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美国医药法规与DMF编写简介

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美国医药法规与DMF编写简介null 美国医药法规与DMF编写简介 美国医药法规与DMF编写简介null1906 食品药品法案 1938 联邦,食品,药品和化妆品法案 1962 Kefauver-Harris 修正案 1988 处方药市场法 PDMA 1991 加速药品审批的法规 1992 处方药物修正案-处方药物审评收费法案(PDUFA); 1997, 2002, 2007 1994 膳食补充剂(保健品)健康与教育法案 1997 FDA 现代化法案 (FDAMA) 1998 人口法规 2002 儿童最佳药物法案 2004 FDA...

美国医药法规与DMF编写简介
null 美国医药法规与DMF编写简介 美国医药法规与DMF编写简介null1906 食品药品法案 1938 联邦,食品,药品和化妆品法案 1962 Kefauver-Harris 修正案 1988 处方药市场法 PDMA 1991 加速药品审批的法规 1992 处方药物修正案-处方药物审评收费法案(PDUFA); 1997, 2002, 2007 1994 膳食补充剂(保健品)健康与教育法案 1997 FDA 现代化法案 (FDAMA) 1998 人口法规 2002 儿童最佳药物法案 2004 FDA 关键路径 2005 药物安全委员会 2007 FDA 修订案法案 (FDAAA) FDA过去的一百年FDA的职责FDA的职责 FDA有责任保证人用和畜用药品,生物制品,医疗器械,食品,化妆品和放射品的安全性、有效性和可靠性,以保护公众健康。 FDA还有责任帮助加速创新,使药品和食品更有效,更安全且价格更合理,以增进公众健康;并有责任帮助公众获得其所需食品和药品的准确、科学信息,以改善公众健康。 处方药的支出是医疗费用中迅速增长的部分US Prescription Drug Sale ($Billions) 处方药的支出是医疗费用中迅速增长的部分 1美元的药物开支降低了3.6美元的医疗费用,新药的开发可节约开支(每十年4200亿美元)和延长寿命(每一新药合计增加11,200年的寿命)(1970-1991)人均处方: 10.9 (2001) to 12.7 (2007)药物试验合作开发的过程: 工业界– FDA 沟通原型 设计 /发现 临床试验基础研究FDA 报批/ 批准l & 生产临床前药物销售申请Phase 1Phase 2Phase 3Initial IND 递交EOP2 会议正在进行递交Pre-BLA or NDA 会议Pre-IND 会议EOP2A 会议IND 审阅申请审阅Pre-IDE 会议设备/测试 开发药物开发IDE 会议PMA or 510(k) 申请IDE 审阅申请 审阅VGDS自愿 递交药物试验合作开发的过程: 工业界– FDA 沟通新药申请的审批(NDA) 新药申请的审批(NDA) 提问式的审阅 例如, 临床药理学问题用药后的剂量效应关系是什么? 是否可能有药物与药物之间的反应? 对于肝,肾功能有问题的人是否需要调整用药剂量? 是否需要根据年龄,性别,遗传学和种族/族裔 调节剂量? null 影响药物使用/反应的因素内在因素 年龄 种族 组织器官机能障碍 疾病 怀孕/哺乳期 性别 遗传 其他 新药申请的审批(NDA)(2)新药申请的审批(NDA)(2)FDA 现行想法的交流 政策和程序的手册 对工业界的指导文件法规的研究(内部/外部) FDA 网站 出版物和介绍 FDA利用以前的知识/专家的意见 公开咨询委员会会议合作项目/公私伙伴关系联谊/使节新药申请的审批(NDA) 新药申请的审批(NDA) 提问式的审阅 例如, 临床药理学问题用药后的剂量效应关系是什么? 是否可能有药物与药物之间的反应? 对于肝,肾功能有问题的人是否需要调整用药剂量? 是否需要根据年龄,性别,遗传学和种族/族裔 调节剂量? 美国医药法规介绍美国医药法规介绍美国的医药法规堪称当今世界最完善、最严格的医药法规,它不但平衡政治特点、经济需要,也兼顾企业发展和国民利益,在严谨的同时又具有相当的科学灵活性。 介绍目的:更好地了解美国现代医药法规的缘由、性质及合理性,并理解法规决策的前因后果。这对公司产品顺利进入美国市场具有积极的意义。 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规发展的三个里程碑: 美国第一部医药法规- 1906年《纯净食品与药品法》 第一次要求药品安全性证据-1938年《食品、药品和化妆品法》 第一次要求药品药效证据-1962年《Kefauver-Harris修正案》 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁法规前的历史背景-行医诈骗的黄金时代 公元17世纪初到18世纪末-缺医少药 多数医生为学徒出身 最早的医药诈骗案:1630年/麻萨诸塞湾 1765年美国才建立第一家医学院校-宾夕凡尼亚医学院 大量英国专利药品涌入美国 1790年美国专利法公布/美国专利药的开始美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁1820年11位来自各州的医师、药剂师、药学院等医学社会代表共同制订了“美国药典”(U.S.Pharmacopeia,简称USP)。 医药市场混乱 1848年6月美国国会《药品进口法案》(Drug Importation Act),建立海关实验室,认可USP作为官方药品 规范 编程规范下载gsp规范下载钢格栅规范下载警徽规范下载建设厅规范下载 。 1862年美国农业部属下成立了化学局,即美国“食品和药品管理局(FDA)”的前身。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国第一个医药法-1906年《纯净食品和药品法》诞生前后 促使美国第一个医药法通过的系列事件 化学局的“敢死队” 消费者安全职责任应由生产者来承担 化学防腐剂仅可在必要情况下才可加入,并且前提是必须在标签上明确标注 “红色条款”的曝光 “美国大骗局” 纪实小说《残酷世界》美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁《纯净食品和药品法》(Pure Food and Drugs Act,简称PFDA)通过,美国俗称“Wiley法” 在药品方面,PFDA主要精神: 禁止伪劣药品在美国各州间销售贸易 反“伪标”之条款明确规定 ——1906年的PFDA法并不对药品本身进行限制,而是让药品标签提供更多信息。消费者安全保障不是上市前的药品审批,而是基于产品标签的属实,让消费者自由决定。 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁药品安全性证据-1938年《食品、药品和化妆品法》 磺胺药事件 1937年美国Massengil制药公司将磺胺溶于口感很好的二甘醇和水的混合液制成液剂以药名“Elixir Sulfanilamide”上市,导致107人死亡,其中多数是儿童。 1938年6月《食品、药品和化妆品法》(Food ,Drugs,and Cosmetic Act,简称FDCA)通过——新药必须经过FDA安全性检查,批准后方可合法上市。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁FDCA的新条款包括 将FDA权限扩大至化妆品和医疗器械领域 要求新药上市前必须提供安全性证明 取消《Sherley修正案》在药品“伪标”诉讼案中要求证明其变意图的条款 对不可避免的有毒物质,建立安全耐受性限度 建立工厂检查 制度 关于办公室下班关闭电源制度矿山事故隐患举报和奖励制度制度下载人事管理制度doc盘点制度下载 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁药品效益证据-1962年《Kefauver-Harris修正案》被反应停夺去胳膊的孩子们 欧洲“反应停”惨剧 1957年西德制药商Richardson-Merrell公司研制上市行镇静剂药沙利度胺(thalidomide)作为非处方用安眠药上市。 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁1962年《Kefauver-harris修正案》通过 第一次要求制造商在新药上市前必须向FDA提供临床实验证明的安全性和有效性双重信息 调研性新药的临床研究之前主办者必须提交一份调研性新药申请(IND),新药主办者要完成三期临床研究后,方可递交新药上市申请(NDA) 将处方药品广告管理的权限从联邦贸易委员会移交到FDA 要求标签上说明药品副作用信息美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁1966年FDA委托美国国家科学院(NAS)属下的全国研究委员会(NRC)对已上市药品进行有效性全面审查,即著名的“药效研究实施 方案 气瓶 现场处置方案 .pdf气瓶 现场处置方案 .doc见习基地管理方案.doc关于群访事件的化解方案建筑工地扬尘治理专项方案下载 ”(DESI) DESI审查的3900种药物,仅有2000中被定为“确切有效”,而760种认为是“无效制剂”,大约600种药品被禁止在市场上销售,其余被认为“或许有效”或“可能有效”。 出于商业上和时间财力以及其他因素的考虑,美国至今没有对所有旧药物进行定论,也没有将已确认“无效”的药品全部从市场清除。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁1997年11月《食品和药品现代化管理法》 该法在原则设计上通过在不降低上市前审批标准的前提下加速审批速度,以促进安全有效的药品、生物制品以及医疗器械及时上市。 使美国对FDA内容广泛的法规程序改革的努力达到了顶峰。 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国政府组织结构简介 立法机构 司法机构 行政机构 健康福利部(HHS):约占美国联邦政府的四分之一,共有66639名工作人员。HHS下属11个分支。 食品和药品管理局(Food and Drug Administration,即FDA)美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁食品和药品管理局(FDA) FDA设在华盛顿特区的马利兰州(MD)罗克威尔(Rockville)城,机构庞大,分支机构遍布美国各地。由医师、药学家、化学家、微生物学家、统计学家和律师等组成。每年批准百余种新药上市,由其监控的企业有九万多家,其中每年对一万六千家进行常规抽查,凡不符合法规的产品都将被取缔,并逐出市场。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁FDA组织结构 行政办公厅(QC)—行政办公厅局长为FDA的最高领导 医药评审与研究中心(CDER) —负责评审所有药品 生物制品评审与研究中心( CBER) —负责批准疫苗、血浆和血制品等 医疗器械与辐射产品中心( CDRH) —负责批准医疗器械和辐射新产品 食品与应用营养中心( CFSAN) —负责管理内地和进口食品、饮料、食品补充剂和化妆品等。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁兽药中心( CVM) —负责评审兽药和人用食物家禽的用药。 全国独立学研究中心( NCTR) —专门从事FDA监管的产品对人类毒性的研究,以增进FDA这方面的科学理解。 法令条例事务办公室( ORA) —施行FDA法律遵从活动 FDA内部机制经常变动,改变权力分配的因素很多。一般来讲,FDA内部那些收纳较多药品申报费,并能完成其他各项工作指标的评审处在FDA有较大的影响力。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁药品的分类管理 处方药与非处方药 列入OTC专论(Monographs)系统的非处方药上市无须经过上市前审批。 未列入OTC专论的药品上市有三条途径 处方药:创新药、仿制药 植物药和生物药在法规管理上没有专类 管制药品类(具有潜在滥用性质的药品):五类 “管制物质法”(Controlled Substances Act,简称CSA) “药物强制管理局”(DEA) 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁减免上市申请的药品类 OTC药品 同类疗法产品 药房复合药品 属于履行药效研究[DESI]类药品 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁其他药品管理 专利和市场专营保护 专利是法律授予的产权保护,不在FDA管辖范围内 申报时间/有效期 1984年《药品价格竞争和专利回复法》允许人用药品专利可获得长达5年的专利期延长。 市场专营保护期是在新药批准时FDA根据《食品、药品和化妆品法》和《联邦管理法》条款授予药品主办者的市场专营保护期,属于行政保护,与当时该药品是否具有专利无关系。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁厂商注册和药品登记制度 根据美国1972年《药品登记法》(Drug Listing Act),所有参与生产、制备、加工、包装、贴标签、储存、批发到上市美国的药品参与单位必须将其涉及的场地/设施逐一在FDA注册,并递交由该设施所生产的美国商业药品目录。厂商必须在第一次上市运作的5天之内向FDA上报“2656”表格。 原料药物(API)生产商一旦生产设施被检查并确认GMP标准过关,便可以进行设施注册和登记。 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁处方药申报收费制度/《处方药申请者付费法案》 医药和生物制品的进出口管理 海关检查/FDA检查-提供充分的资料证明进口药品遵从FDA法规和政策/正确的标签,使产品快速入境。 以出口为目的的进口活动 以个人名义进口药品 美国医药产品出口 在美国上市的药品 尚未在美国上市或不完全符合美国标准药品 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规解析 美国主要的药品监管文件包括有法案和法规(Acts,Regulations)、指导文件(Guidance to Industry)和指南(Guide)等。 法规和法案是企业必须遵守的法律要求 指导文件不具有法律作用 指南是FDA为药审官员参考的、为药品和生物制品评审衡量尺度发表的政策性文件,起到审阅标准和透明度作用。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁主要法案和法规 《食品、药品和化妆品法》(FDCA) 第五章-药品和器械 第八章-进出口 《联邦管理法》:第21章(21CFR)是唯一的申报材料的法定内容要求。 其他法案 《食品和药品现代化管理法》 《管理程序法》 《生物恐怖法》 《药品登记法》等18个法案美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁针对企业的指导文件 对企业日常申报工作有针对性指导作用的是数量众多的FDA指导文件(Guidances)。FDA连续发布企业指导文件的宗旨在于对药品法规的解释,及政策实施的透明度,并帮助申请者更好地理解申报内容和程序。指导文件布局法律约束性,属于建议和指导性质,仅供企业参考使用。美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁ICH指导文件 “人用药品注册技术规范国际协调会”,简称ICH ICH有如下三个地区的六个主要成员构成: 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁宗旨:对新药注册的技术规程和要求在解释和应用方面制定可行的途径,使药品监管部门和制药企业在世界范围内达成共识。 观察员:世界卫生组织(WHO)、欧洲自由贸易区(EFTA)、加拿大卫生部(HC) ICH自1990年4月正式成立以来发布了许多指导文件,其内容主要包括四个方向:1.安全(Safety)2.药效(Efficacy)3.质量(Quality)4.法规交流(Regulatory Communications) 美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁目前被FDA采纳的ICH文件包括如下: 安全性(Safety):S1A/S1B/S1C/S1C(R)/S2A/S2B/S3A/S4A/S5A/S6/S7A 安全性/药效结合(多学科):M2/M3/M4 药效:E1A/E2A/E2B/E2C/E3/E4/E5/E6/E7/E8/E9/E10/E11 质量:Q1A(R2)/Q1B/Q1C/Q1D/Q1E/Q1F/Q2A/Q2B/Q3A/Q3B(R)/Q3C/Q5A/Q5B/Q5C/Q5D/Q6B/Q7A美国医药法规介绍-美国医药法规的百年变迁DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF简介 药物档案,即Drug Master File(DMF),是呈交FDA的存档待审资料,免费备案。 内容:包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。 用途:用于一种或多种临床研究申请(IND)、创新药申请(NDA)、简化新药申请(ANDA)、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还可以作为其他DMF的参阅性文件。 提交DMF的目的:支持用户向FDA提交的各种药品申请,而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统有关DMF的概念误区 误区一:FDA批准DMF 误区二:FDA法规要求DMF的申报DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF类别 一类DMF——成品制剂企业 二类DMF——原料药物 包括原料药物、原料药中间体以及在制备中所用的材料、制剂、化学原理、合成工序以及中间体和最终产品质量控制等内容。 三类DMF——包装材料 四类DMF——非药性成分 五类DMF——其他DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统FDA对DMF的一般要求 FDA指导要点: 提供DMF的概述、详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解。 应以文字形式解释DMF数据,而不是罗列数据和表格。 表明用户所参阅的DMF章节,便于用户在药品申报资料中注明。 在用户药品申请(NDA、ANDA等)申报之前呈交DMF。注意申报正确的DMF类型,并及时修正更新。 DMF内容应尽量简洁,但原则上要满足用户药品申请所需的评审信息.按照用户药品申请的特殊需求收集和撰写的DMF最有使用价值。 可电话咨询不清楚的各种问题.DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF格式要求 DMF必须使用英语。 每份DMF必须注明页数和日期,并包括详细的内容目录表。 申报的DMF必须一式两份,正本和复本。DMF持有者及其代理人还必须保留所申报的复本,并以申报的时间顺序维持DMF原始申报和修正申报。 每份DMF应该只含有单一类资料,不可混杂内容。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF格式要求 所有原始本和复本都必须经过校对、装订。每卷的厚度不应超过两英寸,并注明卷数。 所用纸张是标准尺寸(8.5× 11英寸)。个别表示场地蓝图、合成工艺图示等必须用超尺寸纸张时,应折叠并入标准卷。内容显示和装订应以不影响评审为基准。 每份DMF申报资料必须附带一份概述,描述有关DMF申报的管理性信息以及所申报DMF的内容性质。 DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF概述内容 确认申报类型:原始或补充修正申报、DMF类别以及申报科目。 确认所支持的药品申报者(用户)名单,包括药品主办者或申报者名称、地址等。 行政管理性信息:DMF持有者名称和地址、法人组织总部、制造/加工设备场地、公司联系人、驻美国代理人以及所列个人和团体的责任。 承诺书:一份DMF持有者署名声明,确认DMF是现实的,且持有者将遵守DMF所述各项规程。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统环境影响评价 第二、三和四类DMF申报必须包括环境影响声明:声明在DMF产品制造/加工中遵守相应的环境保护法规。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF授权书 授权书,即Letter of Authorization(LOA)是由DMF持有者授权另一药品申请者,将DMF部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请(NDA、ANDA、IND等)资料中,以支持其药品申请有关材料的质量保证。 授权书必须一式二份包括在DMF中。授权书中应描述所授权的特定厂商和特定产品。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统授权书内容包括:日期、DMF持有者名称、DMF登记号、授权参阅的药品公司名、DMF牵涉的特定产品名称、所参阅的DMF章节页数以及确认DMF是现实的,承诺将遵守DMF所述各项规程,授权人姓名、职称及签名。 DMF持有者还必须将授权书副本呈交用户(药品申报者),由药品申请(IND,NDA和ANDA等)者包括在其申请中。 DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF用户名单 联邦管理法(21 CFR 314.420(d))要求DMF包含一份用户名单,列出授权FDA参阅其DMF的所有药品申报公司。DMF持有者必须在每年向FDA申报的年报中更新此名单,并注明任何在年报年度被撤除的参阅授权者。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF持有者的职责 指定DMF驻美代理人 虽然不是法定要求,但FDA强烈建议美国以外的DMF持有者指定在美国的代理人,以便于信息交流。代理人的职权范围应在代理人指派信上明确指出。当指派DMF驻美代理人时,DMF持有者应在指派信上明确描述代理人姓名、地址、职权范围(行政管理和/或科学技术)。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF持有者的职责 向用户提供授权书(LOA) DMF持有者必须向用户提供一份授权书,允许FDA代表用户审查所存档的DMF资料。DMF用户的药品申请(IND、NDA、ANDA)必须包括DMF授权书复本,否则不可通过药品申请的第一道关卡-资格审核。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF持有者的职责 向用户提供DMF变更 DMF持有者必须及时 通知 关于发布提成方案的通知关于xx通知关于成立公司筹建组的通知关于红头文件的使用公开通知关于计发全勤奖的通知 用户(药品申报者)和FDA DMF的变更情况,包括技术和管理方面的信息。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统变更分类: 主要变更必须事先作补充申报,即“预批准级补充”(PAS):在有数据改变前后药品质量没有受到显著影响,FDA批准后方可在商业性生产中实行。 适当变更的两个申报程序结构。 三十天后实行预报期(CBE-30),即用户按照要求向FDA申报数据资料,从申报日起第30天如果还没有接到FDA异议,改变即可施行。 立即实施(CBE-0)申报类。企业可以在申报的当天实行改变。 微小变更可以改变后立即实行,然后在年报中报告其改变。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF持有者的职责 DMF年度报告 DMF持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报告,列出所有授权参阅该DMF的公司名单。FDA每二到三年进行DMF复查。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF持有者的职责 DMF转让 如果DMF转让他人,原DMF持有者应向新持有者提供书面转让书,并发函通知FDA该所有权的转让。通知函上应注明生效日期、提供新持有者公司的名称和地点以及转让方负责人姓名、职务并签字。新的DMF持有者也应向FDA发函接受DMF的转让、更新DMF信息,并承诺履行所有前任DMF持有者的责任。DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF编写-FDA的DMF管理系统DMF持有者的职责 关闭DMF 当DMF持有者希望终止DMF时,应向FDA呈报说明终止理由的申请。申请上应声明已履行了所有DMF持有者责任。 如果DMF没有更新,或没有按时递交年度报告,包括年度中的DMF改变情况和授权FDA评审的用户名单,FDA可以自行决定关闭DMF,但FDA会在关闭之前通知DMF持有者。 DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)从用户角度认识原料药和DMF DMF面对的三类用户 跨国专利药公司:一般拥有范围较广的研发中和上市产品项目。 多数仿制药公司:完全依赖原料药供应商进行原料药的研发、工艺发展、验证和DMF申报。对原料药要求:原料药品质必须与专利药等同、有竞争力的价格、及时解决DMF问题的反馈速度以及供货的可靠性和法规遵守。 小型特殊的医药公司在蓬勃发展。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)原料药来源筛选过程中的考虑因素 原料药的工艺化学、生产规模以及产品供应是否跟上项目的进度计划。 实地考察:药品审批速度和批准后服务所有的影响因素、机构、人力资源(雇员的素质)进行评估。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)原料药供应商筛选过程中可能提出的问题 该公司是推销产品还是提供一个完整的技术服务? 该公司是否遵守cGMP? 是否有药物档案(DMF)在FDA备案?如何与FDA和用户交流的? FDA是否有过现场检查,最近的一次是什么时候? 该公司是否拥有强有力的技术队伍? 该公司如何控制生产流程和生产工艺? 价格是否有竞争性?DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)DMF服务 优质的产品和服务 产品均有明确的化学和物质性质特征,确定定杂质并提供指标。制定原料药规范标准,并协助用户研制发展用户所需要的产品规格和分析方法。 必须保持稳定的产品质量和良好的经销记录。在科学技术方面,由于药物分子的复杂性,原料药的从初始原料到成品药物的合成可能涉及多项复杂化学反应过程;各过程的重要工序应有严格的控制。 必须具有与专用工程技术相结合的原料药化学专长。包括一系列不同的技术工艺和制造的规模能力以满足用户提出的需求。 必须建立信息传递机制,及时通知用户任何重要的DMF改变,以保证用户可以及时评价该表对客户产品的影响。 价格具有竞争性。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)文件记录和法规遵守 具有完整的科学资料记录和档案,随时准备接受FDA的GMP审核和检查。 审核和检查的结果必须符合GMP质量标准。制造设备必须经过资格验证、校准和维护。化学过程必须经过透彻的调查研究以保证批量扩大生产和制备验证的满意结果。 提供原料供应的保证和分析验证的资料,为用户提供产品的分析证明书,以及药品申请所需的质量和监管文件。原料药生产制造的控制要完全文件化,并具有高标准cGMP以提供产品的质量保证。 必须有合适环境保护措施和计划。 在原料药和中间体的制造、加工、包装和储存过程中必须聘用称职的工作人员。这些工作人员应接收良好的专业教育和岗位培训;所有的岗位培训都要有记录存档。 DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)DMF申报 原料药应考虑商业和法规特性以提高DMF申报的质量,并尽量在药品制剂申报之前呈交DMF。 为用户提供原料药样品进行早期评价。 原料药的制造和供应必须避免侵犯专利权。 保持DMF档案的新颖性。及时更新信息,包括按时递交年度报告。即使是微小的改变也应按照规定及时通报FDA,并积极主动地通知用户产品该标的信息。 委派可靠的美国代理商。代理商应具有较强技术力量以解决出现的问题。代理商解决问题方法和反馈速度可以反应DMF持有者能否迅速和彻底地处理解决在药品研发阶段出现的问题和FDA法规要求问题。 接到FDA欠缺通知后应及时回复。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)FDA现场检查的良好记录 具有FDA现场检查的良好记录:对企业较严重违反GMP或其他法规行为,FDA将警告信公开发表在网站上。 对FDA现场检查缺陷的483报告的修正回复速度和质量DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)供应商认证 即用户在对某段时间内使用过某批量产品后所进行的认可:承认供应商检验证书而减免某些监测指标的验收检查,FDA也允许这种验收项目的减免,因此节省了用户的人力、物力和时间。如果被用户认证了,用户一般会继续长期使用该货源,这显示了用户对供应商的信任和今后商业交往的一定保证。 DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)从FDA角度要求原料药和DMF FDA在对企业的指导文件中明确指出“原料药(API)的质量和纯度不能够仅仅用最终产品的监测来确定和保证,而还必须依赖于合成和制造过程的适当控制来达到”。适当控制和大臣微笑杂志成分和含量水平需要的工作包括: 适合质量和纯度的起始原料、反应物和反应剂选择; 建立和运用对中间体的中间质量检验; 贯穿一致地遵守已验证的工艺程序; 最终成品原料药物和个控制 检测 工程第三方检测合同工程防雷检测合同植筋拉拔检测方案传感器技术课后答案检测机构通用要求培训 必须足以保证质量。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)DMF审查程序 DMF初次审查 FDA对DMF的初次审查是对药品申请(IND\NDA\ANDA等)所授权审查的DMF项目部分进行全面细致地审查,包括原始DMF,所有该DMF的修正申报和年度报告等。 回复FDA要求的“修正”审查 用户向FDA申报其药品制剂申请(NDA或ANDA)的修正,而且修正条款的其中一条是通知FDA原料药DMF的持有者已按FDA要求申报了修正。 FDA对DMF另一用户的药品申报进行评审时,而DMF欠缺的修正还没有申报到FDA。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)追加审查:是由于某用户药品申报中又引用了DMF中的额外内容,这些内容以前没有被审查过。 剂型改变 给药途径改变 工序流程改变 其他改变 自发的DMF修正DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)复查:即对曾审查过的DMF资料进行重新审查,无论前期审查深度和广度如何。复查的原因包括如下不等: 有限范围-前期审查也许在范围上仅满足了当时的需求。 审查过时-前期DMF审查超过了五年。 其他原因-如果前期审查是在FDA新的标准审查程序施行之前进行的,有些要点没有考虑进去;或者是根据药品的不良反应报告出现新的安全顾虑,药品评审员可以认为有必要对DMF进行复查。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)DMF审查政策 FDA建立了统一的审查记录格式一供各药品评审员统一使用。 DMF审查结束时,评审员必须逐项填好首业表格和备忘录,并作为首业包括在DMF审查报告中。 DMF审查结果还必须作为用户药品审批的一部分,包括在药品审批化学生产控制(CMC)部分的评审记录中。 如果DMF因前期药品申请已被审查过,并且没有特殊必要追加审查或复查时,后期其他用户的药品评审员便将前次审查日期和DMF结论包括在DMF评审记录中,而不进行重复的审查。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)生产改进的质量控制规则 DMF持有者自发的DMF修改 任何显著性改变必须经过适当的验证程序。 DMF持有者必须按美国《联邦管理法》条款,对最终成品的潜在影响进行分析,以补充材料或年报形式向FDA申报,并书面通知用户,给用户充分的时间按DMF改变的性质和程度决定向FDA申报相应的补充材料。 DMF持有者须建立一个完善的变更控制体系,各项改变须经适当渠道研究批准后施行。 变更必须通知用户,并且让用户自己决定是否将改变的部分申报FDA。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)FDA要求的DMF修改 有些DMF改变是在FDA要求下进行的。DMF持有者在接到FDA欠缺通知后,应立即按照FDA的指示逐条改正,并及时回复FDA。DMF修正资料的首页信应提及FDA欠缺通知的日期和通知者姓名。并在首页信上逐条列出所修正的项目。最好在包括更新的授权书,指明DMF修正资料申交的日期。 DMF修正资料申报后,DMF持有者还应立即通知FDA欠缺通知发出者和用户,声明已按FDA只是进行DMF修改补充了。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)DMF现场检查 在评审DMF基本合格后,FDA才开始准备到DMF生产场地及行现场检查,以确定: 是否与DMF中填报的资料相符; 是否按照美国现行的药品生产质量管理规范要求(cGMP) 各国的法规一般都要求有生产和试验场所设施是通过GMP/GLP得到保证的。美国FDA要求: 有本地监督部门的GMP认证合格证明作为初步了解; 委派人员进行现场检查,且以FDA自己的检查结果为最后标准。有效期两年。DMF编写-二类DMF(原料药)DMF编写-二类DMF(原料药)现场检查主要方面: 组织结构和人员配备情况 厂房和设备 生产用仪器设备 原材料控制 生产和工艺控制 包装和标签 标准操作程序(SOP)及文件记录 质量控制部门-化验分析室管理关于如何迎接美国FDA现场检查将在以后的工作中分若干专题和大家进行讨论!null谢谢! 祝大家在工作中取得优异成绩。美国法规介绍和DMF编写美国法规介绍和DMF编写 知识分享会(二) 原料药DMF的撰写-CTD原料药部分原料药DMF的撰写-CTD原料药部分目前美国、欧洲、日本及加拿大等国家和地区的药品申报均使用ICH的《通用技术文件》(CTD)。而CTD是针对药品制剂上市申报的统一格式,原料药DMF仅是药品申报的一部分(3.2.S)。 在用户看来,如果DMF以CTD形式申报,不仅方便FDA的审查,加速其药品审批速度;以CTD形式提供用户的DMF非机密部分对药品申报参照填表也十分有帮助。原料药DMF的撰写-CTD原料药部分原料药DMF的撰写-CTD原料药部分CTD技术资料将药品申请归纳为五大部分 第一部分(Module 1)-区域性行政管理信息; 第二部分(Module 2)-摘要和概述 第三部分(Module 3)-药品质量信息 第四部分(Module 4)-非临床研究报告 第五部分(Module 5)-临床研究报告 药品申请(NDA和ANDA)CTD格式的第三部分(Module 3)第3.2.S节为原料药物信息。一般情况下3.2.S节的原料药物信息主要内容是以DMF的形式授权FDA审查。原料药DMF的撰写-3.2.S.1原料药DMF的撰写-3.2.S.1(一)概要信息(3.2.S.1) 1.药物的命名 提供原料药物名称(专用名、通用名、化学名、代号)等,例如: “美国认可药名”(USAN) 官方药典药名(Compendial name) 化学名(例如CAS登记号、“国际纯粹和应用化学联盟”(IUPAC)) 公司命名或实验室代号 其他非专用名(例如“国际非专用药名”(INN)、“英国认可药名”(BAN)、“日本认可药名”(JAN))原料药DMF的撰写-3.2.S.1原料药DMF的撰写-3.2.S.12.化学结构 凡合成、半合成化学药物以及源于天然物的单体分子必须确证其化学结构,提供以下信息: 化学结构图(包括立体化学结构) 分子式 分子量原料药DMF的撰写-3.2.S.1原料药DMF的撰写-3.2.S.13.一般特性描述 DMF应提供药物的一般物化特征,以及其他有关的一般性质,例如代表物质特征、强度、质量、纯度以及用于制剂加工的原料药效力的各项物理、化学、生物和微生物参数。对USP标准物质,应包括未列入药典专论的参数,例如同质异像体形状、立体化学和粒径等。原料药DMF的撰写-3.2.S.1原料药DMF的撰写-3.2.S.13.一般特性描述 物理特征化证据包括结晶和再结晶控制、粒度减小的方法选择(例如微粉化)、进一步形态处理、同质异像体特性以及如何鉴别和测量物理特性等。如果药物分子存在多种物理形态,所提供的信息应该是预期用于制剂生产的药物晶体,并提供详细的特征数据(例如X-射线衍射数据和热分析曲线,以及其他在确定药物物理性质的方法数据等)。DMF应尽量包括关于手性物(chirality)、绝对构型(absolute configuration)、形态学(morphology)的数据摘要。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2(二)生产制造(3.2.S.2) DMF应确认原料药物的制造商,包括详细的行政信息,并列举所有参与原料药制备、测试、包装和储存的单位(例如中间体制造和实验室检测等)名称、地址及其各自承担的职责范围。对于美国境外的生产和试验场地,除必须提供相应的详细场地和FDA注册号信息外,还应提供驻美代理人姓名、地址以及电话号码。 DMF还应概略描述所有与原料药有直接接触的设备及其使用情况(例如多用途),并尽量提供具体设备和材料的预备、清洁、消毒和存放信息。药物生产设备的清洗和生产计划程序、防止污染设计特点(例如区域的级别)应予详细描述。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2此外,为协助FDA现场检查各涉及原料药物生产和检验的场地,DMF应提供各个场地联系人、电话号码、电传号码以及电子邮箱。 各个场地必须随时准备好接受FDA的现场检查。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.21.原料药生产和控制 (1)生产流程图 明确表示原料药物合成路径和生产过程的关键步骤及其在该步骤所用的各种原料。图示中应标示完整过程(例如从起始原料的加料到最终成品原料药的合格检验)。为更详细描述,流程图也可伴随表格进行补充说明。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2 流程图应包括如下信息: 各项关键步骤:包括化学反应、分离、提纯、加工以及成品原料药物的合格检验。 各步骤所用原材料的名称或代号。 化学结构(包括立体化学结构)或生物特性:分别提供起始原料、结构复杂的反应剂、合成后反应物/中间体、合成过程的其他经历的化学分子以及最终产品的化学结构式。 分子式和分子量:提供各起始原料、中间体、合成反应产物以及最终成品原料药的分子式和分子量。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2流程图应包括如下信息: 标明个步骤所用溶剂、触媒、反应剂以及其他辅料。 各关键步骤的控制手段。 各步骤地操作参数(例如温度、PH值、压力等)。 标明中间体在进入下一工序前的状态(原位或分离)。 各工序的理论产值(百分比)。 反应剂或其他原料的标注必须是商品名(例如专用名)。如果某合成反应产物是多种产品的混合物(例如两种以上的异构体),流程图必须标明混合物中的各个成分、异构体比率、主要副产物和杂质,并应特别标出毒性或能够与化学分析产生干扰的物质。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2(2)生产过程和控制的详细描述 DMF应按照合成路线的工艺流程顺序,详细描述各生产工序和步骤以及生产规模。文字描述必须比流程图更详细,并提供解释。标识各步骤的控制以及涉及的控制指标(数字表示的标准规范、上下限或验收标准)。此外,必须重点解释关键控制步骤和手段,原则上是越接近最终产品越详细。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2生产过程和控制应包括如下信息不等: 批量规模,列出每一工序和步骤; 所有反应物(起始原料、分离和未分离的中间体以及掺入结构的分子)的化学/生物名称、结构式和用量; 各工序使用的试剂、溶剂、催化剂和辅助物质信息,表明其化学/生物名称和用量; 所用典型设备类型(例如离心机),如果关键的话,描述设备的构造和材料; 对关键工序或步骤进行详尽解释,例如所用反应条件(时间、温度、PH和压力); 突出指明各关键步骤所用制程控制以及参数(检测项目、上下限、验收标准范围); 各工序检验使用的分析方法(例如HPLC,GC等);原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2生产过程和控制应包括如下信息不等: 所检测的中间体、合成后产品以及未完成产品的鉴定结果; 各步反应后产物的结构式,检查合成反应完成的方法,提供检测记录。 如果在生产过程中使用了回收滤出母液以回收试剂、反应剂、中间体和原料药的各步骤,包括那些以产生和分离额外晶体为目的的步骤和控制手段,DMF应给予描述; 说明仅收集部分产物的步骤,控制手段以及剩余物质的处理; 标明那些涉及将不同批号的中间体或原料药混合的步骤; 各个生产工序的理论产值(重量和百分比)原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2此外,还应提供有关使用某些试剂有可能产生潜在污染的风险性评价信息。并提供一份声明书,声明该原料药制造场地没有使用或加工来自于美国定义的疯牛病(BSE)源国家的牛制品原料。如果生产制造场地或设备是多用途的、具有潜在交叉污染可能性存在,则应递交该场地/设施的额外信息。 DMF中一般不需要包括原料药生产的实施批量记录(executed batch records)原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2(3)制程控制 制程控制(Process controls)指在药物生产过程中用以监视和调整工序,以保证中间体、合成物质或半成品药物符合所建立的规范指标。其意义包括对如下项目的控制和检验: 操作条件参数-用以控制生产程序的可调参数(例如温度、PH值、时间、搅拌速度等)。 环境控制-与生产场地有关的环境条件(例如室温、湿度、室内清洁级别等)。 过程检验-用来监视和评价正在进行的生产运作正常与否的手段(例如分析确定反应物或反应产物含量浓度) 制程中间物质检验-对在生产过程中独立存在的中间体、合成后产物或半成品药物是否适合进行下一步加工的评价手段。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.22.重复操作 (1)再加工 再加工(Reprocessing)指原料药在制造过程中进行的任何重新处理工作,即对不符合质量标准的中间体进行重复加工。 事先建立再加工的计划方案,确定执行程序,实施有记录。再加工后应进行更严格的分析鉴定。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2(2)返工处理 返工(Reworking)指对不符合产品规范标准的中间体或原料药进行得多工序重新处理。这种处理因加入原料与初始的反应物不同,有可能导致不可预见的杂质和降解产物,因此应尽量避免。返工属于非正常事件,如果预计到这种返工有可能发生,应在DMF中详细描述,并提供适当的分析方法,以表明该分析方法可以足够来评价返工产品对药物特性、质量、纯度和效力的影响。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2(3)回收液 生产过程中计划利用复原(Recovery)的溶剂和回收(recycling)的滤出母液以再次获得反应物、中间体或原料药物,包括生产或分离额外的晶体(第二轮产品),DMF应对此进行详细描述。回收操作应适当控制,以防杂质含量不断增加。 对于回收的溶剂,只要其质量足以用于预期目的,便不要求必须进行额外处理以改进质量。使用回收溶剂的原料药生产步骤应在生产流程图和文字综述里指出。还须提供回收溶剂的产品合格规范。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2提供信息表明 所进行的任何加工处理以改进溶剂质量(如蒸馏) 该回收溶剂是否仅来自于该药物生产过程或也有可能是来自于其它产品的回收溶剂。 如果生产加工过程进行了滤除母液的回收,DMF应描述回收程序。明确注明这种反复回收的最多次数,并提供杂质数据以证实回收的妥当性。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2(4)再生材料 如果生产过程对某些材料进行再生(regeneration)使用,应在DMF中详细描述,并提供再生过程的质量控制手段。再生材料的质量控制应包括再生的最多重复次数,以及确定再生材料可以继续使用的质量检验。适当的话,提供再生材料的质量标准规范。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.23.原材料的控制 (1)起始原料 所有预期使用的起始原料清单:尽量包括化学名、CAS登记号、化学结构式、分子式以及相应的物理特性等。 合成流程图:显示完整原料药物合成路径;每个合成分支应该以各自的起始原料开始。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2各项起始原料的产品规范: 鉴别检验应该具有专属性,即能区分其潜在的其他相似物质。 提供确证其抗衡离子存在的检验(例如钠离子、氯离子)。 起始原料的产品规范应包括具体的杂质项目和控制指标以及总杂质量上限,未确定杂质也应考虑包括在内。 尽量检测残留溶剂和无机杂质,并注意其潜在的可遗留到原料药物成品的可能性。 FDA建议所有含量超过0.10%的有机杂质都应建立验收标准。并且如果起始原料的未知有机杂质有很大可能进入原料药成品,FDA建议采用“不超过0.10%”的验收标准。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2解释起用各种起始原料的理论根据: “重大非制药市场”的化学产品,不必提供额外资料进行论理,但DMF最好提供证明这样一个市场存在的文件。 结构复杂,且距离完成合成的成品原料药物步骤相隔仅几步之近或缺乏“重大非制药市场”化学产品的明显证据,FDA有可能要求以下额外信息: 描述该化学物质的非制药用途; 举例提供该起始原料的制造商具有生产规模和能力进行批量生产,即足以提供制药和其他市场; 声明:本DMF原料药制造商没有自己合成该化合物/该化学物制造商并没有为此制药需要而增大生产规模/该化合物的生产方法并不是由原料药DMF持有者提供。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2起始原料的定性鉴定,必须符合FDA1987年的指导文件《Guidance for industry,Submitting Supporting Documentation in Drug Applications for the Manufacture of Drug Substances》(企业指导:申报支持制剂申请的原料药生产资料) 的要求。 DMF应详细描述起始原料的分析方法,包括特性、含量、杂质检验以及原料排除同质异构和相似体杂质的证据。某些杂质有可能一直带到最终药品制剂,因此应提供杂质的定性(小于药物的0.1%)和定量(大于药物的0.1%)分析结果。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2(2)溶剂、反应剂、稀释剂及其他材料 清单列出所有用于生产过程的溶剂、反应剂及其他辅助材料; 提供所有溶剂、反应剂及其他辅助材料的控制规范,并列出各检测项目和质量指标; 简述每种试剂的规格和分析方法。 原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.24.关键工序和中间控制 DMF应在此节着重描述药物生产过程的所有关键工序、操作参数、环境控制、制程检验等,并列出所有对中间体、合成产物、半成品的监测控制和标准规范,包括质量控制的参数,上下限、验收标准等。对于所建议的规范标准,必须详细解释选择各参数和验收指标的依据。 (1)替代终产品检验的中间检验 DMF应包括中间体的分析方法和相应的方法验证报告。如果所用分析方法与终产品药物的分析方法相同,该中间体的控制标准应与终产品药物标准相同或更严格。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2 (2)中间体 确定各工序预计获得的中间体; 中间体化学名称、符号,CAS登记号、化学结构、分子式、分子量; 支撑中间体化学结构的证据; 确定中间体的关键物理性质; 确定中间体的纯度/杂质; 确定中间体产率在正常范围内; 提供建议的中间体产品规范。原料药DMF的撰写-3.2.S.2原料药DMF的撰写-3.2.S.2 (3)合成产物 合成产物(postsynethesis materials)指在最后中间体之后、半成品或成品原料药之前产生的物质。 DMF应尽量提供合成产物的质量控制规范。原料药DMF的撰写-3.2.S.3原料药DMF的撰写-3.2.S.3(三)原料药物特性确认(3.2.S.3) 1.药物结构和其他特性 (1)化学结构的确认 原料药物的化学结构必须由物理和化学技术确认,例如元素分析、官能团分析、质谱(MS),核磁共振(NMR)、紫外吸收光谱(IR),X-射线衍射分析法以及其他检测技术。DMF应讨论平衡离子化学量、位相化学、几何结构的异构现象和绝对立体化学等。原料药DMF的撰写-3.2.S.3原料药DMF的撰写
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