null单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤目录目录单克隆抗体多发性骨髓瘤治疗展望4123单克隆抗体单克隆抗体 单克隆抗体是将抗体产生细胞与具有无限增殖能力的骨髓瘤细胞相融合，通过有限稀释法及克隆化使杂交瘤细胞成为纯一的单克隆细胞系而产生的与单一抗原决定簇结合的抗体。[ Image information in product ]
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You may not extract the image for any other use. 制备单克隆抗体的过程制备单克隆抗体的过程免疫脾细胞的制备基本过程骨髓瘤细胞的培养与筛选 细胞融合 阳性克隆的筛选 获得单一细胞系的群体 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤 （Multiple myeloma，MM)，又称恶性浆细胞瘤。
MM为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。多发于中老年，占血液肿瘤的第二位。但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。
null.MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。 病因诊断症状治疗病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 诊断诊断
由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变，诊断主要依据以下三方面实验室检查
出现一定比例的异常浆细胞（骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞）或组织活检证实为骨髓瘤细胞； 血清中出现大量单克隆免疫球蛋白 或尿单克隆免疫球蛋白轻链 无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松
随着多发性骨髓瘤治疗新药包括沙利度胺、硼替佐米、雷利度胺等的出现及自体干细胞移植和清髓、减量异体干细胞移植的临床应用，多发性骨髓瘤治疗缓解率较前大为提高，生存时间明显延 长；但复发、难治仍是临床面临的巨大难题，故迄今为止仍被认为是不可治愈的疾病。null
寻找新的治疗手段或联合治疗
方案
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或者免疫治疗毒副反应 轻，适应人群广的药物仍然具有紧迫性。
就部分单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤的临床前期及临床试验研究进展进行简单介绍。null
2.针对骨髓瘤细胞发病机制的单克隆抗体1. 针对骨髓瘤细胞表面标志的单克隆抗体针对骨髓瘤细胞表面标志针对骨髓瘤细胞表面标志 CD138 ，特异地表达于浆细胞，参与细胞增殖、细胞粘附等多种功能，并与瘤细胞的归巢及转移等过程有关。
目前认为几乎所有的MM患者均表达CD138
，且不会在骨髓造血前体细胞和淋巴细胞上表达，因此被认为是骨髓瘤细胞最特异的表面标志。是抗骨髓瘤靶向治疗的理想的作用位点。null 应用CD138 的单克隆抗体连接美登素木生物碱产生了三种新的免疫毒素单抗nBT062-SMCC-DM1，nBT062-SPDB-DM4和nBT062-SPP-DM1，研究发现其可以在体外及小鼠模型中靶向性抑制骨髓瘤细胞生长，使瘤细胞周期阻滞于G2-M 期，也可以激活caspase3、caspase8、caspase9诱导瘤细胞凋亡，阻止瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附，这些瘤细胞包括对地塞米松、阿霉素及马法仑耐药的瘤细胞株，但对于健康志愿者的单个核细胞却没有细胞毒作用。疗效疗效 在2009 年美国血液年会（ ASH ）上公布了BT062 单药治疗复发、难治骨髓瘤患者的1期临床试验结果，共25例患者接受10~200mg/m2不等的BT062单药治疗，每3周重复1次，截止发表时共接受1~7 次治疗不等，在17 例可评价的病例中7例保持病情稳定，有2例患者部分缓解，总治疗有效率53% ，不良反应包括 胃肠道出血，干眼症及粘膜炎等。null
当然，除了上述的CD138外，浆细胞表面还存在一种糖蛋白CS1 ，也即是 CD2 亚群1（CD319 ），也可以作为表面标记。null
科学家证实采用人源化的抗 CS1单抗HuLuc63可以阻止瘤细胞与骨髓基质细胞的粘附，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC ）诱导敏感和耐药的瘤细胞溶解
针对骨髓瘤细胞发病机制针对骨髓瘤细胞发病机制 白细胞介素6（IL-6 ）
IL-6的过度产生与MM的关系最为密切。已证实部分MM细胞可自分泌IL-6且表达IL-6的MM细胞恶性程度更高，增殖更快，并产生耐药性。机制机制
IL-6 主要与IL-6R 结合，通过IL-6R的糖蛋白130（gp130 ）产生下游信号，具体两条信号途径调节瘤细胞的功能状态，即依赖Ras 的MAPK 通路和不依赖Ras的STATs通路。针对骨髓瘤细胞发病机制针对骨髓瘤细胞发病机制人源化IL-6的单克隆抗体1399人源化IL-6的单克隆
抗体CNT0328联合鼠源性IL-6的单克隆抗体B-E8人源化IL-6单克隆抗体1399人源化IL-6单克隆抗体1399 研究人源化IL-6单克隆抗体1399在体外对IL-6依赖的骨髓瘤细胞株的作用时，发现其可以抑制瘤细胞增殖。作用机理可能是阻断Rsa/MAP/erk信号传导；
同时还发现IL-6的单克隆抗体员1399可增加硼替佐咪及地塞米松对骨髓瘤细胞的细胞毒作用，显示了良好的临床应用前景。人源化IL-6单克隆抗体CNT0328人源化IL-6单克隆抗体CNT0328 人源化IL-6单克隆抗体CNT0328可以抑制IL-6依赖或不依赖的骨髓瘤细胞株的生长，对地塞米松诱导的骨髓瘤细胞凋亡有明显的增强作用，CNT0328联合地塞米松对于来自患者的CD138+细胞有协同细胞毒作用，甚至包括复发、耐药患者的瘤细胞。联合鼠源性IL-6的单克隆抗体B-E8联合鼠源性IL-6的单克隆抗体B-E8
来自于法国的一项临床研究：27 例骨髓瘤患者接受自体干细胞移植联合鼠源性IL-6的单克隆抗体B-E8治疗，结果显示患者血清中IL-6及C-反应蛋白（CRP ）明显降低，同时该方案不影响造血恢复，并减少移植相关的粘膜炎及发热机率，可以避免大剂量化疗后残存瘤细胞的修复。展望展望 目前免疫治疗骨髓瘤方兴未艾，部分单克隆抗体已在临床前期及Ⅰ、Ⅱ临床试验中显示出明确的抗瘤效应，但进一步寻找瘤细胞特异的靶标非常重要。
单克隆抗体阻断信号传导时对体内其他器官的影响尚需进一步研究，同时单克隆抗体应用后体内产生的二抗使原单抗失效也是面临的问题，或许与其他治疗方 式联合是临床选择的重要手段，比如新药硼替佐 咪、雷利度胺或干细胞移植等，随着研究的深入，必将产生更令人振奋的结果。Thank You!Thank You!
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