基因工程药物专利保护权利要求的分析

基因 工程 路基工程安全技术交底工程项目施工成本控制工程量增项单年度零星工程技术标正投影法基本原理 药物 专利保护权利要求的分析 谢　妍　王玉民 　　我国专利法自1993年1月1日才开始给予 药品以物质保护, 所以药品专利申请文件撰 写经验还有待于进一步积累, 尤其是基因工 程药物的专利保护又有其本身的复杂性和特 殊性, 所以有必要进行这方面的研究。专利权 利要求是专利保护的范围, 是专利局进行实 质性审查和判定侵权的法律依据, 所以进行 基因工程药物权利要求内容的分析研究是非 常重要的。国外基因工程药物专利申请文件 的撰写经验对于提高我们自己专利申请文件 的撰写水平和专利保护的效力是非常值得借 鉴的。 专利权利要求从保护主题上要求只限于 一项发明或实用新型的保护, 就是只能有一 个主题名称。但属于一个总的发明构思即符 合单一性的两项或两项以上的发明或实用新 型, 可以合案申请即作为一件专利申请提出, 而基因工程药物专利是合案申请的典型例 子, 其专利权利要求的撰写主要归纳为以下 方面: 一、独立权利要求 1. 目的基因产物的DNA 编码序列, 其 中包括互补链及杂交DNA 分子; 2. 目的基因产物的多肽类似物的DNA 编码序列; 3. 适合于目的基因表达的引物序列; 4. 适合于目的基因表达的载体; 5. 含有重组载体的宿主细胞; 6. 目的基因产物的生产方法, 包括表达 培养、分离、纯化、复性和产物的分析鉴定; 　　作者单位: 100850　军事医学科学院科技部 计划 项目进度计划表范例计划下载计划下载计划下载课程教学计划下载 处 7. 通过氨基酸序列或生产方法形式保护 的目的基因产物; 8. 目的基因产物的医药用途 二、从属权利要求 1. 通过不同方法或来源得到的目的基因 的DNA 编码序列或几种特定编码序列或通 过目的基因具有的某些特性限定的DNA 编 码序列; 2. 适合于某种宿主细胞表达的特定引物 序列; 3. 适合于某种宿主细胞表达的特定启动 子; 4. 适合于某种宿主细胞表达的特定载 体; 5. 含有重组载体的特定宿主细胞; 6. 用于检测目的基因的含有标记物的基 因探针; 7. 特定的多肽类拟物的 DNA 编码序 列; 8. 生产某种特定目的基因产物的方法; 9. 具有特定氨基酸序列的目的基因产 物; 10. 含有目的基因产物的不同药物组合 物 除遵循上述基本规律外, 具体到每一项 专利的权利要求还具有各自的特殊性, 下面 就对两个比较典型的例子进行具体分析。 (一) 粒细胞集落刺激因子 ( G - CSF ) (专利号: U S4810643) 　本项专利共有30项 权利要求, 可归结为8个方面的独立权利要求 和8个方面的从属权利要求。 1. 独立权利要求 ·101·中华医学科研管理杂志 1997 年 6 月第 10 卷第 2 期 (1) 用以在真核或原核宿主细胞中表达 且具有至少部分天然G- CSF 结构及生物活 性的多肽产物的DNA 分子, 其中包括互补 链及杂交DNA 分子。 (2) 用以在真核或原核细胞中表达且具 有部分或全部人G- CSF 结构及生物活性的 多肽产物的DNA 分子, 还包括互补链及杂 交DNA 分子。 ( 3) 适合于原核或真核细胞表达 G - CSF 的引物序列。 (4) 用以表达天然 G- CSF 的多肽类似 物的DNA 分子, 且这些类似物具有 G- CSF 的生物活性。 (5)用以生产上述3个独立权利要求所述 多肽产物的方法, 包括表达、培养、分离和纯 化。 (6) 含有如独立权利要求1、2、3所述 DNA 分子的质粒或病毒载体。 (7)被独立权利要求6所述的载体转化或 转染了的原核或真核宿主细胞。 (8)根据独立权利要求5所述方法获得的 真核或原核细胞表达的多肽产物。 以上独立权利要求层次分明, 包括序列、 载体、宿主细胞、方法, 首先是天然 G- CSF 的DNA 序列, 保护范围较大, 再进一步限制 到人的基因序列和多肽类似物, 进而涉及到 互补链, 保护内容较详细, 目的基因产物的保 护是通过方法的形式保护的, 而不是通过具 体的氨基酸序列的保护, 这样, 不只是限制在 单一或几种序列的保护, 保护范围较宽, 但缺 乏明确性, 可能会给保护的实施带来一定的 困难。因此, 同一个内容的保护, 因撰写角度 不同, 所达到的保护效果不同。 2. 从属权利要求 (1) 通过人工合成得到的如独立权利要 求1所述的 G- CSF 的DNA 分子。 (2) 含有适合于原核或真核细胞表达 G - CSF 的引物序列的DNA 分子。 (3)含有检测标记物质的DNA 分子。 (4) 对独立权利所要求保护的类似物的 进一步限定, 即具体到某一个或几个氨基酸 的变异。 (5) 适合于某一特定产物表达的表达载 体。 (6)原核宿主细胞是大肠杆菌的保护。 (7) 真核宿主细胞为哺乳动物细胞的保 护。 (8)真核宿主细胞为酵母细胞的保护。 从本专利权利要求的形式和内容来看, 通过符合单一性的几个独立权利要求, 将所 需保护的几方面内容都提出了保护, 再通过 从属权利要求, 将独立权利要求保护的内容 进行进一步的限定, 层层深入, 对整个发明进 行了较全面的保护。 (二) 人表皮生长因子 (hEGF) (申请号: EP8511265312)　本发明解决的问题是找到 了适合表达 hEGF 的DNA 序列, 建立了合 成该基因的方法及其产物的表达方式。下面 就对该项发明的专利权利要求进行归纳分 析。 1. 独立权利要求 (1)含有表达 hEGF 的合成基因的DNA 序列。 (2)一种重组DNA 分子, 是由一种载体 DNA 和插入载体的 hEGF 表达基因的DNA 序列组成。 (3) 合成含有 hEGF 的DNA 序列的方 法。 (4) 一种被含有独立权利要求1所述 DNA 分子转化了的宿主细胞。 (5)一种生产 hEGF 的方法, 包括被含有 特定的 hEGF 基因序列的重组DNA 转化了 的宿主菌。 2. 从属权利要求 (1) 根据独立权利要求1所述的DNA 序 列, 其含有一个上游启动子, 该启动子含有 A T G 起始密码。 (2) 根据从属权利要求1所述的DNA 序 列, 其含有一个适合于大肠杆菌表达的启动 子。 ·201· Ch in J M ed Sci Res M anage, June 1997, V o l. 10, N o. 2 (3) 根据从属权利要求2所述的DNA 序 列, 其中启动子是适合于大肠杆菌表达的 t rp 启动子。 (4) 根据从属权利要求1所述的DNA 序 列, 其中启动子是 PL 启动子。 (5) 根据从属权利要求1所述的DNA 序 列, 其含有一个适合于动物细胞表达的启动 子。 (6) 根据从属权利要求5所述的DNA 序 列, 其启动子是由 SV 40衍生而成。 (7) 根据从属权利要求5所述的DNA 分 子, 其中还含有一个加强子。 (8) 根据独立权利要求3所述的方法, 其 合成的寡聚脱氧核糖核酸序列有22种 (图 示)。 ( 9) 根据独立权利要求4所述的宿主细 胞, 其被含有表达目的基因的重组载体所转 化。 (10) 根据从属权利要求9所述的宿主细 胞, 该转化株是大肠杆菌 DH 1öPTB 372, PR K248C Its。 该项专利也基本遵循基因工程药物专利 权利要求的撰写模式, 尽管该发明的内容只 涉及通过基因的合成来进行人表皮生长因子 的表达, 独立权利要求项较少, 而其要求内容 很具体、甚至涉及启动子的不同, 所以将比较 有限的发明内容进行了较全面的保护。尽管 如此, 其权利要求保护内容的撰写还不够严 谨, 独立权利要求缺乏对由合成DNA 序列 编码的氨基酸序列的保护, 并且有的权利要 求项中, 保护主题不太符合撰写要求, 如独立 权利要求5的保护主题是生产该因子的方法, 后序部分应进一步对该方法进行限定, 即叙 述有关的步骤或条件, 而其却叙述了宿主菌 的转化特性, 前序部分的主题与后序部分描 述的技术特征不相符, 从属权利要求8也是同 样的问题, 难以判断是要求保护合成寡聚脱 氧核糖核酸序列的方法, 还是序列本身, 而物 质的保护比方法的保护彻底, 法律效力强。由 此, 我们可以看到一些启示, 并不是所有国外 申请专利 说明书 房屋状态说明书下载罗氏说明书下载焊机说明书下载罗氏说明书下载GGD说明书下载 的撰写都是十分合理的, 如 果发现其哪项权利要求不符合专利法的要 求, 可以请求专利局撤销该项权利要求或宣 告该项权利要求无效。实际过程中, 也常常遇 到这样的情况, 申请人为了达到保护范围宽 的目的, 常常使权利要求超出了说明书的支 持范围, 即说明书没有涉及的内容却在权利 要求书中提出了保护要求或将本属方法的保 护, 写成了物质的保护, 而有时竟得到了授 权。所以认真分析专利说明书的内容也是有 效保护我们自己的产品或技术的需要。 从以上的分析中, 我们既可以看到国外 专利保护的严密性, 也可以体会到其研究工 作的全面、系统和深入, 对我们今后生物工程 的研究给予了以下几方面的启示: 1. 研究工作应是全方位的, 并且要深入, 这样才能获得产品的全面保护, 为产品走向 和占领市场打下坚实的基础; 2. 必须加强基础研究, 立足于上游新序 列产品的研制, 这样才能获得根本的保护, 形 成自己的拳头产品; 3. 不能停留于一种新序列的研究, 应进 一步开展可能改构体和融合蛋白的研究工 作, 使产品及有关技术不断获得改进, 取得更 多的依存专利, 不断延长产品的保护期限; 4. 注重基因表达技术的深入, 即基因序 列以不同载体在不同宿主细胞当中的表达; 5. 注重重组工程菌 (或细胞株)自身稳定 性及目的基因产物表达稳定性的研究, 这是 产品通过报批, 获得新药证书所必需的; 6. 上游研究过程中, 在重视目的基因产 物高效表达的同时, 还需重视其理化及生物 学性质的全面分析鉴定。不但要进行DNA 序列的分析, 还必须进行产物氨基酸序列的 测定, 以避免无效劳动和造成后期投入的浪 费。 7. 开展潜在药物组合物的研究, 开发出 多种产品, 注重产品剂型的研究, 不断提高药 品的疗效, 有利于产品获得更全面的知识产 权保护。 (收稿: 1996209218) ·301·中华医学科研管理杂志 1997 年 6 月第 10 卷第 2 期