质子耦合电子转移

RobertR.Knowles教授可谓是美国普林斯顿大学化学系的新星，从2011年至今5年时间已经斩获7篇JACS，另有Angew、Chem.Sci.、ACSCataL各一篇，数量不可谓多，但是每一篇都是质量上乘、独具特色，将“质子耦合电子转移(Proton-CoupledElectronTransfer,PCET)”成熟地应用于有机合成方法学中。近年来，光催化成为了有机合成方法学的一大热门，Acc.Chem.Res也适时的推出了“光催化专辑”，其中就包括Knowles教授的大作(SyntheticApplicationsofProton-CoupledElectronTransfer.Acc.Chem.Res.,2016,49,1546-1556,DOI:)，该文完整的阐述了该研究小组发展PCET的历程，今天就让我们一起来解读一下吧~氢原子转移(Hydrogenatomtransfer，HAT)是一种直接生成自由基中间体的基元反应。催化的HAT过程可以分为还原性HAT(底物为H受体)和氧化性HAT(底物为H供体)。目前的报道的方法大多局限于C-H键的直接均裂，其他的如0-H键、N-H键以及n-体系(如酮和亚胺)等的HAT过程，因受到热化学因素限制(thermochemicalconstraints)，仍缺少有效的活化方法。Figure1.传统HAT反应的挑战。图片来源：Acc.Chem.Res如Figure1所示，对于还原性HAT过程，常见H供体Mr-H的键离自由能(BondDissociationFreeEnergy，BDFE，该数值反映了化学键均裂的难易程度)均大于50kcal/mol，HAT目标产物的0-H键离自由能仅16kcal/mol，这说明产物相对于原料更容易反应；对于氧化性HAT过程，如酰胺的N-H键BDFE为110kcal/mol作用，而HAT目标产物的BDFE要小于98kcal/mol，整个过程的吉布斯自由能是升高的（约12kcal/mol），因此属于热力学禁阻。自然界存在的大量氧化还原反应（如光合作用、呼吸作用等）中，电子的转移经常伴随着质子的同步迁移，这种现象称为质子耦合电子转移（Proton-CoupledElectrontransfer,PCET）。PCET与传统的氧化还原反应最大的不同在于：电子和质子可以来自相同或不同的供体，流向相同或不同的受体。从热力学角度分析，HAT的难易程度取决于BDFE的大小，后者与H原子供体的pKa大小及其共轭碱的还原性密切相关，然后事实上这两种因素往往呈现负相关（Figure2A）；对于多位点的PCETs，北卡罗莱纳大学教堂山分校的JamesM.Mayer教授提出了新的适用于PCET的热力学图形公式（Figure2B），并引入“有效键离自由能”（effectiveBDFE，常标记为“BDFE”）的概念。在这个过程中,pKa和还原电势没有直接的相关性，可以分别调节，使得“BDFE”的可变范围增大，从而实现化学键的选择性活化，如在强、弱C-H键同时存在的情况下，可以选择性的活化较强的C-H键（Figure2C）。Figure2.（A）决定BDFE的热力学循环图示；（B）PCET过程的“有效键离自由能”；（C）PCET机理；（D）PCET的动力学优势。图片来源：Acc.Chem.Res.PCET比分步的质子迁移/电子转移过程更具有动力学优势，反应的能垒更低（Figure2D），因此温和条件下的HAT可能性大大提高。事实上，生物体内的酶正是利用了这种动力学优势，才得以在水相、温和条件下发挥高效催化活性，从而保障生物体的新陈代谢。还原性PCET催化苯乙酮的还原电势约为（vsFc），且羰自由基的0-H键的BDFE仅为26kcal/mol,这说明了传统的H自由基对羰基的加成反应几乎不可行。Knowles教授设想利用光催化剂/布朗斯特酸的组合来实现还原性PCET，生成羰自由基（ketylradical），进而发生分子内羰基和a,B-不饱和酯的还原偶联反应，其中二氢吡啶（HantzchEster）为最终的H原子供体（Figure3）。Figure3.羰基-烯烃的还原偶联反应机理。图片来源：Acc.Chem.Res.Knowles研究小组首先利用Mayer公式计算了系列还原态光催化剂/酸组合的“BDFE”，并在实验中验证了：（1）当“BDFE”明显高于羰自由基0-H的BDFE（26kcal/mol）时（〉33kcal/mol），没有产物生成：（2）当“BDFE”接近或小于26kcal/mol时，反应可以得到较高的收率（Table1）。接下来的底物适用性考察也取得了不错的结果，收率普遍在70%，甚至80%以上。Table1.反应效率与“BDFE”的相关性。图片来源：Acc.Chem.Res.基于布朗斯特酸在上述反应中的重要作用，Knowles小组尝试将手性磷酸引入到类似的羰基-亚胺的还原偶联反应中，成功实现了不对称PCET催化（Figure4）。Figure7.分子内烯烃碳胺化反应的底物适用性。图片来源：Acc.Chem.Res.Figure4.基于还原性PCET的不对称氮杂-频哪醇环化反应。图片来源:Acc.Chem.Res.氧化性PCET催化酰胺氮自由基在有机合成中应用广泛，一般通过N-X键（如N-Cl、N-O键等）的均裂或者强氧化剂对酰胺N-H键的单电子氧化来实现，因为酰胺N-H键具有过高的BDFE（~100-110kcal/mol），目前尚未实现其直接HAT（Figure5）。Figure5.酰胺氮自由基的生成途径。图片来源：Acc.Chem.Res.Knowles研究小组 设计 领导形象设计圆作业设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计清扫机器人结构设计 了如Figure6所示的烯烃分子内碳胺化：利用光催化剂（即氧化剂）/布朗斯特碱的组合来调节“BDFE”，实现对酰胺N-H键的均裂活化，生成的氮自由基优先发生分子内的加成反应，生成稳定的叔碳自由基，再进一步与贫电子烯烃发生加成反应，得到的羰基a-自由基11，可以被还原态的光催化剂还原为负离子中间体，经过质子化得到产物12。Figure6.分子内烯烃碳胺化反应机理。图片来源：Acc.Chem.Res.研究小组在实验中验证了PCET对该反应具有适用性：（1）当“BDFE”远小于酰胺N-H键的BDFE（~98kcal/mol）时，反应基本不发生；（2）当“BDFE”大于98kcal/mol时，反应可以稳定的得到烯烃碳胺化产物。最佳条件下的底物适用性考察也显示了氧化性PCET对不同酰胺N-H键活化的强大之处，均能以优异的收率得到目标产物（Figure7）。接下来研究小组考虑发展烯烃氢胺化反应的可行性。理论上，在生成如Figure6所示的烷基自由基中间体10后，需要额外的H原子供体才能完成催化循环。然而，通常H原子供体的BDFE较小，因此能否选择性的活化酰胺N-H键而非H原子供体成了最大的挑战。Knowles研究小组筛选了系列常用的H原子供体，最后发现20mol%的苯硫酚可以很好的促进氢胺化产物的生成（Figure8）。Figure8.分子内烯烃氢胺化反应的底物适用性。图片来源：Acc.Chem.Res.苯硫酚S-H键的BDFE仅79kcal/cal，且已有报道其可以参与的氧化性PCET过程，研究小组进行了不同浓度组分（酰胺底物、磷酸铵和苯硫酚）对Ir催化剂的发光淬灭实验，发现苯硫酚的存在与否对淬灭实验没有影响。进一步的DFT理论计算结果表明，在CHCl中，酰胺-22磷酸根复合物的BDFE要比苯硫酚-磷酸根复合物的BDFE低kcal/mol,因而N-H键优先被活化（Figure9）。Figure9.氢胺化反应选择性的起源。图片来源：Acc.Chem.Res.具有氧化还原性质的金属配合物往往对不同的化学键（C-H键、0-H键、N-H键等）具有一定的弱化作用（Figure10A）。西班牙格拉纳达大学（UniversityofGranada）的Juan.M.Cuerva教授和德国波恩大学的Gansauer教授等报道，CpTiCl可以极大的弱化水分子的0-H键2（键能降低约60kcal/mol），Knowles研究小组受此启发，设想将Tim配合物的弱化作用引入酰胺N-H的活化，以期实现其“温和均裂”(Figure10B),同时生成Tiiv-氮杂烯醇化物，可以作为亲核试剂与亲电试剂(如贫电子烯烃)发生反应，得到氢胺化产物(Figure11)。Figure10.络合作用带来的键弱化效应。图片来源：Acc.Chem.Res.Figure11.Ti/TEMP0共催化的分子内共轭胺化反应机理。图片来源：Acc.Chem.Res.研究小组使用TEMP0作为H受体，尝试了CpTiCl和(t-BuCp)TiCl,22并没有得到目标产物，可能的原因是TEMP0本身可以和Th形成络合物,尽管Ti-0较弱(BDFE仅25kcal/mol)，仍会使催化剂失活。当使用大位阻的Cp*TiCl和TEPM0联合催化(Ti-0键能~2kcal/mol)时，可2以以98%的收率得到氢胺化产物(Table2)。Table2.共轭胺化反应条件的优化。图片来源：Acc.Chem.Res.