阿司匹林抵抗的产生机制与防治策略

基金项目 ：教育部新世纪优秀人才基金项目资助项目 ；国家自然科学基金资助项目（No ．３０４７２２１１） ；教育部博士点基金资助 项目（No ．２００４００６３００９） Correspondence ： Junping ZH ANG ； Tel ： ０２２２７４７７８７４ ； Email ： tjzhtcm ＠ １６３ ．com 阿司匹林抵抗的产生机制与防治策略 张仁岗１ ， ２ ，张军平１ １ ．天津中医药大学第一附属医院心内科 ，天津 ３００１９３ ２ ．安徽中医学院中医临床基础教研室 ，安徽 合肥 ２３００３８ 摘要 ：阿司匹林属于非甾体类抗炎药 ，尽管被广泛应用于临床已有百余年 ，但有关其作用机制及临床应用的 研究一直在进行 。 阿司匹林由最初的被用于解热 、镇痛 、抗炎等逐渐转变到用于抗血栓 ，尤其在心血管事件 的二级预防中应用最广 ，减少了大约 ２５ ％ 的心血管事件的发生 。 临床上有 ５ ％ ～ ６０ ％ 的患者虽常规服用阿 司匹林 ，却不能有效地抑制血小板的活性 ，这种现象被称为阿司匹林抵抗 。 导致这种现象的确切原因还不明 确 ，可能与药物间的相互作用 、剂量不足等有关 。 但到目前为止 ，仍无法用同一机制解释所有的阿司匹林抵 抗 ，并且 ，很多研究所得出的结果是矛盾的 。 因此 ，认为在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群体 特征性 ，也正因如此导致了阿司匹林抵抗的复杂性 。 期望用同一机制解释所有的阿司匹林抵抗现象是不可 行的 ，应当针对不同群体做更多的研究工作 。 按照传统中医理论 ，结合心血管疾病多病程较长 ，且在存在阿 司匹林抵抗的人群中多反复发作等特点 ，应将其归属于络病的范畴 。 联合应用具有扶正化浊 ，活血解毒通络 功效的中药 ，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势 ，也许可以解决具有不同群体特征性的阿司匹林抵抗 的问 题 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 ，从而更有效地预防心血管疾病的发生 。 关键词 ：阿司匹林 ；疾病特征 ；心血管疾病 ；抗血栓形成药 中图分类号 ：R９７２ ；文献标识码 ： A ；文章编号 ：１６７２１９７７（２００７）０３０２５９０４ Pathogenesis and prevention tactics of aspirin resistance Rengang ZHANG１ ， ２ ，Junping ZHANG１ １ ． Cardiovascular Depar tment ，First Af filiated H ospital ， T ianjin U niversit y o f T raditional Chinese Medicine ， Tianjin ３００１９３ ，China ２ ． Departmen t of Clinical Basic T raditional Chinese Medicine ， Anhui College of T raditional Chinese Medicine ， Hefei ， AnhuiProvince ２３００３８ ，China Abstract ： Aspirin （acetylsalicylic acid） is a nonsteroidal antiinflammatory drug ．Despite i ts wide uses for more than １００ years ，knowledge about mechanism of action and therapeutic issues of aspirin are still under discussion ．The use of aspirin has been changed from an analgesic ， antipyretic and antiinflammatory agent to an antithrombotic agent ，especially in secondary prevention of cardiovascular events ．Aspirin has reduced the risk of cardiovascular events by ２５ ％ ．However ， the phenomenon of ＂aspirin resistance＂ has been de scribed that in ５ ％ ６０ ％ of patients aspirin may not achieve adequate efficacy of suppressing platelet activi ty ．The convinced causes of this phenomenon are still unknown ． It is probably due to drugs interaction ， inade quate dosage and so on ．By far the existing studies of aspirin are insufficient to explain all phenomena of aspi rin resistance ．And the resul ts are not always uniform about the same research ．Therefore ， the characterist ics in different population with aspirin resistance may account for the complexi ty ． It is unrealistic to elucidate all aspirin resistance by only one pathway ．More studies are required to investigate the mechanisms in different population respectively ．According to the theory of traditional Chinese medicine and the trait of cadiovascular disease ，which often relapses and has a long history ， aspirin resistance should be considered as collaterals disease ． It can be treated with aspirin and traditional Chinese drugs which have the power to strengthen body resistance ， reduce phlegm ， remove blood stasis and toxic materials from meridians ． The problem of aspirin resistance might be solved by this way ，because the traditional Chinese medicine has the superiority of selec ting appropriate therapeutic methods based on syndrome differentiation for different population and regulating the whole body＇s function ．Subsequently ，cadiovascular disease might be effectively prevented ． ·９５２·中西医结合学报 ２００７ 年 ５ 月第 ５ 卷第 ３ 期 　 Journ al o f C hinese In t egra tiv e M edicine ， M ay ２００７ ； Vo l ．５ ， No ．３ Keywords ：aspirin ；disease attributes ；cardiovascular disease ；antithrombot ic agents Zhang RG ， Zhang JP ． J Chin Inte gr Med ／ Zhong X i Y i J ie H e X ue Bao ．２００７ ； ５（３） ： ２５９２６２ ．Received October ３１ ， ２００６ ； published online May １５ ，２００７ ． Free full text （PDF） is available at ww w ．jcimjournal ．com 　 　 阿司匹林抵抗（aspirin resistance ， AR）是指阿 司匹林不能预防血栓形成事件的发生 ，或不能有效 抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象［ １ ］ 。 目 前 ，用来评价阿司匹林及其他抗血小板药物的实验 技术虽然较多 ，但尚未形成规范 ，达成共识的检测方 法和技术更少 。 据统计 ，５ ％ ～ ６０ ％ 的病人会产生阿 司匹林抵抗 ，从而导致重大血管事件发生的危险性 相应增高［ １ ］ 。 1 　 AR产生的可能机制 AR 可能与血小板激活的替代途径 、阿司匹林 对血栓素的生物合成不敏感 、药物间的相互作用以 及阿司匹林剂量过低等因素相关 。 到目前为止 ，很 难用某一种机制解释清楚所有的 AR现象 ，但不可 否认的是 AR 存在一定的群体特征 ，也就是在不同 的人群当中 ，不同的原因可能导致相同的特征结果 。 １ ．１ 　 与环氧化酶的关系 　 环氧化酶（cyclo oxygen ase ，COX）存在两种异构体 ，即环氧化酶 １（COX１） 和环氧化酶 ２（COX２） 。 COX是花生四烯酸生成血 栓素 A２ （ t hromboxane A２ ， T XA２ ）和前列腺素 H ２ （prostaglandin H ２ ， PGH２ ）等前列腺素合成过程中 的关键限速酶 。 阿司匹林的抗血小板效应 ，主要是 通过使 COX１ 失活而达到抑制血栓素 A２ 合成的目 的 。 对于 AR 的研究 ，许多学者将眼光投向 COX ２［ ２ ～ ４ ］ 。 COX２ 主要存在于血管内皮细胞 、平滑肌细 胞以及血小板中 。 COX２ 为诱导酶 ，可被细胞因子 诱导激活 ，在多种病理情况下作用增强 ，是 PGH２ 生 成的另一条途径 。 即使接受阿司匹林治疗 ，COX２ 产生的 PGH２ 亦可恢复血小板生成 TXA２ 的能力 ， 并促进 TXA２ 合成 ，从而诱导血小板聚集 。 不同患 者的血小板 COX２ 表 关于同志近三年现实表现材料材料类招标技术评分表图表与交易pdf视力表打印pdf用图表说话 pdf 达程度不同 ，而且 COX２ 也 存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞 ，如单核细 胞和巨噬细胞 。 当有炎症刺激时 ，COX２ 在有核细 胞中的表达可增强 １０ 到 ２０ 倍 。 阿司匹林对 COX ２ 的抑制作用比 COX１ 低 １７０ 倍 ，因此 ，阿司匹林 需抑制 ９０ ％ 以上的 T XA２生成才能发挥其抗血栓作 用 ，这可能是血小板中存在较高浓度 COX２ 的患者 发生 AR 的一个机制 。 对于此类患者群 ，祛除导致 COX２ 表达增强的诱因是较为理想的治疗措施 ，单 纯增加阿司匹林的剂量是不可行的 。 理论上讲 ，可 加用选择性 COX２ 抑制剂 ，如塞来考昔 、罗非考昔 等 ，但由于两药合用的不良反应加大 ，且选择性 COX２ 抑制剂对心脑血管疾病的影响一直存在争 议［ ５ ，６ ］ ，故对选择性 COX２ 抑制剂还需谨慎使用 。 鉴于此种情况 ，可以选用一些能有效抑制血小板活 性的中药及其有效单体与阿司匹林同用 ，以达到增 效的目的 ，或作为阿司匹林的替代药 ，用于心脑血管 疾病的二级预防 。 已有研究证实生姜中的提取 物 ——— 非洲豆蔻醇 ，有很好地抑制血小板聚集的功 效 ，可考虑作为阿司匹林的替代药［ ７］ ，但这方面还需 要做更多的研究和探索 。 １ ．２ 　 药物间的相互作用 　 在心血管事件的二级预 防中 ，除服用阿司匹林外 ，病人常需同时服用降脂 药 、降糖药以及其他非甾体类抗炎药等 ，而这些药物 与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用 。 对于诸 如非甾体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小 板活性构成拮抗作用 ，研究发现布洛芬可以竞争性 地阻滞 COX１ ，从而导致 AR 的发生［ ８ ］ 。 但是新近 研究又否认了这一指控［ ９ ］ ，在健康受试者中 ，服用阿 司匹林 ８１ mg／次 ，１ 次／d ，连续 ８ d ，然后 ，随机分为 两组 ，一组加服布洛芬 ４００ mg／次 ，３ 次／d ，连续 １０ d ，另一组加服安慰剂 ，结果表明 ，布洛芬治疗组 在对血栓素 B２的抑制作用方面与安慰剂组相比 ，差 异无统计学意义 。 因此必须认真去思考如下问题 ： （１）在心血管事件的二级预防中 ，单用阿司匹林是不 现实的 ，多种药物共用是客观存在的 ；（２）相同的研 究出现不同的结果 ，除了进一步考察研究 方法 快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载 和手 段之外 ，群体之间的差异性 、特征性是不可忽视的根 本问题 。 １ ．３ 　 与剂量的关系 　 阿司匹林防治心血管疾病的 有效剂量存在明显的个体差异［１ ０ ，１ １］ ，现在尚无充分 证据说明阿司匹林抗血栓效应具有剂量相关性 。 在 对心梗 、中风等疾病的二级预防中 ，长期服用阿司匹 林的推荐剂量为 ７５ ～ １６０ mg／d ，对于急性事件 ，至 少需要 １６０ mg 的阿司匹林才能抑制血小板的功 能［ １ ２ ］ 。 由于个体差异的存在 ，目前所有的研究尚未 形成一个最佳剂量 。 对于那些对阿司匹林敏感的群 体 ，只需小剂量（５０ ～ ７５ mg／d）就可以达到防治目 的 ，对于不甚敏感的人群 ，即使加大剂量 ，效果也往 往很不理想 。 况且由于其胃肠道的副作用 ，单纯靠 增加剂量是不可行的 。 另有研究发现 ，与普通的阿 司匹林片相比 ，相同剂量的阿司匹林肠溶片生物利 ·０６２· 中西医结合学报 ２００７ 年 ５ 月第 ５ 卷第 ３ 期 　 Journ al o f C hin ese In te grat ive Medicine ， Ma y ２００７ ； Vol ．５ ， No ．３ 用度较低 ，这也可能是导致个体之间有效剂量不一 致的原因之一［ １３ ］ 。 此外 ，血小板的激活途径也是多 样的 ，阿司匹林的阻断不能涵盖所有的途径 。 如有 研究发现 AR 患者的血小板对腺苷二磷酸（adeno sine diphosphate ， ADP）极为敏感 ，并可被其激活 ， 这可能是对 AR的另一种解释［ １ ４ ］ 。 １ ．４ 　 其他因素 　 除上述导致 AR的因素之外 ，还存 在着许多其他因素 。 如在疾病过程中 ，机体对药物 反应性的影响 ，包括年龄 、遗传等因素 。 在稳定的冠 心病人群中 ，２２ ％ 的患者在休息状态时对阿司匹林 敏感 ，而运动试验后立即变为 AR［ １５ ］ 。 复发中风与 只发生过单次中风的患者相比 ，其由 ADP 诱导的 聚集反应明显增强［ １６ ］ 。 心血管手术期间 ，阿司匹林 的抗血小板效应明显降低［１ ７ ］ 。 吸烟患者中 ，AR 的 发生率明显增高［ １８ ］ 。 血小板膜上糖蛋白的多态性 与血小板对阿司匹林的敏感性有一定的相关性 ，其 中血小板纯合 P１（A１）等位基因与其关系最为密 切［ １ ９］ 。 在发生 AR 和对阿司匹林不甚敏感的人群 中 ，年龄有增加的趋势［ ２ ０］ 。 有外周血管病或糖尿病 的患者血液循环中的 ５羟色胺水平增高 ，可以诱导 血小板形状的改变 （platelet shape change ， PSC） ， 而 PSC是血小板激活的早期表现 ，发生于血小板聚 集之前［ ２ １ ］ 。 这些因素所导致的 AR ，可能都有其群 体特征性的存在 。 2 　 如何正确看待 AR 阿司匹林作为一种抗血小板药物 ，被长期用于 心血管等疾病的防治 ，拥有大量循证医学的证据 ，且 价格低廉 ，小剂量服用副作用较小 ，特别适合长期服 用 。 但是 ，随着阿司匹林抵抗的出现 ，我们必须认识 并注意以下几个问题 ：（１）血栓形成途径复杂 ，单靠 阿司匹林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑 血管疾病 ，本身就是不现实的 。 而且 ，由上文的 分析 定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析 已知阿司匹林的药效还受到剂量的个体差异 、药物 间的相互作用以及吸烟等诸多因素的影响 ，所以不 可避免地导致临床上 AR 的存在 ；（２）已经服用阿司 匹林预防心脑血管疾病的人群 ，不可过分依赖阿司 匹林的抗血小板作用 ，在服药的同时 ，应定期检测血 小板功能 ，密切观察临床症状 ，警惕 AR的存在 。 3 　 AR的防治策略 对于已出现 AR 的人群 ，可考虑联合其他抗小 板药物或以其他药物替代 。 但其他抗血小板聚集药 物 ，也存在着类似 AR 的同样现象 ，如氯吡格雷抵 抗 。 另一方面 ，两种抗血小板药物联合应用 ，会使严 重出血的危险性增高 ，且氯吡格雷等药的价格较高 ， 不适合长期服用 ，因此 ，联合应用其他抗血小板药物 或替代用药也不是一种理想的方法 。 在此种情况下 ，我们可以在祖国传统医学中寻 求解决的方法 。 由于阿司匹林抵抗的存在 ，使心血 管疾病不能有效地预防和控制而反复发作 ，且多病 程较长 。 久病入络 ，属于中医学络病的范畴 ，总属本 虚标实 ，正虚阻络为基本病机 。 正虚多为脾肾亏虚 ， 脾肾不足 ，运化失健 ，痰浊内生 ，血行滞涩 ，化而为 瘀 ，浊瘀郁久还可化毒 ，最终痰瘀浊毒阻于络脉而致 诸多疾病的发生 。 鉴于此病机特点 ，针对存在阿司 匹林抵抗的人群 ，可以考虑结合具有扶正化浊 ，祛瘀 解毒通络功效的中药进行治疗 ，发挥中医中药辨证 论治和整体调节的优势 ，对除血栓外的其他高危因 素 ，如高血压 、高血脂等 ，也可起到一定的综合控制 作用 。 这样也许可以更大程度地解决 AR 问题 ，从 而更有效地预防心血管疾病的发生 。 4 　 展 　 望 对于 AR ，还存在很多未知因素 ，其复杂性和群 体特征性是并存的 ，需进一步深入研究 。 在研究 AR 及临床防治 AR 时 ，应在考虑其复杂性的基础 上 ，兼顾群体差别性 ，区别地辨证地对待这种现象 ， 针对不同的群体制定不同的研究方案 ，为不同的个 体制定更有效的治疗策略 ，使个体化治疗得到更高 层次的体现 。 比如 ，我们可根据挟杂危险因素的不 同来划分不同的群体 ，通过研究这些不同群体中 AR 产生的机理 ，相应地揭示其可能的群体特征 。 目前 ，关于 AR 的研究还不够全面 ，不够系统 ，也存 在很多争议 ，结合中医中药 ，针对不同的群体进行 AR 的产生机理及防治方面的研究是一条值得探索 之路 。 REFERENCES １ Sztr iha LK ， Sas K ， Vecsei L ． Aspirin resistance in st roke ：２００４ ． J Neurol Sci ．２００５ ；（２２９２３０） ：１６３１６９ ． ２ Weber ZZ ， Zimmermann KC ， MeyerKirchrath J ， et al ． Cycloo xy genase２ in human platelets as a possible fact or in aspirin resistance ．Lancet ． １９９９ ； ３５３ ： ９００ ． ３ Weber AA ， Przy tulski B ， Schumache r M ， et al ． Flow cytometry analysis of platelet cyclooxygenase２ expression ： induction of platelet cyclooxygenase２ in patients under going coronary ar tery bypass grafting ．Br J Haematol ． ２００２ ；１１７（２） ：４２４４２６ ． ４ 　 Rocca B ， Secchie ro P ， Ciabat toni G ， et a l ．Cyclooxy ge nase２ expression is induced during human meg akaryo poiesis and characte rizes newly fo rmed platelets ． P roc Natl Acad Sci USA ．２００２ ；９９ ： ７６３４７６３９ ． ·１６２·中西医结合学报 ２００７ 年 ５ 月第 ５ 卷第 ３ 期 　 Journ al o f C hinese In t egra tiv e M edicine ， M ay ２００７ ； 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