苯乐来（扑炎痛）的合成一、药物的概述扑炎痛又名贝诺酯，化学名为2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰氨基）苯酯，分子式为C17H15NQ5相对分子质量为313.30,白色结晶粉末，无味，m.p.175~176°C,不溶于水,易溶于热醇。分子式如下：NHCOCH3贝诺酯，是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂。利用阿司匹林、扌卜热息痛经化学法拼合制备而成，口服进入体后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。贝诺酯既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。贝诺酯1965年首先在荷兰合成口，我国1975年第二制药厂研制投产，渐渐受到广泛重视，后在等地生产，生产工艺不断改进，生产技术不断提高。但国对其合成报道还不多。二、目的要求1、了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学机构修饰中的应用2、通过本实验，熟悉酯化反应的
方法
快递客服问题件处理详细方法山木方法pdf计算方法pdf华与华方法下载八字理论方法下载
，掌握无水操作的技能。3、通过本实验，掌握本实验中产生有害气体的吸收方法。三、实验原理1.SOClCOCIOGOCH3+NaO四、主要仪器、原料规格及配比、物理常数1、实验仪器仪器名称数量/个仪器名称数量/个搅拌器1电热套1250C温度计1100ml锥形瓶120ml量筒150ml量筒150ml烧杯1玻璃棒1球形冷凝管1直形冷凝管1布氏漏斗1恒压滴液漏斗1150ml三颈锥形瓶1真空泵12、试剂的规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g0.051氯化亚砜CPbp.78.8C5ml0.051d=1.638吡啶CP1滴扑热息痛药用8.6g5701.13氢氧化钠CP3.3g0.0781.55丙酮ARbp.56.56ml3、主要物理性质名称性状熔点（C）溶解性阿司匹林白色针状或板状结晶在氢氧化钠溶液或碳粉末酸钠溶液中能溶解，但同时分解乙酰水酰氯扑热息痛淡黄色液体169〜171能溶于乙醇、丙酮和热水难溶于水，不溶于石油醚及苯扑炎痛白色结晶176〜178不溶于水、易溶于热醇中五、实验步骤及实验装置图㈠实验步骤1、乙酰水酰氯的制备在装有回流冷凝器（上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收）、温度计的150ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林9g，氯化亚砜5ml,滴入吡啶1滴（催化反应用），油浴缓缓加热至75C，维持70〜75C,搅拌至无气体逸出（约2〜3h），然后改成减压蒸馏装置，以除去过量的氯化亚砜（防止倒吸），，得乙酰水酰氯，加入无水丙酮6ml，混匀密封备用。2、冷却扑炎痛的粗制另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150ml三颈瓶中，加入扑热息痛8.6g，水50ml，搅拌下，于10〜15°C缓缓加入氢氧化钠液18ml（氢氧化钠3.3g加水至18m1），降温至8〜12C，慢慢滴加上述制得的乙酰水酰氯无水丙酮液（约20min滴毕），调节pH410,于20~25C搅拌1.5〜2h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。3•扑炎痛的精制取粗品置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中，加入约粗品8份量（w/v）95汇醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率约得精品5〜7g，mp.174〜178C•收率为44%。㈡实验装置图图2六、其他合成路线及方法改进1、不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入THF和少量的吡啶保持在oC以下过夜搅拌，滤去沉淀物N,N7一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶.可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68%。线路如图2所示H1。该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC而且反应时间较长。+HO3DCC*THF,PyridineOIIh3cchnCOOOCOCH2、在合成乙酰水酰氯时以DMRN-N-二甲基甲酰胺）为催化剂，然后用PE（聚乙二醇）为相转移催化剂，甲苯-水为反应介质合成贝诺酯。总收率为95%此法缩短了时间，提高了产率，降低了成本，但甲苯有毒性。OCOCHs,1—COOHSOC]'JDMFOCOCHs丫NaO—ICOClNHCOCHsPEGtoluene-waterOCH3—COONHCOCH-XZ1七、思考题1、扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠，再与乙酰水酰氯进行酯化，而不直接酯化？答：保护氨基，降低氨基对苯环的活化（扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰氨基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解）2、通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义？答：增加脂溶性。3、什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？答：两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体分解成两个有效成分，以减小两种药物的毒副作用，求的二者作用的联合效应，减少两种药之间的毒副作用。4、在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。5、在制备对乙酰氨基酚钠时，将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。6、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？怎样解决这个问题？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。参考文献：韩立伟，白术杰•贝诺酯合成的工艺进展[J].医药科学，2007,30(2):26.滕小波，钱捷•贝诺酯的合成进展[J].化工，2009,38(8);23-25.相关：wenku.baidu./view/ed33223083c4bb4cf7ecd1a4.htmlwenku.baidu./view/ed33223083c4bb4cf7ecd1a4.html
浙公网安备 33021202002483