药物化学重点药物

药物化学重点药物 第二章 中枢神经系统药物 第一节镇静催眠药（全部） 1. 地西泮(Diazepam, 安定，苯甲二氮卓)★★★ 【结构】 【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 【理化性质】(1) 性状。 (2) 结构特征是有一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓母核。 (3) 二氮卓环上具有内酰胺和亚胺结构 → + 酸或碱液 + 热 → 水解 → 2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮 + 甘氨酸。 【合成路线】 【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为N-1去甲基、C-3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的羟基代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。 【临床应用】本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。临床上主要用于治疗神经官能症。 第三节抗精神病药 1. 盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine Hydrochloride)★★★(全部) 【结构】 【化学名】N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 【理化性质】(1) 性状。 (2) 有引湿性；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。 (3) 结构中有吩噻嗪母环→易被氧化→+空气或日光→渐变为红色→+对氢醌、连二亚硫酸钠；亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂→可阻止变色。 (4) 部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。 (5) 本品 + 硝酸 → 形成自由基或醌式结构 → 显红色，可作为鉴别吩噻嗪类化合物的共有反应； 本品 + 三氯化铁试液 → 显稳定的红色。 参见P27 (6) 杂质主要是合成中带进的氯吩噻嗪和间氯二苯胺。 【合成路线】 【体内代谢】主要在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化代谢，体内代谢复杂。尿中存在20多种代谢物，代谢过程主要有N-氧化、硫原子氧化、苯环羟化、侧链去N-甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。 【临床应用】本品具有多方面的药理作用，临床上用于治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。 第五节镇痛药 1. 盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride)★★★（体内代谢） 【结构】 【化学名】4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐 【理化性质】(1) 性状。 (2) 在20℃时pKa为8.25。1%水溶液pH为4.5(6.5。 (3) 分子中含有一个手性碳原子，具有旋光性。其左旋体[α]25D-145°，镇痛活性大于右旋体。临床上用其外消旋体。 (4) 游离碱的有机溶液在30℃贮存时，形成N-氧化物。 (5) 由于羰基的位阻较大 → 化学反应活性显著减低，不能形成缩氨脲或腙，也不能被钠汞齐或异丙醇铝还原。 (6) 其水溶液 + 生物碱试剂 → 生成沉淀： + 苦酮酸 → 沉淀；+ 甲基橙试液 → 黄色盐↓(1:1) → + 过量NaOH液 → 游离碱↓ mp.76℃。 (7) 水溶液 + 光 → 部分分解 → 棕色溶液，pH改变，旋光率降低。 (8) 美沙酮为开链化合物，其羰基碳原子带部分正电荷，与氮原子上未共用电子对有亲核性，因而形成与吗啡的哌啶环有相似构象。 【合成路线】 【体内代谢】美沙酮在体内的主要代谢途径有N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化及羰基氧化、还原反应等。 【临床应用】本品为阿片受体激动剂，镇痛效果强于吗啡、杜冷丁，其左旋体的作用=右旋体的20倍。用作镇痛药，用于创伤、癌症剧痛及术后镇痛，并有显著镇咳作用。但毒性较大，有效剂量与中毒剂量接近，安全性小，成瘾性也小，临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗。 第三章 外周神经系统药物 经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗胆碱酯酶药、间接拟胆碱药) 1.溴新斯的明(Neostigmine Bromide)★★★（理化、酸碱性） 【结构】 【化学名】溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵 【理化性质】(1) 性状。 (2) 本品 + NaOH溶液 + 热 → 酯键水解 → 间二甲氨基酚钠盐 + 二甲氨基甲酸 → 前者 + 重氮苯磺酸试液 → 偶合反应 → 偶氮化合物(红色)。 【合成路线】 【体内代谢】口服后有一部分在肠内被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿内未检出原型药，但检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。 【临床应用】为经典的可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床上用于治疗重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留，并可作为肌松药过量中毒的解毒剂。大剂量时可引起的恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等副作用可用阿托品对抗。 第三节拟肾上腺素药 1. 肾上腺素(Adrenaline)★★★（手性碳、消旋化、体内代谢、不能口服、酚羟基氧化） 【结构】 【化学名】(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚 【理化性质】(1) 性状。 (2) 饱和水溶液显弱碱性反应；在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶，在氨溶液和碳酸碱溶液中不溶；在中性或碱性水溶液中不稳定。 (3) 具有邻苯二酚结构 → + 空气中的氧或其它弱氧化剂 → 变质 → 肾上腺素红(红色) → 多聚体(棕色)。 日光、热及微量金属离子均可催化氧化变质。甚至其水溶液暴露于空气及日光也会氧化变质。贮存时加入焦亚硫酸钠等抗氧剂、避光并避免与空气接触。 (4) β-碳的绝对构型对活性有显著影响。天然肾上腺素为R构型，合成品也以R构型为活性体。R构型为左旋体，比右构型强12倍。 左旋肾上腺素水溶液加热或室温放置 → 一部分左旋体转变为右旋体 → 效价降低，部分消旋化。在pH<4时，消旋化速度加快，故水溶液应控制pH。 【体内代谢】 【合成路线】 【临床应用】本品同时具有较强的α受体和β受体兴奋作用。临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，制止鼻粘膜和牙龈出血。与局麻药合用可减少其毒副作用，减少手术部位出血。 第四节组胺H1受体拮抗剂 1. 马来酸氯苯那敏(Chlorphenamine Maleate)★★★（全部） 【结构】 【化学名】N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐（扑尔敏) 【理化性质】(1) 性状。 (2) 有升华性，具有特殊晶型，可与其它H1受体拮抗剂相区别。其1%水溶液的pH4.0(5.0。 (3)本品+枸橼酸试液→水浴上加热→红紫色(脂肪族、脂环族和芳香族叔胺均有此反应)。 (4)马来酸具有不饱和双键→+稀硫酸+高锰酸钾→红素消失→二羟基丁二酸。 (5) 结构中含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其右旋体(S构型)的活性比左旋体(R构型)高。通常使用消旋体。 【合成路线】 【体内代谢】服用后吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。代谢物有N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。马来酸被羟化为酒石酸。 【临床应用】为丙胺类组胺H1受体拮抗剂，抗组胺作用强，用量少、副作用小，也能适用于小儿的过敏反应。 第五节局部麻醉药 1. 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)★★★（全部） 【结构】 【化学名】4-氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐 【理化性质】(1) 性状。 (2) 在空气中稳定，但对光敏感，宜避光保存。 (3) 0.1 mol/L水溶液pH=6.0，呈中性反应。其水溶液 + 氢氧化钠或碳酸钠溶液 → 普鲁卡因(油状) → 放置 → 结晶。 若不经放置继续加热 → 水解 → 二乙氨基乙醇 + 酸化后所得产物苯甲酸。 (4) 具有芳伯胺结构 → + 稀盐酸 + 亚硝酸钠 → 重氮盐 → + 碱性β-萘酚 → 偶合 → 偶氮颜料(猩红色)。 (5) 芳伯氨基 → 易被氧化 → 变色。PH和温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化分解变色。 (6) 含有酯键 → 干燥结晶尚稳定，酸、碱和体内酯酶均可促其水解。PH和温度影响水解反应速度。PH3(3.5时最稳定。 【体内代谢】代谢过程主要水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80%随尿排出或与葡萄糖醛酸等形成结合物排泄，后者30%随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。 【合成路线】 【临床应用】为临床上广泛使用的局麻药，用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。 第四章 循环系统药物 第一节β-受体阻滞剂 一、非选择性β-受体阻滞剂 1. 盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)★★★（合成） 【结构】 【化学名】1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 【理化性质】(1) 性状。 (2) 对热稳定；遇光易变质；1%水溶液呈弱酸性。 (3) 结构中含有氨基丙醇侧链→属于芳氧丙醇胺类化合物，具有碱性→可与盐酸成盐。 (4) 具有手性中心C2，C2为S构型，左旋体，活性比对应的R构型右旋体强，药用其外消旋体。 (5) 普萘洛尔对热稳定，对光、酸不稳定 → 在酸性溶液中侧链氧化分解，在碱性条件下稳定。 (6) 其水溶液 + 硅钨酸试液 → 淡红色沉淀。 (7) 产品中的杂质主要是生产过程中带入的未反应的原料α-萘酚 → + 对重氮基苯磺酸 → 橙红色 → 检测其含量。 【合成路线】 【体内代谢】主要在肝脏代谢，生成α-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出，也能经侧链氧化生成2-羟基-3-(1-萘氧基)-丙酸而排泄。 【临床应用】是一种非选择性β-受体阻滞剂。用于治疗心绞痛、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性心动过速，也用于房性及室性早搏和高血压的治疗。但本品对心脏β1-受体没有选择性，对血管平滑肌和支气管平滑肌的β2受体也有阻滞作用，可引起支气管痉挛及哮喘的加重。 第二节 钙通道阻滞剂 (二) 非选择性钙通道阻滞剂：4. 氟桂利嗪类；5. 普尼拉明类等。 1.硝苯地平(Nifedipine)★★★歧化反应、 【结构】 【化学名】2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 【理化性质】(1) 性状。 (2) 在光照和氧化剂存在条件下均不稳定。+ 氧化剂 → 氧化为硝基苯吡啶衍生物；+ 光催化氧化 → 分子内部发生光化学歧化作用 → 二氢吡啶芳构化，同时硝基转变为亚硝基。 【合成路线】 【体内代谢】口服经胃肠道吸收完全，1-2小时内达到血药浓度最大值，作用持续12小时。其体内代谢物均无活性，80%由肾排泄。 【临床应用】本品能抑制心肌对钙离子的摄取，降低心肌兴奋-收缩偶联中ATP酶的活性，降低心肌耗氧量，能显著扩张冠状动脉。同时能扩张外周动脉，降低血压。用于预防和治疗冠心病、心绞痛、特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致的心绞痛，对呼吸功能无不良影响，还用于治疗各种类型高血压。 第三节 钠、钾通道阻滞剂 1. 盐酸胺碘酮(Amiodarone Hydrochloride)★★★（合成、体内代谢） 【结构】 【化学名】(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮盐酸盐(乙胺碘呋酮，胺碘达隆) 【理化性质】 (1) 性状。 (2) 固态很稳定 → 避光密闭贮存则三年也不会分解。 在有机溶剂中的稳定性比在水溶液中好。 (3) 结构中的羰基 + 乙醇 + 2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液 → 胺碘酮2,4-二硝基苯腙(黄色↓)。 (4) + 硫酸 + 热 → 分解 → 游离的碘蒸气(紫色)。 【合成路线】 【体内代谢】口服吸收慢起效慢，生物利用度不高体内分布广泛，可在多种器官组织蓄积，主要代谢物为脱乙基胺碘酮，后者也具有相似的电生理活性。 【临床应用】本品为延长动作电位时程药物的典型代表，可延长房室结、心房肌和心室肌的动作电位时程和有效不应期。还有抗颤动作用以及冠状动脉扩张作用。还可选择性阻滞钾通道。为广谱抗心律失常药。 第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 一、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 1. 卡托普利(Captopril)★★★（全部） 【结构】 【化学名】1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基] -L-脯氨酸 【理化性质】(1) 性状。 (2) 存在两种晶形 → 一种熔点较低的不稳定型和另一种熔点较高的稳定型。 (3) 结构中有两个均为S,S构型的手性中心，而其化学名则用D、L方法来表示其构型。在生产过程中可出现R,S异构体，两种异构体的比旋度不同。 (4) 具有酸性，其羧酸的pKa1 3.7，其巯基也显弱酸性，pKa2 9.8。其巯基的酸性不是通过经典方法，而是通过在不同pH值时巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的。 (5) 结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，但本品见光或在水溶液中可发生自动氧化，通过巯基双分子键合生成二硫化合物，加入螯合剂或抗氧剂可延缓氧化。本品氧化反应受pH值、金属离子、其本身浓度的影响，在pH<3.5、浓度较高时，其水溶液稳定，过渡金属离子则催化氧化。该氧化反应为自由基反应。 (6) 在强烈条件下 → 结构中的酰胺键可水解。 【合成路线】 【体内代谢】本品口服有60%-75%从肠道吸收，与血浆蛋白的结合率为30%。主要由尿排泄，其中40-50%为原药，剩余的为二硫化物及其它代谢物，正常人清除半衰期为2-3小时。 【临床应用】本品是血管紧张素转化酶抑制剂的代表药物，是第一个可口服的ACEII转化酶抑制剂，具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。用于高血压和充血性心力衰竭，常与小剂量利尿药合用，可提高降压效果。使用后无反射性心律加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢性副作用，无耐受性，停药后也无反跳现象。有皮疹、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失及蛋白尿的副作用。 第五章 消化系统药物 一、H2受体拮抗剂 1. 西咪替丁(Cimetidine)★★★【结构】（合成、理化） 化学名：N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍 【理化性质】(1) 性状。 (2) 其饱和水溶液呈弱碱性反应，在稀矿酸中溶解。 (3) 具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。 (4) 对湿、热稳定。+ 过量稀盐酸 → 氰基缓慢水解 →氨甲酰胍 → + 热 → 进一步水解成胍。 (5) 与铜离子结合 → 蓝灰色沉淀(区别于一般胍类化合物)。 (6) 经灼热→硫化氢↑(使醋酸铅试纸显黑色，这是含硫化合物的鉴别反应)。 (7) 分子极性较大，脂水分配系数小。在酸性条件下主要以质子化形式存在。 【合成路线】 【体内代谢】本品口服吸收良好，生物利用度为静脉注射量的70%。所服药物大部分以原形随尿排除。主要代谢产物为硫氧化物，也有少量咪唑环上甲基被氧化为羟甲基的产物。 【临床应用】用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、返流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效。但是发现中断用药后复发率较高，需维持治疗。本品与雌激素受体具有亲和作用，长期使用可发现男子乳腺发育和阳痿，妇女溢乳等副作用。 二、质子泵抑制剂 1. 奥美拉唑(Omeprazole)★★★（酸性） 【结构】 【化学名】(R,S)-5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(洛塞克，奥克) 【理化性质】(1) 性状。 (2) 因亚砜上的硫有手性而具光学活性，药用其外消旋体。 (3) 是两性化合物，可制成钠盐供药用。在水溶液中不稳定，对强酸也不稳定 → 应低温避光保存，其制剂为有肠溶衣的胶囊。 【合成路线】 【体内代谢】体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的影响下，依次转化成螺环中间体、次磺酸和次磺酰胺等形式。其中次磺酰胺是其活性代谢物，与H+/K+-ATP酶上的巯基作用，形成二巯键的共价结合，使H+/K+-ATP酶失活，产生抑制作用。事实上，奥美拉唑是其活化形式次磺酰胺的前药，因为磺酰胺极性太大，不被吸收，不能直接作为药物使用。 【临床应用】为H+/K+-ATP酶抑制剂，能使十二指肠溃疡较快愈合，治愈率高。对用西咪替丁或雷尼替丁无效的卓-艾氏综合征也有效。比传统的H2受体拮抗剂治愈率高，速度快，不良反应少。由于是不可逆质子泵抑制剂，长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症，若长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌，故不易长期连续使用。 第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 第一节 解热镇痛药 一、水杨酸类 1. 阿司匹林(Aspirin)★★★（易氧化？、水解产物） 【结构】 【化学名】2-乙酰氧基苯甲酸(2-(Acetoxy) benzoic acid)(乙酰水杨酸) 【理化性质】(1) 性状。 (2) + 湿气 → 缓慢水解。可溶解于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，但同时分解。 (3) 呈弱酸性，pKa 3.49。 (4) 水解生成的水杨酸易氧化 → + 空气 → 逐渐变为黄色，红棕甚至深棕色。其水溶液变化更快。原因是其分子中酚羟基被氧化成醌型有色物质。碱、光线、高温及微量铜、铁等离子可促进反应进行。 (5) 其水溶液 + 热 → 放冷 → + 三氯化铁溶液→ 紫堇色。 (6) 其碳酸钠溶液 + 热 → 放冷 → 稀硫酸 → 白色沉淀 + 醋酸臭气。 【合成路线】 【体内代谢】体内产生水杨酸代谢物。其代谢主产物为与葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并以此种形式排出体外。 【杂质来源】 (1) 杂质来源于未反应的水杨酸，或因产品储存不当水解产生的水杨酸。用与铁盐反应产生紫堇色可检查产品中存在的游离水杨酸。(2) 合成中可能含有会引起过敏反应的乙酰水杨酸酐副产物生成，应控制其限量不超过0.003%(W/W)，则无影响。 (3) 原料水杨酸中可能带入其脱羧产物苯酚及水杨酸苯酯，在反应过程中可能生成不溶于碳酸钠的乙酸苯酯、水杨酰苯酯和乙酰水杨酰苯酯，药典规定应检查碳酸钠中不溶物。 【临床应用】为有效的水杨酸类解热镇痛药，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。近年来发现本品为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂，还能抑制血小板中血栓素A2 (TXA2)的合成，具有较强的抗血小板聚集作用，因此，本品现已用于预防和治疗心血管系统疾病。最近还发现本品和其它非甾体抗炎药有预防结肠癌的作用。而且还在不断拓展其新的应用范围。由于结构中存在游离羧基，所以有刺激胃粘膜，甚至可引起胃及十二指肠出血的副作用。 第二节 非甾体抗炎药 四、芳基烷酸类 1.布洛芬(Ibuprofen)★★★（合成） 【结构】 【化学名】2- (4-异丁基苯基)丙酸 (异丁苯丙酸) 【理化性质】(1) 性状。 (2) 显酸性 → 易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。 【合成路线】 【体内代谢】代谢迅速，其代谢主要发生在异丁基的ω1和ω2氧化，首先氧化为醇，再氧化为酸。其所有代谢物均无活性。无论服用本品的哪一种异构体，其主要代谢产物为S(+)-构型。其R(-)-异构体在体内可转化为S(+)-异构体。这两种异构体在体内的活性是等价的。在其它芳基丙酸药物中也能观测到这种代谢现象。 【临床应用】为临床常用的镇痛消炎药，其消炎作用强，毒性低。适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。可缓解急、慢性类风湿关节炎和骨关节炎引起的疼痛，还可治疗软组织疼痛、牙痛、通经等。 第七章 抗肿瘤药 第一节 生物烷化剂 3. 环磷酰胺(Cyclophosphamide)★★★（前药、合成、体内代谢） 【结构】 【化学名】P-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物(癌得星) 【合成路线】 【理化性质】(1) 性状。 (2) 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水后即液化。 (3) 其水溶液不稳定 → 遇热更易分解，应在溶解后短期内使用。 (4) 其水溶液(2％)在pH 4.0～6.0时，磷酸胺基不稳定，加热更易分解，而失去生物烷化作用。 【体内代谢】 【临床应用】抗瘤谱广，主要治疗恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，观察到有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关。 第二节 抗代谢药物 一、尿嘧啶衍生物 1．氟尿嘧啶(Fluorouracil, 5-FU)★★★（合成） 【结构】 【化学名】5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 【合成路线】 【理化性质】(1) 性状。 (2) 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。 (3) 在空气及水溶液中非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。 【体内代谢】氟尿嘧啶与尿嘧啶体积相等，且C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂。 【临床应用】广谱抗肿瘤，对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎疗效显著，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌有效，是治疗实体肿瘤的首选药物。可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用。 第八章 抗生素 第一节 β-内酰胺抗生素 1. 阿莫西林(Amoxicillin)★★★（聚合） 【结构】 【化学名】(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物 (羟氨苄青霉素) 【理化性质】(1) 性状。 (2) 其侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳，临床用其R-构型的右旋体。 (3) 结构中含有酸性的羧基、弱酸性的酚羟基、碱性的氨基，其0.5%水溶液的pH3.5(5.5。水溶液在pH6时较稳定。 (4) 侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻β-内酰胺环的羰基 → 引起聚合反应。 聚合速度受到β-内酰胺环的稳定性、游离氨基的碱性和空间位阻等因素的影响。阿莫西林的聚合速度最快，因为侧链中酚羟基的催化作用。 【合成方法】 (1) 将6-APA与相应的侧链酸进行缩合(三种缩合方法：酰氯法、酸酐法、DCC法)，即可得到各种半合成青霉素。 (3) 再进一步制成钠盐或钾盐。对稳定性不好的半合成青霉素，可通过与有机酸盐(如醋酸钠等)反应制盐。 (4) 阿莫西林合成所用侧链对羟基苯甘氨酸，在工业生产中可用化学合成或生物转化的方法达到，经拆分后使用其D-构型的左旋异构体。 【体内代谢】 【临床应用】广谱青霉素，抗菌谱与氨苄西林相同，对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对革兰氏阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 2. 头孢噻肟钠(Cefotaxime Sodium)★★★（顺反） 【化学名】(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐 【理化性质】 (1) 性状。 (2) 其结构中的甲氧肟基通常是顺式构型，活性高于反式体。在光照下，顺式异构体向反式异构体转化。需避光保存，临用前溶解使用。 (3) C-3位上的乙酰氧基在血清中易水解。 【体内代谢】肌注后，由尿液排出，其代谢产物为去乙酰头孢噻肟(I)，后又转化为去乙酰头孢噻肟内酯(II)。少量(II)的β-内酰胺环破裂，生成内酯异构体。 【合成方法】 【临床应用】属于第三带头孢菌素，对革兰氏阴性菌(包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等)的抗菌活性高于第一、二代，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染，及免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。 第六节 氯霉素类抗生素 1. 氯霉素(Chloramphenicol)★★★（特点、理化、两个手性碳、作用机制水解反应后） 【结构】 化学名：D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺 【理化性质】(1) 性状。 (2) 分子中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅1R,2R(-)或D(-)苏阿糖型有抗菌活性。合霉素为氯霉素的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。合成品有四种异构体，活性均低于天然氯霉素。 (3) 性质稳定，耐热。在中性、弱酸性(pH4.5-7.5)较稳定，但在强碱性(pH9以上)或强酸性(pH2以下)溶液中 → 引起水解 → 对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇→ + 过碘酸 → 氧化 → 对硝基苯甲醛 → + 2,4-硝基苯肼 → 缩合 → 苯腙。 (4) 分子中硝基 + 氯化钙+ 锌粉 → 还原 → 羟胺衍生物 → + 醋酸钠 + 苯甲酰氯 → 苯甲酰化反应→ + 弱酸性溶液 + 高铁离子 → 紫红色的络合物。 【合成路线】 【体内代谢】氯霉素的代谢产物有葡萄糖醛酸结合物；硝基还原成相应的氨基化合物以及进行脱酰基而成的二氨基化合物；脱卤素形成的羟乙酰胺和进一步脱酰基而成的氨基、硝基物等。 【临床应用】对革兰氏阴性及阳性菌都有抑制作用，但对前者的效力强。主要治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。其他如对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。长期和多次使用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。 第九章 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌药 5. 盐酸环丙沙星(Ciprofloxacin)★★★（构效） 【结构】 【化学名】1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 【理化性质】(1) 性状。(2) 游离碱可溶于冰乙酸或稀酸中。 【合成路线】 【体内代谢】口服后吸收迅速，血药浓度低。吸收后体内分布广。其代谢物有3位羧基与葡萄糖酸的结合物。哌嗪环被代谢后代谢物活性减少，而且代谢物的结构差别较大，如其哌嗪顶端N-旁碳原子上的羟化反应，再进一步氧化成酮；还有哌嗪开环产物等。 【临床应用】抗菌谱与诺氟沙星相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度明显优于其它同类药物及头孢菌素和氨基糖甙类抗生素。对以上病菌所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤、软组织、耳鼻喉等部位感染有效。另外，对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效。 第二节 抗结核药物 1. 异烟肼(Isoniazid)(雷米封)★★★（理化、体内代谢、乙酰化酶） 【结构】 【化学名】4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) 【理化性质】(1) 性状。 (2) 遇光渐变质。临床上使用片剂和针剂。 (3) 异烟肼可与铜离子或其他重金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物。 微量金属离子的存在可使本品溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。 (4) + 光、重金属、温度、pH等因素 → 变质 → 分解出肼 → 游离肼使毒性增大，所以变质后不可药用。 (5) + 碱性溶液 + 氧气或金属离子 → 分解 → 异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酰双肼等。 (6) 分子中含有肼的结构，具有还原性。+ 弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾 + 酸性条件 → 氧化 → 异烟酸 + 氮气。可用于含量测定。 (7) 含有肼基，具有还原性。+ 氨制硝酸银试液 →氧化 → 异烟酸铵 + 氮气 + 黑色的金属银(在管壁有银镜生成)。 【合成路线】 【体内代谢】口服后吸收迅速，因为食物和各种耐酸药物可干扰或延误其吸收，故应空腹使用。其主要代谢物为N-乙酰异烟肼；另一种代谢物为异烟酸和肼，异烟肼与甘氨酸结合被排泄。异烟酸也可能是乙酰异烟肼的水解产物。在这种情况下，其水解的另一种产物应为乙酰肼，乙酰肼被N-乙酰化转移酶酰化成二乙酰肼，这种双乙酰肼的形成更有意义。在使用异烟肼治疗中，乙酰肼存在肝毒性，其被认为是微粒体P-450的底物，它可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白的形成。 【临床应用】为抗结核药，疗效好，用量小，易于口服。可与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用，减少耐药性的产生。 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 1. 甲氧苄啶(Trimethoprim)★★★（抗菌、增效剂） 【结构】 【化学名】5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基] -2,4-嘧啶二胺 ( 甲氧苄氨嘧啶) 【理化性质】 参见P297。 【合成路线】 【体内代谢】口服后几乎可完全迅速吸收，广布于全身组织和体液，其在肾、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度多高于血药浓度。10%-20%在肝中代谢，大部分原药由尿排泄。 【临床应用】对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其抗菌谱和磺胺类相似，制菌机理和磺胺类相辅相成，称为磺胺增效剂，还可增强如四环素、庆大霉素的抗菌作用。本品常与磺胺甲恶唑或磺胺嘧啶合用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林、也可与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治。但细菌易对其产生耐药性，不宜单独使用。 第四节 抗真菌药物 5. 氟康唑(Fluconazole)★★★（全部） 【结构】 α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇 【合成路线】 【体内代谢】口服吸收可达90%，胃酸性不影响吸收，在尿中大量以原型排泄。在所有体液、组织中，尿液及皮肤中的药物浓度为血浆浓度的10倍。在唾液、痰、指甲中与血浆浓度相近，脑脊液中浓度低于血浆。 【临床应用】为具有三氮唑结构的抗真菌药，用于深部真菌感染的治疗。其结构中引入氟原子，对代谢更稳定，药物动力学的性能优良，口服吸收好，蛋白结合率低，生物利用度高，可渗入脑脊液，对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等均有抗菌作用，对念珠菌和表皮真菌的作用为酮康唑的5-10倍，为当今评价最好的治疗深部真菌感染的药物。 第五节 抗病毒药物 6. 利巴韦林(Ribavirin)★★★（抗病毒） 【结构】 【化学名】1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 (三氮唑核苷，病毒唑) 【理化性质】(1) 性状。 (2) 精制品有两种晶型，生物活性相同。 【合成路线】 参见P310 【体内代谢】主要产物为利巴韦林-5’-单磷酸、利巴韦林-5’-二磷酸、利巴韦林-5’-三磷酸和1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺，代谢产物均有显著的抗病毒活性。 【临床应用】对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物，对病毒性上呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎和流行性出血热有特效，近年来应用于治疗甲型肝炎、乙型肝炎取得了一定疗效，在一些国家已批准作为艾滋病的预防药物。 第十章 利尿药及合成降血糖药 第一节 口服降血糖药 3. 甲苯磺丁脲(Tolbutamide)★★★（理化、合成） 【结构】 【化学名】4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺 【理化性质】(1) 性状。 (2) 含磺酰脲结构 → 具有酸性 → 可溶于NaOH溶液 → 用酸碱滴定法进行含量测定。 (3) 含脲结构 → 不稳定 → + 硫酸 + 热 → 水解 → 对甲苯磺酰胺↓ + 硫酸正丁胺 → 后者用NaOH溶液中和 →正丁胺(臭味)。 【体内代谢】口服后在胃肠道吸收，属短效磺酰脲类降糖药。甲苯磺丁脲在体循环中与血浆蛋白结合，在肝脏降解氧化为羧基或羟基衍生物而失活，主要由肾脏排泄。 【合成路线】 【临床应用】通过刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的清除；长期使用还能改善外周组织胰岛素敏感性，增加胰岛素受体数量和增加胰岛素与其受体的结合；还能增加肌肉组织细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的活性，减少肝糖产生。用于治疗轻中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射剂用于诊断胰岛素瘤。 第十一章 激素 第三节 甾体激素 为A环芳香类雌甾烷化合物。 1. 雌二醇(Estradiol)★★★（结构改造、口服无效） 【结构】 【化学名】雌甾-1,3,5(10)-三烯-3, 17β-二醇 【理化性质】(1) 性状。 (2) 有吸湿性；可溶于碱性水溶液中。 (3) A环以芳香环为结构特征，因此C-10位无甲基，C-3位酚羟基具有弱酸性，与C-17位β羟基保持同平面且距离为0.855 nm。雌二醇成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用。 【体内代谢】 雌二醇在体内是由睾酮经芳构化酶将A环芳构化形成。 雌二醇在体内以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐的形式成为水溶性化合物从尿中排泄。 在酶的作用下，三种天然雌激素雌二醇、雌三醇、雌酮之间可相互转化。 口服后在肝及胃肠道中迅速失活，因此口服无效。可经透皮吸收给药。 【合成路线】 【临床应用】为雌激素，用于治疗卵巢功能不全所引起的病症如更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等。本品不宜口服。其生物活性极强，因而结构改造不是为了提高活性，而是为了使用方便、长效、专一。 第十二章 维生素 第一节 脂溶性维生素 1. 维生素A醋酸酯 (Vitamin A Acetate) ★★★（理化） 【结构】 【化学名】(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己-1-烯基)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯 【理化性质】(1) 性状。 (2) 为黄色棱型结晶，为脂类化合物，其化学稳定性比维生素A好。临床常将本品或其棕榈酸酯溶于植物油中使用，在体内被酶水解得到维生素A。中国药典收载的维生素A实际上为维生素A醋酸酯。 (3) 维生素A醇有维生素A1醇即视黄醇和维生素A2醇即去氢视黄醇两种，维生素A醇通常是指维生素A1醇。维生素A2醇的生物效价为维生素A1醇的30-40%，其结构类似于维生素A1醇，只是在环己烯环的C-3、C-4位多一个双键。 (4) 植物中仅含有维生素A原，如β-胡萝卜素理论上在体内一分子可转化为两分子的维生素A，但实际上维生素A原的转化率及吸收率较低。β-胡萝卜素可被小肠的β-胡萝卜素15,15’加氧酶作用，得到两分子的视黄醇。 (5) 维生素A对紫外线不稳定，且易被空气氧化。+ 热或金属离子 → 促进氧化 → 初步产物为环氧化合物 → + 酸性条件 → 重排 → 呋喃型氧化物。但在无氧情况下可耐热至120℃。故应将维生素A贮存于铝制容器中，充氮气密封置阴凉干燥处保存，也可溶于维生素E的油中，或加入稳定剂。若长期贮存也可发生异构化，使活性下降。 (6) 维生素A有烯丙醇结构，对酸不稳定 → + Lewis酸或无水氯化氢乙醇液 → 脱水反应 → 脱水维生素A，活性大大下降。 (7) + 三氯化锑 → 深蓝色。 (8) 可发生强黄绿色荧光，可作为定量、定性分析的数据。 【体内代谢】维生素A醋酸酯在体内被酶催化水解生成维生素A，进而氧化成视黄醛，视黄醛可以互变异构成11Z型视黄醛，它是构成感觉细胞的感光物质，参与视觉的形成。视黄醛可进一步氧化为视黄酸。视黄酸不在体内储存，而是作为维生素A的代谢产物在肝中与葡萄糖醛酸结合或氧化成其它代谢物，随胆汁或尿液排出体外。 【合成路线】 【临床应用】维生素A具有促进生长、维持上皮组织的正常机能的作用，并参与视紫质的合成，增强视网膜的感光力。临床主要用于治疗因维生素A缺乏所引起的夜盲症、角膜软化、皮肤干裂、粗糙及粘膜抵抗感染能力低下等症，为骨骼生长、维持睾丸和卵巢的功能、胚胎的发育所必需。此外还具有抗氧化作用。但长期大剂量使用，可引起皮肤发痒、食欲不振、脱发、骨痛等病症。 第二节 水溶性维生素 1. 维生素C (Vitamin C) ★★★（理化） 【化学名】L(+)-苏糖型-2,3,4,5,6-五羟基-2-己烯酸-4-内酯(抗坏血酸) 本品是一个含有六个碳原子的酸性多羟基化合物，分子中含两个手性碳原子，有四个光学异构体。其中L-(+)抗坏血酸的活性最高，D-(-)异抗坏血酸的活性仅为本品的5%，工业上用其作食品抗氧剂。D-(-)抗坏血酸和L-(+)异抗坏血酸几乎无活性。 【理化性质】(1) 性状。 (2) 干燥固体较稳定，但 + 光及湿气→渐变黄色→应避光密闭保存。 (3) 在水溶液中可发生互变异构，主要以烯醇式存在，酮式量很少。两种酮式异构体中，2-氧代物较3-氧代物稳定，能分离出来，3-氧代物极不稳定，易变成烯醇式结构。 (4) 分子中含有连二烯醇结构，由于两个烯醇式羟基的存在，使本品的水溶液显酸性。但C-2上的羟基可与C-1的羰基形成分子内氢键，故酸性较C-3上的羟基弱。C-3上的羟基可与碳酸氢钠或稀氢氧化钠溶液反应，生成C-3烯醇钠盐。 (5) 在强碱如浓氢氧化钠溶液中，内酯环被水解，生成酮酸钠盐。 (6) 其碱性水溶液 + 亚硝基铁氰化钠 + 氢氧化钠 → 蓝色。 (7) 分子中存在特殊的烯醇结构 → 具有强的还原性。其水溶液 + 空气中的氧 → 氧化 → 去氢抗坏血酸。二者可以相互转化，故本品有氧化型和还原型两种形式，有同等的生物活性。 另外，硝酸银、氯化铁、碱性酒石酸铜、碘、碘酸盐及2,6-二氯靛酚也能氧化维生素C成为去氢抗坏血酸。去氢抗坏血酸在氢碘酸、硫化氢等还原剂的作用下，又可逆转为维生素C。金属离子可催化其氧化速度，催化作用顺序为Cu2+> Cr3+> Mn2+> Zn2+> Fe3+。 (8) 在酸性条件下可被碘氧化 → 可用碘量法测含量。用新沸放冷的蒸馏水溶解在醋酸的环境下，以淀粉为指示剂用碘液滴定终点为蓝色。此为维生素C的鉴别反应。 (9) 其水溶液 + 硝酸银试液 → 银的黑色沉淀； + 2,6-二氯靛酚试液少许，溶液由红色 → 无色。此也为维生素C的鉴别反应。 (10) 被氧化为去氢抗坏血酸后，分子中的共轭体系被破坏，更易水解。去氢抗坏血酸继续水解生成2,3-二铜古戊糖酸，并进一步氧化为苏阿糖酸和草酸而失活。 去氢抗坏血酸在无氧条件下就容易发生脱水和水解反应。在酸性介质中受质子催化反应速度比在碱性介质中快，进而脱羧生成呋喃甲醛，呋喃甲醛易于聚合而呈现黄色斑点。所以本品在生产贮存过程中会变色。空气、光线、热和金属离子都可加速反应的进行。本品应干法制粒，密闭避光贮存，配置注射液时应使用二氧化碳饱和注射用水，控制pH5.0(6.0，并加入EDTA和焦亚硫酸钠或半胱氨酸等作为稳定剂。为提高其稳定性可制成磷酸酯以利贮存和制剂。 【合成路线】 【体内代谢】在体内首先被氧化成2,3-二铜古洛糖酸，之后再被进一步的氧化、分解、代谢。 【临床应用】维生素C摄入不足可致坏血病。还在生物氧化和还原过程中起重要作用，参与氨基酸代谢、神经递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成。可降低毛细血管通透性，降低血脂，增加机体抗病力，并具有一定解毒功能和抗组胺作用。临床用于预防和治疗维生素C缺乏症，也用于尿的酸化、高铁血红蛋白症和许多其它疾病。也广泛用作制药和食品工业的抗氧剂和添加剂。 PAGE 9 _1234567921.bin _1234567937.bin _1234567945.bin _1234567953.bin _1234567961.bin _1234567965.bin _1234567967.bin _1234567969.bin _1234567970.bin _1234567968.bin _1234567966.bin _1234567963.bin _1234567964.bin 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