受孕以后可用小剂量强的松治疗,一般5～10mg/d,直至抗体转阴,或12周以后停药。但是,如果合并有风湿免疫疾病,则应根据病情用药。李大金教授其它自身抗体形成也与复发性流产相关。母儿血型不合时,穿越胎盘屏障的胎儿红细胞可使母体致敏,产生相应抗体。异常增高的血型抗体作用于滋养层细胞,或通过胎盘进入胎儿体内,导致胎儿-胎盘单位多器官组织细胞的损伤,从而导致自然流产;透明带抗体是不孕症的重要原因之一,也可导致488现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7RSA。由于抗透明带抗体可损伤含透明带的孕卵,着床后的孕卵因前期损伤不能正常发育,从而导致自然流产;正常情况下精浆及精子内都存在有强有力的免疫抑制因子。当免疫抑制作用不足或缺陷时,母体产生抗精子抗体,后者可活化巨噬细胞等免疫活性细胞,破坏受精后的早期胚胎发育,导致早期自然流产。治疗上,我们对透明带抗体阳性的患者治疗为滋补肾阴、清泻虚火。治疗采用中成药知柏地黄丸,每次6g,每天3次。对磷脂抗体或ABO血型抗体阳性的患者治疗为清热利湿,养血活血,标本兼治。服法:于孕前服用,每天1剂,直到孕晚期。对于磷脂抗体阳性患者需加用小剂量阿司匹林50mg,每晚1次。在中西医结合治疗过程中,通过分析异常增高的自身或同种抗体的变化规律,我们发现,透明带抗体阳性患者经知柏地黄丸治疗后,其抗体水平呈现下降趋势,受孕后亦维持在低水平。对于磷脂抗体及血型抗体阳性的RSA患者采用清热利湿养血活血治疗后,各自的抗体水平呈现明显的下降,但受孕后再次反跳性升高,此时需适当增加中西药药物剂量,受孕中相应的抗体再次转为阴性。对于磷脂抗体阳性的RSA患者,我们应用中药复方,旨在抑制患者体内磷脂抗体的产生,并抑制磷脂抗体对胚胎的损伤作用,以西药阿司匹林,旨在拮抗磷脂抗体介导的血栓形成,从而达到改善胎盘血流量,及胎儿血循环的作用。对于ABO血型不合患者应用中药复方治疗,主要在于抑制母体产生ABO血型抗体,以及血型抗体对胎儿的损伤作用。应用知柏地黄丸治疗由透明带抗体异常升高引起的RSA,一方面是降低抗体水平,另一方面在于改善患者的生殖能力,最终有利于胚胎在母体内存活。4.3　自然杀伤细胞(NK细胞)功能紊乱刘玉昆主治医师自然杀伤细胞(naturekillercell,NK细胞)是固有免疫系统中一类十分重要的淋巴细胞,显示非主要组织相容性复合体限制性细胞毒作用而不需要事先致敏,约占淋巴细胞总数的15%,通过发挥细胞毒作用和分泌细胞因子,在机体抗感染、抗肿瘤、免疫调节和造血调控等方面发挥着重要的免疫功能。NK细胞在正常未孕子宫内膜存在,妊娠后是子宫内膜中增加最明显的免疫职能细胞,蜕膜NK细胞绝大多数的表型为CD56+、CD16-、CD3-、,20%为CD56+、CD16+、CD3-。CD16-NK细胞直接或间接暴露于抗体覆盖的胎儿源细胞时,能分泌各种细胞因子以促使胎盘生长,在正常妊娠中起免疫抑制作用。而CD16+可触发NK细胞抗体依赖性细胞毒性,具有免疫杀伤作用。因此,蜕膜中CD16+NK细胞比例增加可导致胚胎的死亡。研究表明,复发性流产患者蜕膜中CD16+NK明显增加而CD16-NK细胞则减少。同时,正常妊娠早期,外周血NK细胞数量和毒性较非孕期明显下降,而外周血NK细胞的数量和毒性异常与复发性自然流产的发病有关。张建平外周血中存在很多表型的NK细胞,但跟生殖有关的主要为CD56+和CD19+5+两类,它们的数量增加或/和活性增高均可引起流产。CD56+NK细胞的正常值为2%～12%,>12%为异常;活性分析,在50:1时,>15%为异常。这类细胞能产生包括TNF-α的TH-1型细胞因子,妨碍受精卵的着床、损害蜕膜和滋养细胞而引起流产,早孕时超声观察,可发现胎心缓慢、孕囊不规则、孕囊和胚芽小于孕周、羊水过少以及绒毛下出血。CD19+5+NK细胞正常值为2%～10%,>10%为异常。这些细胞对妊娠有支持作用的激素产生抗体,如抗雌激素、孕激素和HCG抗体,使这些激素的水平低下,导致黄体功能不全、妊娠时HCG水平低、内膜发育不良(表现为着床窗口期达不到足够的厚度或层次)。静脉注射免疫球蛋白(IVIG)或淋巴细胞注射治疗可使RSA患者NK细胞水平和毒性下降,并取得较好的妊娠结局。Perrine等最近研究结果显示:IVIG可使RSA患者NK细胞水平下降至正常水平,妊娠成功率达92.3%,并且IVIG输注后30min即可显示出NK细胞水平显著下降,结果提示NK细胞水平和毒性升高的RSA患者能受益于IVIG,Kotlan等对免疫指标(包括NK细胞毒性)异常的RSA患者应用IVIG治疗,治疗成功率可达96%。4.4　复杂性免疫紊乱与流产李大金教授有些免疫性RSA患者病情复杂,一方面表现为封闭抗体缺乏,显示母-胎同种免疫识别低下;另一方面亦表现出母体自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。上述两方面的变化实际上体现了母体对胚胎免疫保护作用的削弱,及母体对胚胎免疫损伤作用的增强,可能是临床上最难处理的一种类型。我们在研究中发现,白细胞免疫疗法能使部分阳性磷脂抗体阴转,提示这两方面变化存在相互联系。此489现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7类型在临床治疗上十分棘手,有待探索以诱导母体对胚胎免疫耐受为主导的治疗方案。此型不多见,但病因复杂,患者体内呈现自身免疫倾向,影响正常母-胎免疫调节网络的正常建立。其本质为母体自身的免疫调节紊乱,造成母-胎免疫调节紊乱。我们的研究结果表明,白细胞免疫疗法不但不增加磷脂抗体产生,相反可使部分磷脂抗体阳性的RSA患者转为阴性,并获得妊娠。从该意义上说,白细胞免疫疗法仍然适应此类型RSA患者,若加用小剂量阿司匹林,可能获得更好临床疗效。推荐的中医治则为清热利湿,益肾活血。对此型RSA患者,尚未见中药复方治疗成功的报道。4.5　环孢霉素在防治反复自然流产中的应用价值李大金教授自20世纪70年代初,环孢素A(CyclosporinA,CsA)问世并应用于临床以来,作为选择性免疫抑制剂使得器官移植取得划时代进展,并在治疗某些自身免疫性疾病中取得一定的疗效。CsA主要通过与细胞浆内的环孢亲和素(Cyclophilin)结合蛋白竞争性结合,从而有效抑制T细胞介导的细胞免疫应答。对T细胞的作用主要是抑制某些基因,特别是IL-2基因的转录,从而阻断IL-2的合成和分泌,使T细胞的扩增和发育受阻。除了作用于T细胞外,CsA还可以抑制抗原提呈细胞,如B细胞、MФ、DC细胞表面协同刺激分子的表达及IL-12的生成,调节Th1/Th2型细胞因子的平衡。同时CsA损伤DC细胞在中枢的迁移和成熟,诱导免疫耐受。自然妊娠为天然同种异体移植,实际上是母体对胚胎抗原的免疫耐受。而妊娠失败多属于母体对胎儿的免疫排斥;诱导母胎免疫耐受是治疗反复自然流产的主要目标。我们的动物实验表明于孕早期(胚胎着床期)腹腔注射CsA可恢复小鼠妊娠失败模型母-胎界面Th1/Th2型细胞因子免疫调节的生理平衡,形成维持正常妊娠所需的Th2型免疫偏倚;并诱导外周免疫细胞对父系抗原的免疫耐受,使流产模型的妊娠预后达到正常妊娠水平。成功妊娠是一非常复杂的过程,不仅需母体免疫系统不排斥作为半同种移植物的胎儿,还需早孕期细胞滋养细胞具有尤为独特的生物学功能,如高增殖能力及类似恶性肿瘤细胞的侵袭能力。滋养细胞增殖及侵袭能力降低、凋亡细胞增多与自然流产、胎儿宫内发育迟缓、妊高征及子痫等妊娠疾患的发病有关。我们的研究证实,CsA可刺激作为自然移植物的细胞滋养细胞增殖,抑制其凋亡。经CsA作用的滋养细胞伪足增多、变长,侵袭能力增强。因此CsA对母-胎界面具有双向调节作用,即对免疫细胞具有抑制作用,而对滋养细胞生物学功能则具有升调节作用。这为CsA可能作为新型保胎药提供了重要的理论依据。然而,CsA作为一种免疫抑制剂曾使得移植免疫发生了革命性变化,但作为保胎药物还未见研究报道。1981年CsA首次应用于预防器官移植排斥反应,同年器官移植后使用CsA的妇女成功妊娠并经阴道分娩了健康男婴。此后,相继报道肾脏、胰腺、肝脏、心脏、心-肺及骨髓移植后应用CsA成功妊娠的病例。尽管动物实验发现妊娠期间使用大剂量的CsA可能具有胚胎肾毒性,但大量临床观察显示,对人类肝脏、肾脏、心脏及胰腺等器官移植后妊娠使用治疗剂量的CsA,除了增加胎儿宫内发育迟缓及早产的发生率,对胎儿无致畸作用,新生儿出生后随访亦未发现生长、发育及器官功能异常。2004年,美国国家移植后妊娠注册机构(USANationalTransplanta-tionPregnancyRegistry,NTPR)对1991年以来1319例器官移植后妊娠结局进行了一项统计分析,70%以上的移植后妊娠有了健康的后代,故治疗剂量的CsA可安全地应用于妊娠期。我们的前期研究表明,低剂量的CsA可降低流产模型小鼠的胚胎吸收率,对妊娠小鼠的胚胎及胎盘重量有增加趋势,提示低剂量的CsA对正常妊娠模型及妊娠失败模型的存活胎鼠及胎盘生长无抑制作用,相反对妊娠失败模型存活胎鼠及胎盘生长有刺激作用。国外已有研究报导,妊娠期合并系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及再生障碍性贫血等疾病可使用CsA治疗,疗效肯定,且对胎儿生长及发育无明显影响。我们的研究证实孕早期口服100mg的CsA可显著改善反复自然流产患者的妊娠结局。初步观察显示,再次妊娠成功率达90%以上,无一例发生感染、肝肾功能异常及肿瘤的发生。新生儿随访无发育异常。目前我们已进入Ⅱ期临床实验,扩大临床应用范围,进一步验证CsA作为新型保胎剂的临床疗效,是广大反复自然流产患者的福音。5　反复自然流产的遗传因素李大金教授染色体异常是引起反复自然流产的常见病因。在早期妊娠自然流产中,核型异常的发生率高达50%～60%。约3%～8%的RSA夫妇有染色体异常,包括有:易位(44%),嵌合体(48%),缺失或倒位(8%)。其中以平衡易位携带者多见。因平衡易位保留了原有的基因总数,只改变了易位节段在染490现代妇产科进展2006年7月第15卷第7期　ProgObstetGynecol,July.2006,Vol.15,No.7色体上的位置而无遗传物质的丢失,本人可无畸形,但可遗传给下一代。平衡易位携带者与正常人结婚所生育的子女可从亲代接受一条易位染色体,从而造成某个易位节段的多余或缺失,引起自然流产。按统计,男性平衡易位者,夫妇的自然流产率达35.14%,而正常人的流产率仅8.3%,至于罗伯逊易位携带者的子代,可因同源或非同源的不同而各异,同源易位携带者的子代均产生不平衡易位合子,其子代或自然流产或出生为畸形儿;非同源性易位携带者,其子代可为正常儿、携带者、三体儿及单体儿,若为单体或三体儿则自然流产,概率为50%。对流产胚胎作核型分析发现,夫妻自身因素及环境因素均可导致胚胎染色体异常,如非整倍体、多倍体、染色体易位、倒位及性染色体异常等,均可造成胚胎发育异常而自然流产。对于染色体异常导致的自然流产目前尚无有效治疗方法,仅能进行产前遗传学咨询和诊断。若为常染色体平衡易位及罗伯逊非同源易位携带者,有分娩正常核型及携带者婴儿的机会,可以妊娠但应作产前诊断;若为罗伯逊同源易位携带者,应避孕或绝育,以免反复流产或分娩畸形儿;先兆流产时,根据夫妻双方核型分析是否保胎。夫妻双方染色体都正常,在配子形成和胚胎发育过程中也可能出现染色体异常,应引起生殖医学临床的足够重视。6　反复自然流产的感染因素罗颂平教授女性生殖道多种病原体感染均可引起自然流产,常见的有支原体、衣原体、弓形虫、淋球菌、单纯疱疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等。这些病原体广泛存在于人群中,大部分为亚临床感染或潜伏感染,可不表现临床症状。RSA患者再次妊娠前应进行TORCH检查,或作病原体分离培养,以排除相应致病因素,或进行治疗。解脲支原体和人型支原体是生殖道感染的常见病原体,主要通过性传播。解脲支原体和人型支原体具有极强的吸附能力,可寄生于女性上下生殖道,也可吸附在精子表面随精子进入女性体内,从而导致胚胎感染。人型支原体是条件致病菌,无症状的男女泌尿生殖道人型支原体的分离率可高达40%。由于解脲支原体和人型支原体引起的生殖道感染症状不明显,易被忽视。因此,对RSA患者应常规检测解脲支原体和人型支原体。沙眼衣原体主要通过性传播,近年其发病率呈逐年上升趋势。沙眼衣原体感染可引起化脓性宫颈炎;下生殖道感染患者的宫腔中有20%可培养出衣原体。沙眼衣原体感染可引起早产、产褥感染、流产及RSA。巨细胞病毒(CMVcytomegalovirus)也是性传播疾病