毒理学基础复习资料

《毒理学基础》复习资料 绪论 毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。 现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。 毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能） 评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能） 三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology) 机制毒理学(mechanistic toxicology) 管理毒理学(regulatory toxicology) 第二章 毒理学基本概念 毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。 中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。 毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。 毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。 毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。 损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。 非损害作用（non-adverse effect）：机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。 选择毒性（selective toxicity）：一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。 选择性毒性产生的原因： （1）物种和细胞学差异 （细菌、青霉素） （2）不同组织器官对化学物质亲和力的差异（百草枯、肺） （3）不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异（ 磺胺类药物的发明） （4）不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异（肝、肾再生能力强，脑、神经再生能力弱） 靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 特点：一种毒物可以有几个靶器官，不同的毒物可以作用于同一个或同几个靶器官。 在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。 生物学标志（biomarker）: 又称生物学标记或生物学标志物，是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，以及它们引起的生物学效应而采用的检测指标。 通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。 量反应（graded response），属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。 质反应（quantal response），属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。 剂量－效应关系（ dose-effect relationship ），现称剂量-量反应关系（graded dose-response relationship）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量-反应关系（dose-response relationship ），现称剂量-质反应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概念。化学物质的剂量越大，所致的量反应强度应该越大，或出现的质反应发生率应该越高。剂量-反应关系是受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。 实验研究（微观）：用实验为人类提供剂量－效应（反应）关系等资料，结合人群接触水平对化学物质进行安全性评价。 * 体内实验* 体外实验 毒理学研究方法的优缺点 研究方法 流行病学研究 受控的临床研究 毒理学体内试验 毒理学体外试验 优点 真实的暴露条件 在各化学物之间发生相互作用 测定在人群的作用 表示全部的人敏感性 规定的限定暴露条件 在人群中测定反应 对某组人群(如哮喘)的研究是有力的 能测定效应的强度 易于控制暴露条件 能测定多种效应 能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等) 能评价机制 影响因素少，易于控制 可进行某些深入的研究(如：机制，代谢) 人力物力花费较少 缺点 耗资、耗时多 (多为回顾性)，无健康保护 难以确定暴露，有混杂暴露问题 可检测的危险性增加必需达到2倍以上 测定指标较粗(发病率，死亡率) 耗资多 较低浓度和较短时间的暴露 限于较少量的人群(一般＜50) 限于暂时、微小、可逆的效应 一般不适于研究最敏感的人群 动物暴露与人暴露相关的不确定性 受控的饲养条件与人的实际情况不一致 暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露 不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据 难以观察慢性毒作用 半数致死剂量（median lethal dose，LD50）： 化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。 毒作用带（toxic effect zone）：是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。 第三章 外源毒物在体内的生物转运与生物转化 生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。 ADME过程吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代谢 (Metabolism)、 排泄(Excretion 生物转化（biotransformation）： 是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。 外源毒物对机体的毒性作用， 一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间 。 剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。 毒物动力学 (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。 外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。易化扩散、膜动转运）（主要出选择题） 被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程 简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止 滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用 。（eg:肾小球、毛细管） 特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。 主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程 。 易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散； 膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用； 胃肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一； 外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠； 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬 肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。 经呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸收迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身； 气溶胶毒物经肺吸收的影响因素 ：粒子大小、水溶性 气溶胶的直径﹥5 μm者多数沉积于鼻咽部； 2μm～5μm沉降于气管、支气管； 0.5～2 μm的粒子可吸入肺泡； 而﹤0.1 μm则由于其布朗运动而随呼气而呼出； 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收 在毒理学中, 有意义的颗粒直径为0.1~10 µm 蓄积作用（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的 现象称为蓄积。（CO、铅…） (1) 物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经） (2) 功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿） 排泄的主要途径：经肾脏随尿液排出；粪便排出； 经呼吸道随同呼出气体排出；其他途径。 经肾脏随尿液排泄： ：主要排泄机理 肾小球滤过 肾小球简单扩散 (脂水分配系数高的物质，肾小管重吸收) 肾小管主动转运 其中简单扩散和主动转运更为重要 肠肝循环(enterohepatic circulation) 是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。 毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长 生物转运的毒理学意义 1.吸收与毒性：进入体内毒物的量； 吸收途径；吸收部位；2.分布与毒性：器官组织中毒物的量； 毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官； 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件。3.排泄与毒性：肾脏排泄；肠肝循环 代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程 代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象 简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。 答：⑴毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。 ⑵意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用，可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。 11. 简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素。 答：⑴毒物经过生物转化可以： ①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄； ②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。 ⑵生物转化反应类型：I相反应和II相反应； ①I相反应的类型：氧化、还原和水解反应。 ②II相反应主要——结合反应。 ⑶影响生物转化因素： ①代谢酶的诱导和抑制；②代谢酶的种属差异和个体差异；③遗传与代谢酶的多态性；④代谢饱和状态；⑤其他。 影响毒物体内分布的主要因素： 1毒物分子本身的化学特性； 2毒物与血浆蛋白的结合力； 3毒物与组织的亲和力； 4毒物通过某些屏障的能力。 毒性机制(Mechanisms of Toxicity) 毒性机制涉及多个层次和步骤 ：毒物从接触部位进入血液循环→毒物从血液循环进入靶部位→增毒与解毒作用→毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应。 增毒（toxication)或代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。 亲电子剂（electrophiles)：是含有一个缺电子原子的分子；易与含电子的亲核物共享电子对而发生反应；亲电子剂的形成与多种化学物的增毒作用有关： 自由基（free radicals)：是指在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段; 自由基通过接受或失去一个电子，或由化合物的共价键发生均裂而形成。 特点：①化学性质十分活泼 ②反应性极高，半减期极短，作用半径短。 解毒（detoxication)：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程； 在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。 终毒物：是指与生物靶分子（如受体、酶、 DNA、微丝蛋白、脂质等）反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱并表现出毒物毒性的物质。 毒性作用的影响因素 化学物因素： 化学结构取代基的影响：取代基的影响、异构体和立体构型 、同系物的碳原子数和结构的影响、分子饱和度 化合物的联合作用（ joint action ）：两种或两种以上毒物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。 有五种类型：相加作用、独立作用、协同作用、加强作用、拮抗作用 毒作用影响因素的意义：对化学物的安全性评价、毒理学研究的 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 及其资料的评估都十分重要:一方面在评价化学物的毒性时,可设法加以控制以避免其干扰,使实验结果更准确,重现性更好.另一方面,人类接触化学物时,这些因素并不能完全控制,因此在以动物实验结果外推于人时,特别在制订预防措施时,都应予以注意 影响毒作用的主要四类因素： ⑴化学物因素： ①化学结构（取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；同系物的碳原子数和结构的影响）； ②理化性质（脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性）； ③不纯物和外源化学物的稳定性。 ⑵机体因素：①物种、品系及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响。目前认为引起物种、品系、个体差异以及选择毒性的比较重要的机体因素是：物种间遗传学差异；个体遗传学差异；机体的其它因素。 其中个体易感性差异的决定因素是遗传因素，表现为基因多态性。是指一个基因座位的最常见的等位基因频率不超过0.99，这个基因即具有多态性。它表明在群体中＞1％的部分存在各自不同的等位基因形式，它们的基因产物的结构和活性有所不同。 机体其他因素对毒性作用易感性的影响：健康状况、年龄、性别、营养条件、动物笼养的形式。 ⑶环境因素：①气象条件；②季节或昼夜节律 ⑷联合作用：①非交互作用；②交互作用 第六章 外源性化学物质的一般毒性作用 急性毒性（acute toxicity）:指机体（实验动物或人）一次接触或24小时内多次接触外源化合物后在短期（最长到14天）内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。 LD50试验的意义：1标准化药物毒作用强度，评价药物对集体毒性的大小，比较不同药物独行的大小；2计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离；3为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择体重参考；4通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息；5实验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副反应提供检测参考。 局限：急性毒性试验方法仅反映急性致死性程度。1评价新药或化学物时，LD50给予有效的信息较少，实用性有限。化学物单词大剂量急性中毒，动物多死于中枢神经系统及心血管功能障碍，并不能很好的显示出各自的毒作用特征；2LD50的波动性很大，影响因素很多，如性别年龄身体状况及环境条件，即使对于同一药品得出的结果差别也较大；3五重差异对LD50影响大；4经典急性毒性试验消耗的动物量大。 第二节 局部刺激试验：目的是了解外源化学物对皮肤、眼睛的局部刺激性和腐蚀性，包括眼刺激、皮肤原发性刺激试验和皮肤致敏试验。 蓄积作用(accumulation)：外源化学物连续反复地进入机体，且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量，化学物质可能在体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学物质的蓄积作用。 物质蓄积（material accumulation）：反复多次接触化学毒，可以用分析方法测出体内物质的原型或其代谢产物。 功能蓄积（functional accumulation）或损伤蓄积（ｄａｍａｇｅ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）：长期接触某些化学毒物后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。 短期重复剂量毒性作用：实验动物或人连续接触外源性化学物14－30天所产生的中毒效应。 亚慢性毒性作用：实验动物或人连续较长时间（相当生命周期的1/10）接触外源性化学物所产生的中毒效应。 慢性毒性作用:实验动物或人连续较长时间(接近生命周期)接触外源性化学物所产生的中毒效应。 重复染毒毒性试验、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的是：1观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制；2观察长期接触受试物毒性作用的可逆性；3研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最小剂量LOAEL，为制定人类接触的安全限量提供参考值；4确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。 慢性试验目的是：确定阈计量，确定最大无作用计量。 脏器系数 (称脏/体比值)：是指某个脏器的湿重与单位体重的比值，通常以100g体重计。如肝/体比：即(全肝湿重/体重)×100。 此指标的意义是实验动物在不同年龄期，其各脏器与体重之间重量比值有一定规律，若受试化学物使某个脏器受到损害，则此比值就会发生改变，可以增大或缩小。 急性毒性实验从受试物引起的机体死亡作为毒性终点指标，亚慢性、慢性试验从受试物造成生理、生化、代谢等过程异常改变作为毒性终点指标；遗传毒理学试验则从受试物导致的基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等作为毒性终点指标。 致突变作用 烷化剂(alkylating agent)是对DNA和蛋白质都有强烈烷化作用的物质。 烷化作用指烷化剂提供甲基或乙基等烷基与DNA共价结合的过程。 观察项目的选择： 1．观察的效应终点类型 i.基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源毒物的致突变性，是评价外源毒物致突变性唯一可靠的方法。还有许多试验所观察到的现象并不反映基因突变、染色体畸变和染色体分离异常，而仅反映致突变过程中发生的其他事件。因此，将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点(genetic endpoint)。 遗传学终点分为4类： DNA原始损伤(形成加合物，断裂，交联)；②基因突变； ③ 染色体畸变；④染色体组畸变。 通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。 常用的致突变试验 ：(一)细菌回复突变试验(Ames试验) 细菌回复突变试验是利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性。常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)和大肠杆菌(E. Coli)。 (二)微核试验: 微核(Micronucleus ，MN)的产生与染色体损伤有关 ⅰ微核是指位于生物细胞的细胞质中独立于主核，直径小于主核1／2O～1／3，完全与主核分开的圆形或椭圆形的微小核。 ⅱ 它可以是整条染色体，也可以是染色体断片，染色性与主核一致，其中部分微核具有DNA复制能力。微核是由于外界损害因素使染色体发生断裂，细胞进入下一次分裂时，染色体不能随有丝分裂进入子细胞，而导致染色体丢失或断裂，从而形成一个或数个小核。 微核试验(Micronucleus test，MNT)是观察受试物能否产生微核的试验。其主要可检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。 致突变试验的质量控制：设立阴性对照和阳性对照；盲法观察；资料的统计学分析；试验结果的重现性； 外源化学物致癌作用 化学致癌过程：引发阶段，促进阶段、恶性进展阶段。 引发阶段的主要特征 ：不可逆； 所引发的“干细胞”在形态学上无法识别； 需要通过细胞分裂“固定突变”； 剂量-反应关系良好，但很难测定的阈值，无可测定的最大反应； 存在自发启动的引发作用(内源性)； 对外源性化学物质和其他化学因素敏感； 引发剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量。 促长阶段的主要特征 可逆(基因表达、细胞水平)； 促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 ； 促长细胞群（promoted cell population) 的存在取决于促长剂的持续存在； 内源性促长剂可起“自发”促长作用； 剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测定的最大效应； 对饮食和激素等因素敏感； 以能否有效的扩大引发细胞群来确定促长剂的相对强度。 进展阶段的主要特征 不可逆； 核型不稳性性导致细胞基因组结构的形态学改变； 有可测定的和/或形态学可描述的细胞基因组的改变； 进展的早期阶段，已改变的细胞对环境因素敏感； 可见良性和/或恶性肿瘤； 促进展剂可使已促长的细胞进入该阶段； 可以发生自发的进展作用。 2、化学致癌作用机制两种学说： 体细胞突变致癌学说 （一）DNA加合物、蛋白质加合物、DPC：（二）DNA修复与致癌过程： （三）癌基因、原癌基因和抑癌基因： 非突变致癌学说：（四）基因表达调控异常与肿瘤的发生 3、（一）DNA加合物：许多致癌物是亲电剂与生物大分子（如 DNA）结合→形成加合物→造成 DNA损伤部分细胞恶性转化→肿瘤； DNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引起肿瘤的直接原因之一。 （二）DNA修复与化学致癌：正确修复：受损的DNA完全回复原有的结构与功能，不发生突变； 错误修复：经修复的DNA部分仍可能在结构和功能上存在缺陷，细胞虽 能生存，但出现突变。 （三）癌基因、原癌基因及抑癌基因： （四）基因调控异常：表观遗传学调控失调；细胞异常增生；免疫抑制；内分泌激素失衡；过氧化酶体增殖剂激活受体 5、IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例 报告 软件系统测试报告下载sgs报告如何下载关于路面塌陷情况报告535n,sgs报告怎么下载竣工报告下载 )和对实验动物致癌性资料分为四级（2002）：1级，对人类是致癌物；2级，对人类是很可能或可能致癌物；3级，对人的致癌性尚不能确定的物质。(497种)；4级，对人类可能是非致癌物。(1种) 4、 发育毒性与致畸作用 1、畸形(malformation):指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷（异常）。 2、畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。 3、致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogenic effect)：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。（致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现） 4、致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。 5、胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎 6、发育毒性(developmental toxicity)指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为: 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。 功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。 胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化学物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。 7、着床前期发育毒性 从受精算起，到完成着床之前（人类为11-12天，啮齿类动物为前6天） 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡，即着床前丢失 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如甲基亚硝脲致小鼠神经管畸形和腭裂 8、（一）母体因素对发育毒性的影响 母体毒性(maternal toxicity)是指外源毒物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用 具体表现： （二）母体毒性与发育毒性的关系 母体毒性作用与致畸作用关系 具有发育毒性，但无母体毒性出现。(如：沙利度胺，最危险) 出现发育毒性的同时也表现母体毒性。（不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正常生理稳态。） 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见致畸作用。 反应停的代谢活化产物引起胚胎细胞的粘联受体下调，阻碍发育过程中细胞与细胞、细胞与基质之间的相互作用，干扰了细胞之间的通讯从而导致肢芽结构异常 外源化学物发育毒性的评价 结果评定 活产幼仔平均畸形出现数:即根据出现的畸形总数，计算每个活产幼仔出现的畸形平均数。 畸形出现率:即作为畸胎的幼仔在活产幼仔总数中所占的百分率。 母体畸胎出现率:即出现畸形胎仔的母体在妊娠母体总数中所占的百分率。 致畸作用机理 ：Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制，包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不平衡和酶抑制作用 近年来在分子水平的研究有很大的进展。胚胎有代偿机制弥补外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修复之间的平衡。 第十一章 　管理毒理学 管理毒理学（regulatory toxicology）:是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，以期达到保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。 安全性（safety）：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。 安全性评价（safety evaluation）：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。 二、毒理学安全性评价程序的基本内容 不同阶段的毒理学试验项目 第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验 主要是测定LD50或LC50,对受试物的急性毒性进行分级,为其他试验的剂量设计提供参数,根据毒作用的性质、特点推测靶器官。 第二阶段----重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验 本阶段的试验目的是了解受试物与机体多次接触后可能造成的潜在危害,并研究受试物是否具有遗传毒性和发育毒性。遗传毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，需要几个试验成组使用，以便观察不同的遗传学终点，提高预测遗传危害和致癌危害的可靠性。 第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖毒性试验、毒动学试验 一般包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官,初步估计 LOAEL和NOAEL,预测对人体健康的危害性,并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。 第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验 目的是检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用,确定靶器官,探讨中毒机制,获得NOAEL和LOAEL,判断受试物能否使用,为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。 三、 危险度评价 (risk assessment) 危险度(risk)：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。 危险度评价： 外源化学物危险度评价是以定量的概念， 在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。 危险度评定是对各种环境有害因素进行 管理的重要依据，具有客观性、能定量及有预测性的特点。 危险度评定的内容包括四个部分 ➢明确外源化学物对机体损害作用的存在与否（危害认定） ➢定量评定接触剂量与损害程度关系 （剂量－反应关系评定） ➢确定人类实际接触量和接触情况（接触评定） ➢在此接触情况下对人群危险度的估计（危险度特征分析） 第十四章 生殖毒理学 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 生殖毒性的评价 观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考 第十五章，神经与行为毒理学 （二）干扰神经递质的储存和/或释放 利血平：干扰储存→递质耗竭 麻黄碱：促进儿茶酚胺类递质释放 肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱，引起迟缓性瘫痪。 破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质，导致肌肉强直。 毒物可与受体分子发生相互作用，产生不同的生物学效应： （1）毒物分子可模拟内源性配体，激活相应的受体，引起激动剂样的作用； （2）毒物分子可能结合于受体，但并不引起激活效应，而是阻断内源性配体的作用(拮抗作用)； （3）毒物可能对受体产生变构效应。结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 15