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病理学之八高级病理生理学原癌基因与疾病(oncogeneanddisease)近年来,原癌基因的研究是细胞生物学、分子生物学和肿瘤学的热点。最初,有关原癌基因的研究是从探索肿瘤的发生开始的,现已扩大到探索正常细胞的生长与分化、细胞信号转导、细胞周期调控以及其他多种疾病发生的关系。第一节原癌基因概述一、原癌基因的发现1提出癌基因的存在1969年,Vogt和丰岛久真男提出鸡的Rous肉瘤病毒(Roussarcomavirus)的基因组中存在一段与肿瘤发生有关的基因,称为致癌基因或癌基因(oncogene,One)2最早分离的癌基...

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高级病理生理学原癌基因与疾病(oncogeneanddisease)近年来,原癌基因的研究是细胞生物学、分子生物学和肿瘤学的热点。最初,有关原癌基因的研究是从探索肿瘤的发生开始的,现已扩大到探索正常细胞的生长与分化、细胞信号转导、细胞周期调控以及其他多种疾病发生的关系。第一节原癌基因概述一、原癌基因的发现1提出癌基因的存在1969年,Vogt和丰岛久真男提出鸡的Rous肉瘤病毒(Roussarcomavirus)的基因组中存在一段与肿瘤发生有关的基因,称为致癌基因或癌基因(oncogene,One)2最早分离的癌基因一sre1976年,Stehelin(BishopandVarmous实验室),逆转录酶法用Rous肉瘤病毒为原 材料 关于××同志的政审材料调查表环保先进个人材料国家普通话测试材料农民专业合作社注销四查四问剖析材料 ,用逆转录酶法制出对应的DNA用不致癌病毒的RNA来结合,剩下一段DNA只能是癌基因3正常细胞中也有癌基因把sre基因作为探针(probe),用southen法,发现从最低级到最高级动物的正常细胞中都有sre4病毒和细胞中谁先有癌基因?高级生物细胞中sre基因有一种“中间结构”的结构,病毒、细菌等低级生物中没有这种结构sre基因原本是细胞中的基因,是病毒盗取、俘获了细胞中的sre基因命名:a.病毒中One(viraloncogene,v-onc),己发现40多种,常以其产生的肿瘤名称或来源病毒名称,用v-加3个英文缩写字母,女Uv-src、v-ras(ratsarcomavirus)b.细胞中One(cellularoncogene,c-onc),己发现60多种,常在c后加同源的v-onc名称5人的癌基因分离“人癌基因大围猎”:相近时间、同一来源细胞、同一one、均Nature发表6癌基因的命名有问 快递公司问题件快递公司问题件货款处理关于圆的周长面积重点题型关于解方程组的题及答案关于南海问题 一应更名为原癌基因正常细胞中存在的所谓癌基因其实只是真正意义癌基因的原形,应更名为原癌基因或前癌基因(proto-oncogene)原癌基因从最简单的生物到人的正常细胞中都同样存在,说明它与生命最基本的活动有密切的关系,是生物体内极其重要的基因,是细胞内长期存在的保守序列,故也称管家基因(housekeeergenes)染色体定位:首数字:染色体号;Q:长臂;P:短臂;其后,第一个数字:染色体区;第二个数字:染色体带。如c-abl:9q34,位于第9号染色体长臂、第3区、第4带二、原癌基因的分类㈠sis族:编码生长因子,包括sis;int-2等㈡erbB族:编码生长因子受体,包括erbB-1:erbB-2;fms:kit;ros:mas等㈢sre族:编码酪氨酸蛋白激酶(TyrPK),包括sre;abl;yes:fes;fgr;lyn等㈣ras族:编码小蛋白,包括H-ras;Kras;N~ras;等㈤raf族:编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Ser/ThrPK),包括raf;mos;crk;pim-l等(A)myc族:编码转录因子结合蛋白,包括myc;fos;jun等三、原癌基因的生理功能1参与细胞的生长调节2参与细胞的信号转导3参与细胞的分化调节4参与细胞其他基因的转录四、原癌基因的激活机制stimulationprotoone—*oneexpression—►proteinofonecarcinomadiseases基因点突变(genepointmutation)基因编码顺序内某一个或几个核莒酸发生变化,其表达的氨基酸也随之发生变化。正常膀胱上皮细胞的H-ras序列与人膀胱癌细胞的H-ras序列,所差界的是其第一外显子的第12位密码子内有1个碱基不同;正常膀胱上皮细胞内H-ras的第12位密码子为GGC,而在膀胱癌细胞变为GTC,即甘氨酸变为绷氨酸。在肺癌细胞株中,第12位密码中GGT被TGT替代,其编码产物由原来的甘氨酸变为半胱氨酸;第31位密码子中GAA被GGA替代,其编码产物由原来的谷氨酸变为甘氨酸。肠癌细胞株的第12位密码子中,GGT被GTT所替代,其编码产物由原来的甘氨酸变为颂氨酸。神经母细胞瘤细胞株的第61位密码子CAA被AAA所替代,其编码产物由原来的谷氨酰胺变为赖氨酸。基因易位(genetranslocation)原癌基因的位置从原所在的染色体移位至另一染色体,可因其所处微环境的改变而被激活。人的淋巴瘤细胞中位于第8号染色体上c-myc移位到14号染色体上的免疫球蛋白(lg)重链基因调节区附近而被激活。人早幼粒细胞白血病常有c-fes基因从15号染色体易位至17号染色体。慢性粒细胞白血病细胞的c-abl从9号染色体易位至22号染色体上,形成一个嵌合基因即bcr-abl融合基因,其转录的mRNA为原来在9号染色体上的8倍,导致细胞恶变。基因扩增(geneamplification)正常情况下,细胞每经历一个周期,DNA复制一次,但在某些情况下DNA可复制数十次其至上百次,而构成基因扩增现象。人的急性早幼粒白血病、乳腺癌、结肠癌、胃癌、小细胞肺癌中均可见到c-myc扩增。急性粒细胞白血有c-myb扩增。皮肤鳞癌有H-ras.胰腺癌有K-ras扩增、胃癌有N-ras扩增等。食管癌有c-erbB扩增。扌fFi入诱变(insertionalmutagenesis)基因组的长末端重复序列(LTR)含有启动子和增强子,当其插入或整合到原癌基因的附近诱发这些基因由低表达变为高表达。原发性肝癌中,乙型肝炎病毒(HBV)整合在肝癌细胞内细胞周期索A基因附近使其mRXA水平明显升高,可能参与肝癌的发生。五、癌基因编码的蛋白及其功能㈠与生长因子及其受体有关的癌蛋白1与生长因子有关的癌蛋白:p28sis-PDGF;p30IRt_2-FGF2与生长因子受体有关的癌蛋白:p60erb5_1-EGFR;pll0kit-PDGFR;pl50fm£-CSF-lR㈡与信号转导有关的癌蛋白1上述受体蛋白2与信号传递有关的癌蛋白具TyrPK活性:p60src;p62yes;p55f8r具Ser/ThrPK活性:p74raf;p37TOS;p41pim_1⑶结构与GP很相似:p21ras㈢与核内转录因子有关的癌蛋thp6r/c;p62fos;p39jun第二节原癌基因与疾病一、原癌基因与高血压idi1-^M攻fJTlitl0512入心•:TVF*二、原癌基因与动脉粥样硬化»ni小怖rXC:HZ3环羽ftrt«14-.)三、原癌基因与心肌肥厚四、原癌基因与恶性肿瘤
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