药物分子设计第四讲

null量子力学量子力学Quantum Mechanics主要内容主要内容轨道理论 原子轨道 价键理论 杂化轨道 分子轨道 量子力学计算 从头计算法 半经验计算方法 药物设计中量子力学活性指标 原子轨道 Atomic Orbital原子轨道 Atomic Orbital薛定谔方程——描述微观粒子波动规律的方程 原子轨道 电子在原子核外运动的三维空间区域 用波函数 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 示 实验上观测不到原子轨道 电子密度 电子在核外空间某处单位体积内出现的几率。电子在某处出现的几率越高，该处的电子密度越大。 用波函数绝对值的平方 表示 实验上可观测原子轨道 Atomic Orbital原子轨道 Atomic Orbital四个量子数描述电子运动状态 主量子数（n）决定电子层数 描述原子中电子出现几率最大区域离核的远近 取值1，2，3，……，n等正整数 角量子数（l）确定原子轨道的形状 角量子数（l） 0 1 2 3 4 5… n-1 亚层符号 s p d f g h… 电子云形状 圆球形 哑铃形 花瓣形 更复杂… 磁量子数（m）描述原子轨道在空间的伸展方向 取值为[-l, l]的整数 m的每一个数值表示具有某种空间方向的一个原子轨道或电子云 在没有外加磁场的情况下，同一亚层的原子轨道能量是相等的 自旋量子数（ms）描述核外电子的自旋状态 取值-1/2和+1/2，分别表示电子自旋的逆时针和顺时针方向原子轨道 Atomic Orbital原子轨道 Atomic Orbital每条轨道的总电子密度球状对称，随着主量子数的增加，电子运动离核越来越远原子轨道 Atomic Orbital原子轨道 Atomic Orbital每条轨道的总电子密度原子轨道 Atomic Orbital原子轨道 Atomic Orbital每条轨道的总电子密度价键理论 Valence Bond Theory 价键理论 Valence Bond Theory 两原子接近时，自旋方向相反的未成对价电子可能配对，形成共价键。 成键时，原子轨道重叠越多，两核间电子云越密集，形成的键越牢固——原子轨道最大重叠原理。 共价键的形成将尽可能地沿着原子轨道最大程度重叠的方向进行——共价键的方向性 自旋方向相反的单电子配对形成共价键后，就不能再和其他原子中的单电子配对成键——共价键的饱和性 所谓共价键是指原子间由于成键电子的原子轨道重叠而形成的化学键。价键理论 Valence Bond Theory价键理论 Valence Bond Theory是否任意的原子轨道重叠，两原子间都会成键？否。只有当原子轨道对称性相同的部分重叠，两原子间电子出现的几率密度才会增大，才能形成化学键——对称性原则价键理论 Valence Bond Theory价键理论 Valence Bond Theory共价键的方向性 以HCl为例 价键理论 Valence Bond Theory价键理论 Valence Bond Theory共价键的类型 键 两个原子轨道沿键轴（两核连线）方向以“头碰头”方式发生重叠，成键轨道重叠部分围绕键轴呈圆柱形对称分布 特点：重叠程度大，键牢固程度大 如S-S, S-Px, S-SP3, Px-Px价键理论 Valence Bond Theory价键理论 Valence Bond Theory共价键的类型 键 两个原子轨道在核间连线两侧以“肩并肩”方式发生重叠。重叠部分是以键轴一个平面为对称面，以镜面反对称形式垂直于键轴。 特点：电子云分散成上下两层，重叠不够充分，重叠程度小于键 如Pz-Pz价键理论 Valence Bond Theory价键理论 Valence Bond Theory共价键的类型 键 以N2分子为例键不能单独存在，它总是和键相伴才能形成！价键理论 Valence Bond Theory价键理论 Valence Bond Theory共价键的类型 小结： 所有的共价单键均为键。如H–Cl，H–H，Cl–O–H 所有的共价双键中其中一条必为键，另一条为键。如O＝C＝O 所有的共价叁键中，一条必为键，沿x轴方向，另外两条为键，分别沿y轴和z轴方向。配键杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbital原子轨道的一种，描述形成共价键的原子的轨道 孤立原子中不存在杂化轨道 形成：原子在成键时，其价层中能量相近的不同类型的原子轨道经过叠加混杂，能量重新分配并调整空间方向，使其成为成键能力更强的新的原子轨道。 杂化轨道数等于参与杂化的原子轨道数。 杂化轨道形状改变，成键时轨道可以更大程度的重叠，使成键能力增强杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbitalsp杂化（以BeF2为例） 同一原子内，由能量接近的一个ns原子轨道和一个np轨道相互杂化，即可形成两个等性sp杂化轨道。杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbitalsp杂化（以BeF2为例） One of the two hybrid orbitals 杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbitalsp2杂化（以BF3为例） 同一原子内，由能量接近的一个ns原子轨道和两个np轨道相互杂化，即可形成三个sp2杂化轨道。 One of the three hybrid orbitals 杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbitalsp3杂化（以CH4为例） 同一原子内，由能量接近的一个ns原子轨道和三个np轨道相互杂化，即可形成四个sp3杂化轨道。One of the four hybrid orbitals 杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbitalsp3杂化（以CH4为例）杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbital常见的杂化轨道与所形成的分子几何构型杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbitalsp3d杂化（PCl5中的P）sp3d2杂化（SF6中的S）杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbital等性杂化 杂化轨道成分完全相等、能量等同 如：P20表中全是等性杂化 不等性杂化 中心原子中有孤对电子占有的原子轨道参与杂化 如： NH3 和H2O杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbitalsp2杂化C原子（以乙烯 C2H4为例）杂化轨道 Hybrid Orbital杂化轨道 Hybrid Orbitalsp杂化C原子（以乙炔 C2H2为例）分子轨道 Molecular Orbital分子轨道 Molecular Orbital基本要点： 分子中的电子是在整个分子范围内运动的。每一个电子的运动状态可以用相应的一个波函数来表示。每一个波函数代表一个分子轨道。 分子轨道（MO）是由等量的原子轨道（AO）线性组合而成。 原子轨道要有效的组成分子轨道必须符合能量近似原则、轨道最大重叠原则及对称性相同原则。电子进入分子轨道后，若体系总能量有所降低，即能成键。 分子轨道 Molecular Orbital分子轨道 Molecular Orbital分子轨道的形成 对称性相符成键分子轨道 对成性不符反键分子轨道 分子轨道的形状可以通过原子轨道的重叠进行近似描述 S–S原子轨道的组合（以H2为例）分子轨道 Molecular Orbital分子轨道 Molecular OrbitalP–P原子轨道的组合（以N2为例）分子轨道 Molecular Orbital分子轨道 Molecular Orbitaln=2的同核双原子分子轨道能级图量子力学理论简介量子力学理论简介1900 — Planck提出能量子假设 1905 — Einstein提出光量子假说 1913 — Bohr的氢原子的量子模型精确预测氢和单电子离子的电子光谱 1923 — de Broglie的波粒二象性假设 1926 — Erwin Schrödinger发表波方程 1926 — Born提出几率密度的解释 1930 — 发表Hartree-Fock方程量子力学理论简介量子力学理论简介Hartree-Fock理论 Schrödinger方程 其中，E是能量，是波函数，H是Hamilton算符其中，A和B表示原子核 i和j表示电子 Z表示原子序号 量子力学理论简介量子力学理论简介Schrödinger方程的近似处理 非相对论近似 电子在原子核附近运动而不被原子核俘获，必须保持高运动速度。近似认为电子质量等于电子静止的质量。 Born-Oppenheimer近似（绝热近似） 计算分子总能量（电子总能量+排斥能之和）时，把电子的运动和核的运动分开处理，忽略贡献很小的电子态之间偶合项（非绝热项）。 单电子近似（轨道近似） 认为电子波函数为n个电子所占据的轨道（单电子函数）的乘积。 自洽场（Self Consistent electronic Field） 每个电子的运动状态不仅受核力的作用，而且还受其它n-1个电子所产生的势场的作用。这样，在描述核与电子势场时，必须考虑受作用的那一个电子状态和它本身作为其它电子运动时对势场的贡献要一致起来，即自洽起来。这样的势场称为自洽场。量子力学理论简介量子力学理论简介从头计算法 ab initio 除了三个基本近似与 数学 数学高考答题卡模板高考数学答题卡模板三年级数学混合运算测试卷数学作业设计案例新人教版八年级上数学教学计划 上应用变分或微扰法之外，不再引入其它近似 解方程所遇到的各类分子积分，一一严格计算，不借助任何经验或半经验参数 体系的Hamilton算符显含全部电子（包括内层电子）的贡献 Hartree-Fock方法： 把分子轨道用一套基函数（以原子为中心的Gaussian型函数）展开。复杂的微分方程变成较简单的矩阵方程 用积分方法计算体系的各部分能量，包括动能、电子与电子之间的排斥能以及电子之间的交换相关能等 量子力学理论简介量子力学理论简介半经验方法 Semi-empirical Method 针对Hartree-Fock-Roothaan方程，在波函数、Hamilton算符和积分三个层次上进行简化，计算量显著减少。 比较 从头计算法精度高，计算量大，采用Gaussian系列、GAMESS等软件 半经验方法计算软件：MOPAC（Molecular Orbital PACkage）等 药物设计中量子力学活性指标药物设计中量子力学活性指标药物设计中量子力学活性指标药物设计中量子力学活性指标药物设计中量子力学活性指标药物设计中量子力学活性指标轨道能量以前沿轨道（frontier orbital）能量最为重要 HOMO（Highest Occupied Molecular Orbital） EHOMO可作为分子给电子能力的量度 LUMO（Lowest Unoccupied Molecular Orbital） ELUMO可作为分子接受电子能力的量度 除库仑作用外： 带正电的酶或受体，主要提供LUMO与配体或药物的HOMO作用 带负电的酶或受体用其HOMO与配体或药物的LUMO作用 如：胆碱酯酶呈现8个负电荷，主要用其HOMO与配体或药物的LUMO相互作用。胆碱酯酶是电子供体。 药物设计中量子力学活性指标药物设计中量子力学活性指标电子密度（electron density） 电子密度大的位置与亲电试剂的反应性大 电子密度小的位置与亲核试剂的反应性大 离域能（delocalization energy） 亦称共轭能。是指通过电子的共轭作用，发生超共轭而使体系趋于稳定、活化能降低的能量。离域能越大，反应越易于进行。 超离域度（superdelocalizability） 是以轨道能级系数的倒数加权的电子密度，是离域能的度量参数。它不仅是分子内不同位置反应难易程度的尺度，也是比较分子间反应性相对大小的一种理论指数。药物设计中量子力学活性指标药物设计中量子力学活性指标原子自极化率 其值越大，表明它在攻击物质面前越容易调节自己的电荷，因而活性也较大，常成为反应活性点。 静电势（molecular potential） 指一个单位正电荷从无限远处带到某一点所需要做的功。静电势可提供分子静电性质准确且客观的图像，比单个原子的净电荷密度更能反映实际。 它指示药物分子内哪一个部位与受体的亲核部位作用，哪一个部位受到受体亲电部位的进攻。药物设计中量子力学活性指标药物设计中量子力学活性指标EHOMO与分子的电离势相关，作为分子给电子能力的量度。 EHOMO越小，该轨道中的电子越稳定，分子给电子能力越小 ELUMO与分子的电子亲和能直接相关。 ELUMO越小，电子进入该轨道后体系能量降低得越多，该分子接受电子的能力越强。 EHOMO与ELUMO之差是非常重要的稳定性指标。差值越大稳定性越好，在化学反应中的活性越差。思考题思考题说出下列分子中的相应原子的杂化类型 CO2 HCN C6H6 NO2 SO2 SO3 CH3Cl CH2O