药物治疗抑郁症的应用与发展

· l260 · 4 5 6 7 8 9 中国药物与临床 2010年 11月第 1O卷第 11期Chinese Remedies＆Clinics．November 2010。Vo1．10．N0．11 receptor knockout mouse： an animal model with relevance to schizophrenia．Genes Brain Bebav，2007，6：628—639． Serretti A，Pae CU，Chiesa A，et a1．Influence of TAAR6 polymor- phisms on response to adpiprazole． Prog Neuro Psychopharmacol Biol Psychiatry 33，2009，822—826． Cravchik A，Sibley DR，Gejman PV，et al，Functional analysis of the human D2 dopamine receptor missense variants． J Biol Chem，1996，271：26013-26017． Duan J，Wainwright MS，Comeron JM，et a1． Synonymous muta— tions in the human dopamine receptor D2(DRD2)affect mRNA stability and synthesis of the receptor． Hum Mol Genet，2003， 12：205—216． Pohjalainen T，Rinne JO，Nagren K，et a1． The A1 allele of the human D2 dopamine receptor gene predicts low D2 receptor availability in healthy volunteers．Mol Psychi，1998，3：256—260． Wu S，Xing Q，Gao R，et a1． Response to chlorpromazine treat— ment may be associated with polymorphisms of the DRD2 gene in Chinese 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2／3的患者可取得较满意的疗效。高发且难以 根治的抑郁症使得抗抑郁药市场具有广阔的前景，这正是近 作者单位：030001太原，山西医科大学第二医院药剂科 年来国外热衷于抗抑郁药研究与开发的原因之一。本文将对 抗抑郁药的临床应用研究进展作一综述。 1 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) MAO1分为不可逆性和可逆性。前者始于 2O世纪 50年 代，临床用药有异丙肼、苯乙肼、异卡波肼等少数几种，由于 其可引起肝脏毒性、高血压危象等严重不良反应，已较少应 用。可逆性 MAOI以吗氯贝胺为代表，克服了不可逆性 MAOI 的弱点，不良反应低，不需要低酪胺饮食 ，无明显的抗胆碱能 中国药物与『}缶床 2010年 l 1月第 l0卷第 1 l期 Chinese Rem—edies&— Clinics—November 20— 10,Vo1．1— 0,No．1 l 作用 ，抗焦虑及抗抑郁做用都较好 ，大剂量时有恶心、15干、 头痛、失眠、体位性低血压等不良反应。 2 三环类抗抑郁药(TCA) TCA属于第一代单胺再摄取抑制剂，不仅可抑制 5一羟色 胺 (5-HT)和去甲肾上腺素(NA)突触前膜再摄取，而且具有 抗胆碱作用，适用于各类抑郁症，且疗效明显优于 MAOI[ 。此 类药品的不良反应主要来自抗胆碱作用 ，如口干 、便秘、尿潴 留、视力模糊及眼内压升高等，最严重的是心脏毒性，尤其老 年患者更易发生 ，如体位性低血压、心律失常，房室传导阻 滞、心力衰竭、心肌梗死等。临床用药有氯米帕明、阿米替林、 丙咪嗪、多虑平等。 3 选择性 5-HT再摄取抑制剂(SSRI) SSRI是目前新药开发中最多的一类。SSRI类的氟西汀、 帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林 ，氟伏沙明5种药，因对 5-HT选 择性高，对其他抵制作用小，依从性好，在世界各国均被作为 抗抑郁药的首选。该类药品适用于各种类型抑郁症 ，是临床 主要应用的抗抑郁药。有研究显示，SSRI与新型抗精神病药 物联用治疗伴妄想的抑郁症有较好疗效。 3．1 氟西汀(fluoxetine)：氟西汀是 SSRI的典型代表 ，能选择 性抑制突触前膜对 5一HT的再摄取，对 NA的再摄取影响较 小。药效与 TCA相似 ，而抗胆碱作用及心血管不 良反应较 TCA小。氟西汀的口服吸收良好，血浆半衰期(T， )为 2～72 h， 服用剂量为 20～40 mg，最大日剂量为 80 mg。老年抑郁症和 躯体疾病伴随的抑郁症 ，因内脏器官功能减退，常使 TCA和 MAOI得应用受到限制 ，而该药因无抗胆碱作用，故服药后不 影响患者的日常生活，对上述抑郁症较为适宜。该药治疗伴发 心血管症状的抑郁症疗效肯定，耐受性较好 ，适用于临床 。 3．2 帕罗西汀(paroxefine)：帕罗西汀是强力、高效的 SSRI， 其抗抑郁和治疗强迫性神经症、惊恐障碍及社交焦虑症的疗 效被认为与其具有特异性抑制脑神经的 5-HT再摄取有关。 化学结构上帕罗西汀属于苯基哌啶类化合物，具有亲脂性， 可广泛分布于机体各组织中，包括中枢神经系统，仅 1％存在 于体循环。该药作为一种新型抗抑郁药，其特点是起效快耐 受性好，可用于治疗各种类型的抑郁症。对严重抑郁症以及 其他抗抑郁药治疗无明显疗效的患者，该药仍有效。因其安 全数据尚不完善，故对孕妇、儿童一般不推荐使用。对伴有严 重肝、肾损害或严重心脏损害的患者应限定在最低治疗量。 用法为每日早晨服用 1次，每次 20 mg，2～3周后根据病情调 整剂量 ，可以 10 mg递增，每 日最大剂量为 50 mg。老年患者 每日最大剂量不宜超过40 mg。长期应用需逐渐减量 ，不宜骤 停。 33 西酞普兰(citaloprm)：西酞普兰由丹麦研发，1999年在 我国上市。与同类药物相比．该药对 5-HT再摄取抑制作用 强，选择性更高 ，对其他神经递质及其受体的影像较小 ，不 影响认知和精神运动性行为。尤其适用于躯体疾病伴发抑郁 且需多种药物合用者，如中风后抑郁。西酞普兰的血浆 T 33 h，口服给药，剂量范围为每 日20～60 mg。因其在 SSRI中 对肝脏细胞 P450酶的影响最小，因此几乎没有药物配伍的 · 126l · 禁忌。 3．4 舍曲林 ：舍曲林是一种强效特异性神经突触前神经元 5-HT再摄取抑制剂。对突触后 5-HT受体，肾上腺素受体均 无影响。服药后 6～8 h血药浓度达峰值，血浆T 为 26 h。该 药主要用于治疗抑郁症和强迫症 ．每13早晨顿服 50～100 mg， 也可根据病情每 日增至 200 mg。此外 ，该药可增加多巴胺 (DA)释放，较少引起帕金森综合征、泌乳素增多、疲乏和体质 量增加．能改善患者的认知和注意力。该药对女性和老年抑郁 症患者尤为适宜，也有证据表明儿童和少年应用该药安全_5_。 3．5 氟伏沙明(fiuvoxamine)：氟伏沙明能选择性抑制突触前 膜 5-HT的再摄取 ，对 NA及 DA影响较弱 ，为已知选择性较 高的 5一HT再摄取抑制剂之一。该药无镇静 、兴奋、抗胆碱及 抗组胺作用，对单胺氧化酶无影响。血浆 T， 为 15 h，常规剂 量为每 日100 mg，睡前服用。临床经验显示，它能有效治疗各 种类型的抑郁症。也有报道认为，它可能是 SSRI中较好的抗 强迫症药 ，并能有效治疗社交焦虑症、惊恐性障碍、身体变形 障碍，且在 SSRI中引起性功能障碍较少。此外，儿童和少年 应用该药安全。 4 选择性 NA再摄取抑制剂 NARI能阻断中枢神经突触前膜对 NA的再摄取，使 NA 系统功能得以平衡，但不影响 5-HT的再摄取．适用于内源性 抑郁症、心因性抑郁症及更年期抑郁症。 4．1 马普替林(mapro tdine)：马普替林是四环结构，且为抑郁 突触前膜对 NA再摄取的抗抑郁药，有较强的抗抑郁、中度的 抗胆碱及镇静安定作用，适用于有明显特征的抑郁症。常用 剂量为每日75～225 mg。对单项抑郁效果较好，其次为双向抑 郁 、神经性抑郁。药物起效时间比TCA快 ，不良反应较 SSRI 多。有研究显示在女性患者中氟西汀的疗效优于该药，这可 能与女性月经周期及激素释放有关。 4．2 瑞波西汀(reboxetine)：瑞波西汀是第一个完全意义上的 NARI，通过抑制神经元突触前膜 A再摄取来增强中枢神经 系统 NA功能，从而发挥抗抑郁作用。对 5-HT递质没有影响 或影响较小。药理和生理实验表明，该药有较弱的抗胆碱活 性，对大脑中的其他受体几乎没有亲和力。该药无镇静作用． 不影响认知功能，与酒精无相互作用，可增加快速眼球运动 睡眠潜伏期。虽然有关该药的临床资料有限，但已有资料表 明其治疗抑郁症安全、有效。瑞波西汀的血浆 T． 为 12～16 h， 常用剂量为每 日4 mg。 5 选择性 5一HT及 NA再摄取抑制剂(SNRI) SNRI能同时阻滞 5-HT和NA的再摄取，并轻度抑制 DA的摄取．可与 DCA交替治疗抑郁症。 5．1 文法拉辛(venlafnxine)：文法拉辛主要药理机制为抑制 神经突触前膜 5-HT及 NA的再摄取．增强中枢 5-HT及 NA 神经递质的功能，发挥抗抑郁作用。而与组胺、胆碱及肾上腺 素受体几乎无亲和力，不良反应较轻。由于该药具有双重阻 滞作用的特殊药理作用．其对 SSRI类治疗 8周而无明显疗 效的抑郁症患者有较好的疗效_6_。其缓释剂 151服吸收好 ，相对 生物利用度在96％～104％，血浆 Tl 为 15 h。该药已被美国食 · 1262 · 中国药物与临床2010年 1 1月第 1O卷第 1 1期 Chinese Remedies＆Clinics．November 2010。V0I_10，No．1 1 品与药品管理局(FDA)批准上市。国内外的临床研究表明，该 药治疗抑郁症安全、有效、患者依从性好，这有利于抑郁症患 者的长期维持性治疗。虽然少数患者可能出现失眠，但加用 小剂量镇静催眠药后 ，一般能得到明显改善。对于一些治疗 效果不佳的患者 ，建议适当增加服用剂量 ，疗效渴望得到进 一 步提高。 5．2 曲唑酮(trnzodone)：曲唑酮是一种已在临床应用多年的 药物，其抗抑郁及镇静作用明显，同时具有抗焦虑作用，对性 功能影响小 ．甚至能治疗男性勃起功能障碍。曲唑酮口服易 吸收，血药浓度达峰值时间约 1～2 h，消除 T 为 5~9 h血浆 蛋白结合率为 89％ 95％。适用于老年患者及伴有焦虑失眠的 患者，对心脏功能无影响 。常用剂量为每 日100～300 mg。 5．3 奈法唑酮(nefazodone)：奈法唑酮对 5-HT与 NA再摄取 的抑制剂作用有限。临床前研究表明，该药可增加与5一HT 受体的结合。该药是为了改善早期抗抑郁药曲唑酮的镇静与 体位性低血压不良反应而开发的一种新型抗抑郁药，其为经 结构改造而获得的一种与 0~1-f肾上腺素受体亲和力明显降低 的化合物因而很少出现体位性低血压与镇静作用。推荐该药 的起始剂量为每 日200 mg，分 2次服用 ，治疗剂量为每 日 300～600 mg。推荐老年患者服用的初始剂量为每 日100 mg， 分 2次服用。 5．4 度罗西汀(duloxefing)：度罗西汀对 5-HT和 NA再摄取 具有很强的抑制作用，能使大脑和脊髓中的 5-HT和 NA浓 度升高。其在脑部升高 5-HT和 NA浓度，可改变患者的疾病 症状，并通过 5-HT和 NA 2种神经递质在调控情感和疼痛的 敏感程度方面得作用，提高机体对疼痛的耐受力 ]。 5．5 米氮平(mirtazapine)：米氮平是一种 NA能和特异5-HT 能抑制剂，能阻滞中枢NA能神经元及其末梢突出前膜仪：受 体和 5-HT能神经元末梢突触后膜 受体，对中枢 ：受体 的亲和力较外周高 l0倍 ，所以外周作用轻微 ，不产生明显的 心血管系统反应，半衰期较长。每 日单次用药 ，具有镇静作 用，有利于睡眠，特别适宜老年患者和心血管疾病患者。在正 常剂量范围内，该药呈线性药动学，推荐的初始剂量为每 日 15 mg，睡前服用 1次。有效剂量为每 日15—45 mg。该药对性 功能几乎没有影响。有临床研究显示 ，应用该药替代 SSRI治 疗因SSRI引起性功能障碍的抑郁症患者，能使其性功能明 显改善或恢复正常。 6 5一HT再吸收促进剂 噻奈普汀(tianepine)，在结构上属于 TCA，作用机制上属 于5-HT在吸收促进剂。主要作用于5-HT系统，促进突触前 膜对 5-HT的再摄取，增加囊泡内 5-HT的储存．在大脑皮 层，还可增加海马锥体细胞的活性 ，增加皮层和海马神经元 再摄取 5-HT。研究表明，该药与 SSRI总体治疗没有显著差 异，很少引起肝脏首关效应，生物利用度高，排泄快 ，适用于 老年人用药。服用方法为每 日3次，每次 I2．5 mg。 7 天然药物与中草药 路优泰(neurostan)是圣·约翰草的提取物，为一种天然药 物，其药理作用机制复杂。从多处积累的临床资料来看，该药 对轻 、中度抑郁症有良好疗效，同时能改善失眠及焦虑[9]。研 究发现，半夏厚补汤、加味逍遥散和柴胡汤等经典药方，通过 整体调节可达到治疗抑郁症的目的。近年经研究又发现，银 杏、贯叶金丝桃、儿茶酚、柴胡、佛手、人参、大麻、葡萄柚等都 具有明显的抗抑郁作用l10] 据世界卫生组织有关统计数字表明，目前我国能得到及 时有效治疗的抑郁症患者尚不足 5％．抗抑郁药的发展正是 为抑郁症的治疗提供了有效的武器，但对于新药尚需积累更 多的临床资料，以便在具体应用时选择最适宜的药物 ，尽可 能地发挥各种抗抑郁药的疗效，从而减少药品不良反应，使 越来越多的患者得到及时有效的治疗。 参 考 文 献 1 朱洪，郑明兰．2002—2004年我院抗抑郁药利用分析．中国药 房，2006，17(4)：273． 2 田庆锷．抑郁症的神经生化机制及抗抑郁药研究进展．中国药 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